CN101463000A

CN101463000A - 一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法

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Publication number: CN101463000A
Application number: CNA2007100946051A
Authority: CN
Inventors: 姜胜天; 曹茉莉; 胡斌; 杜峰; 吴颢; 董径超; 马汝建; 陈曙辉; 李革
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2009-06-24

Abstract

本发明涉及5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸衍生物及制备方法。解决现有氮杂双环结构存在水溶性差、生物利用度不高的技术问题。5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸及衍生物，化学结构式如上，以(1R，3S，4S)－2－叔丁氧羰基－5－羰基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(II)为原料，经过还原胺化反应得到非光学纯的5－氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(III)，加苄氧羰基保护得到5－苄氧羰基氨基－2－氮杂双环[2.2.1]庚烷－3－羧酸酯(IV)，经手性柱拆分，再经脱保护基、水解，烷基化或芳基化反应，与胺缩合成酰胺，与醇或卤代烃反应成酯系列反应得到最终产物。

Description

一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法

技术领域：

本发明涉及5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法。

背景技术：

桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

专利WO2005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式1作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病(NIDDM)。

专利US5260293j报道了吡嗪，哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式2能够激动中枢神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。

专利US5583140报道双环化合物式3具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。

WO2006096807报道了如图的氮杂双环化合物式4是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

EP0978280报道了如图的氮杂双环化合物式5是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可用于治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。

文献J.Med.Chem.；EN；34；1；1991；140-151报道化合物式6的类似物是5-HT3受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症.

文献J.Med.Chem.；EN；40；12；1997；1906-1918.，报道这一系列的氮杂双环化合物式7能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤。

Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；7；15；1997；1989-1994.报道化合物式8抗心律不齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 11(2001)2597-2602.报道了结构式9为促性腺激素释放激素(GnRH；or LHRH)的非肽类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫纤维瘤等。

Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；14；3；2004；591-596.氮杂双环氨基酸磺县酰胺化合物式11是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；15；15；2005；3501-3505.报道式11是melanocortin-4receptor(MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治疗。

专利EP937069报道的化合物式12及其类似物是神经激肽的拮抗剂，因而是潜在的治疗呼吸道疾病的药物，如哮喘。Bioorg.Med.Chem.；EN；13；24；2005；6693-6702.报道的化合物式13，Bioorg.Med.Chem.；EN；14；12；2006；4208-4216.报道的化合物式14，是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于1位的羧基和2位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶，受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。

发明内容：

本发明的目的是在于提供一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物以及制备方法。主要解决目前的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的极性或生物代谢稳定性，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。

本发明的技术方案：5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其化学结构式如下所示：

其中R₁为H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、苯基、取代苯基、萘基，喹啉基，异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，吡咯基，噻唑基中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基、烷酰基(RCO-)、芳酰基(ArCO)，苯基、取代苯基、萘基，喹啉基，异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，吡咯基，噻唑基中的一种；R₃为烷基，芳基如苯基、取代苯基、萘基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、烷酰基(RCO-)、芳酰基(ArCO)，叔丁氧羰基、苄氧羰基或氢中的一种；分子为游离酸或游离碱、也可以是各种盐如：硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、醋酸盐，对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、钾盐、钠盐、锂盐、氨盐中的一种。

本发明所涉及5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，包括但不限于(a)(1R，3S，4R，5R)-5-苄氧羰基氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯；

(b)(1R，3S，4R，5R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯；

(c)(1R，3S，4R，5R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸-2-叔丁酯；

(d)(1R，3S，4R，5R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯盐酸盐；

(e)(1R，3S，4R，5S)-5-苄氧羰基氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯；

(f)(1R，3S，4R，5S)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯；

(g)(1R，3S，4R，5S)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸-2-叔丁酯；

(h)(1R，3S，4R，5S)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯盐酸盐。

(i).(1R，3S，4R)-2-叔丁氧羰基-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；

(j)(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-3-(苯氨基甲酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；

(k)(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基--N-苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺；

(l)(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-2-乙基-N-苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺；

(m)(1R，3S，4S，5R)-5-(二甲氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯；

(n)(1R，3S，4R，5R)-5-(二甲氨基)-2-(喹啉-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯；

(o)(1R，3S，4R，5R)-5-((二甲氨基)-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯；

(p)(1R，3S，4R，5R)-5-((二甲氨基)-2-(吡啶-2-基)-N-(四氢吡喃-4-基-1)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺；

(q)1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-乙胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；

(r)(1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯

(s)1R，3S，4S，5R)-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；

(t)(1R，3S，4R，5R)-2-甲基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯

(u)(1R，3S，4R，5R)-2-甲基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸

上述提及的化合物结构式如下所示：

上述化合物为一类结构新颖的并环化合物，目前均无任何文献报道其结构及合成方法。

5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，是以(1R，3S，4S)-2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(II)为原料，经过还原胺化反应或者先成肟再还原的方法得到非光学纯的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(III)，加苄氧羰基保护得到5-苄氧羰基氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(IV)，在这一步经过手性柱拆分，得到光学纯的化合物IV a和IV b，再经过脱保护基、水解，烷基化或芳基化反应，与胺缩合成酰胺，与醇或卤代烃反应成酯，或者用不同的反应顺序，如先水解，与胺缩合，然后脱保护基，再烷基化反应得到5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及系列衍生物，其反应式如下：

非光学纯的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯的获得是由(1R，3S，4S)-2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(II)进行成肟反应，再进行还原反应得到；或者与其他氨盐或胺还原胺化得到。

所述的Cbz保护是以苄氧酰氯为酰化试剂，以碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠(NaOH)中的一种为碱，在四氢呋喃，二氧六环/水或丙酮/水体系中进行反应的。

手性拆分时，采用的柱型为：Chiralcel OJ，20μm，200×25mmI.D；常用流相为：A：超临界二氧化碳CO₂，B：甲醇(MEOH)(0.2％DEA)，A:B＝70:30at70ml/min；常用柱温：35℃，喷嘴压力/温度：100Bar/60℃。

水解反应中，其溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等各种醇类，丙酮，丁酮，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物，水解所用的碱为NaOH、KOH、LiOH，Na₂CO₃，K₂CO₃，Li₂CO₃中的一种。水解反应的温度从室温到100℃。

脱保护基，包括脱Cbz反应或者脱苄基，2，4二甲氧基苄基，用催化氢化方法，其采用的催化剂为钯碳或者氢氧化钯，氢气的压力从常压至10个大气压之间，反应温度从0℃到100℃。

而脱Boc反应，则用含有氯化氢的有机溶液作为酸进行反应如盐酸/乙酸乙酯，也可以用作为试剂在非质子性有机溶剂如，氯仿1，2-二氯乙烷等有机溶剂中反应。

化合物(1R，3S，4R)-5-取代氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯或酰胺(V)与烷基或芳基卤代物，或者与醛经还原胺化反应得到2位取代的化合物I；同样，化合物(1R，3S，4R)-2-取代基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯或酰胺(VI)与烷基或芳基卤代物取代反应，或者与醛经还原胺化反应得到5位取代的化合物I.

经水解得到的羧酸(VII)与胺在常用的缩合剂作用下缩合成酰胺，这些常用的缩合剂如，二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)，苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP)，苯并三氮唑-1-基氧-三(s四氢吡咯基)膦鎓六氟磷酸盐(ByBOP)。同时化合物(1R，3S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(VII)也可与醇反应成酯，或者与烷基卤代物反应成酯。

本发明通过上述的合成方法，首次合成了许多5-位氨基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物。

本发明的有益效果是：通过在2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的5位引入氨基，不仅极大的改进了模板的水溶性，同时通过酰化反应，成取代反应等，在5位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了原有双环结构在空间延伸的方向，改变生理活性，同时也改变了溶解性，生物代谢稳定性等特性，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。

具体实施方式：列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

(1R，3S，4R，5R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

第一步反应：(1R，3S，4S)-5-羟基亚胺-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4S)-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(1.4g，5mmol)和盐酸羟氨溶于乙醇中，室温搅拌，加入乙酸钠水溶液中(乙酸钠溶于17mL水中)，加热至回流，反应2小时，TLC检测反应进度，反应完成后，将反应混合物冷却到室温，旋蒸浓缩，后加50mL水稀释，再用1mol/L的盐酸调pH至5，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗后用无水硫酸镁干燥后浓缩得到粗产品，粗品直接用于下一步反应。

Mass：299.2

第二步反应：(1R，3S，4R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4S)-5-羟基亚胺-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(1.5g，5mmol)溶于乙醇中，加入Raney-Ni和氨水，加压50psi氢气于室温下反应4小时，反应完后旋蒸浓缩得粗品。粗品直接用于下一步反应。

Mass：285.2

第三步反应：(1R，3S，4R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸(1.5g，5mmol)和碳酸钾(2.77g，25mmol)溶于乙酸乙酯/水(1:1，120mL)中，再加入CbzCl(1mL，7mmol)。反应液在0℃下反应14小时，有机相用10％的盐酸溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到产物。

Mass：418.2

第四步：(1R，3S，4R，5R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的分离

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯进行手性分离，获得化合物(1R，3S，4R，5R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯。

HNMR(CDCl₃)δ：7.55(s，5H)；5.03(m，3H)；4.34-4.07(m，5H)；2.98(s，1H)；1.45(m，9H)；1.31(m，4H)

Mass：418.2

实施例2

(1R，3S，4R，5S)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯进行手性分离，获得化合物(1R，3S，4R，5S)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯。

HNMR(CDCl₃)δ：7.39(m，5H)；5.15(s，2H)；4.73(s，1H)；4，38(m，1H)；4.22(m，2H)；3.87(m，2H)；2.72(m，1H)；2.30(m，2H)；1.99(m，1H)；1.46(m，9H)；1.30(m，3H)

Mass：418.2

实施例3

(1R，3S，4R，5R)-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5R)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(0.42g，1mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入0.04g的钯/碳，加压50psi氢气于室温下反应过夜，反应完后旋蒸浓缩得产品0.26g，产率为92.9％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.38(d，1H)；4.20(m，3H)；3.62(m，1H)；2.76(m，1H)；2.07(m，3H)；1.43(m，9H)；1.28(m，4H)

Mass：285.2

实施例4

(1R，3S，4R，5S)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-5-苄氧羰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(0.42g，1mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入0.04g钯/碳，加压50psi氢气于室温下反应过夜，反应完后旋蒸浓缩得产品0.27g，产率为96.4％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.34(s，1H)；4.18(m，2H)；3.71(m，1H)；3.31(d，1H，J＝2.8Hz)；2.59(s，1H)；2.20(m，2H)；1.72(m，2H)；1.40(m，9H)；1.25(m，3H)

Mass：285.2

实施例5

(1R，3S，4R，5R)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸的制备

反应式：

操作步骤：将化合物(1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(0.28g，1mmol)溶于10mL甲醇和2mL水中，再加入氢氧化钠(0.08g，2mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用1mol/L的盐酸溶液调pH到7，冷冻干燥得产品0.25g，产率为89.3％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.31(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.50-3.67(m，1H)，3.16(s，0.6H)，2.95(s，0.4H)，2.47-2.53(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，1.59-2.01(m，2H)

Mass：255.1(M-1)

实施例6

(1R，3S，4R，5S)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(0.28g，1mmol)/8(0.28g，1mmol)溶于10mL甲醇和2mL水中，再加入氢氧化钠(0.08g，2mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用1mol/L的盐酸溶液调pH到7，冷冻干燥得产品0.26g，产率为92.9％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.26(d，1H，J＝12.4Hz)；3.64(d，1H，J＝7.6Hz)；3.42(m，1H)；2.80(d，1H，J＝12.8Hz)；2.19(m，1H)；2.01(m，1H)；1.74(m，1H)；1.63(m，1H)；1.45(m，9H)

Mass：255.1(M-1)

实施例7

(1R，3S，4R，5R)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5R)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(0.28g，1mmol)溶于20mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。反应液旋干得产品0.24g，产率为94.1％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.71(s，1H)；4.34(m，2H)；4.25(m，1H)；3.89(d，1H，J＝6Hz)；3.27(s，1H)；2.45(m，1H)；1.81-2.04(m，3H)；1.44(m，3H)

Mass：185.1

实施例8

(1R，3S，4R，5S)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯-3-羧酸乙酯(0.28g，1mmol)溶于20mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。反应液旋干得产品0.25g，产率为98.0％。

HNMR(CDCl₃)δ：4.35(m，4H)；3.75(s，1H)；3.23(s，1H)；2.48(d，1H，J＝9.6Hz)；2.20(d，1H，J＝12.6Hz)；1.88(m，2H)；1.33(m，3H)

Mass：185.1

实施例9

(1R，3S，4R)-2-叔丁氧羰基-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的制备。

反应式：

操作步骤：

将(1R，3S，4S)-2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(2.83g，10mmol)和苄胺(1.2g，11mmol)溶解在乙醇中，加入醋酸1ml，加入氰基硼氢化钠(NaBH₃CN，1.4g，23mmol)，室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，干燥浓缩的到产物(1R，3S，4S)-2-叔丁氧羰基-5-苄胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。

将上述产物直接溶解在乙醇中，加入10％的氢氧化钯/碳为催化剂，在40-50℃，0.5大气压下氢化6小时，冷却，过滤除去催化剂，浓缩得到(1R，3S，4R)-2-叔丁氧羰基-5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。

MS：285.2(M+1)

实施例10

(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-3-(苯氨基甲酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-2-叔丁氧羰基-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(0.26g，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.3g，3mmol)，搅拌下滴加醋酸酐(0.2g，2mmol)，加毕搅拌6小时。分别用柠檬酸水溶液和食盐水洗涤，浓缩得产品0.28g，产率为98.0％。

将上述产物直接溶解在二氯甲烷中，加入苯胺0.12g，加入二环己基碳二亚胺(DCC，0.251g，1.31mmol)，1-羟基苯并三氮唑(HOBt，0.177g，1.31mmol))，反应混合物在室温下搅拌15小时，用食盐水洗涤，浓缩得产品0.32g，产率为85％。

MS：374.2(M+1)

实施例11

(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-2-乙基-N-苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

反应式：

操作步骤：

将化合物((1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-3-(苯氨基甲酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.373g，1mmol)溶于20mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。反应液旋干得产品0.28g，产率为100.0％。

将上一步产品溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.46g碘乙烷，再加入粉末状碳酸氢钠1g，室温搅拌6小时。加入乙酸乙酯，用食盐水洗，浓缩得到粗产品，用柱层析分离得到0.15g(1R，3S，4R，5R)-5-乙酰氨基-2-乙基-N-苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺。MS：302.2(M+1)

实施例12

(1R，3S，4S，5R)-5-二甲氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯。

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-2-叔丁氧羰基-5-胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯(3.46g，10mmol)溶解在乙醇中，加入甲醛溶液2ml，加入甲酸1ml，加入氰基硼氢化钠(NaBH₃CN，1.4g，23mmol)，室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，干燥浓缩的到产物(1R，3S，4S)-2-叔丁氧羰基-5-二甲氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯

将上步产物溶解于(3.7g，10mmol)溶于二氯甲烷中，加入三氟醋酸(0.8g)，加毕搅拌6小时。用碳酸氢钠水溶液，食盐水洗涤，浓缩得产品2.2g，产率为80.0％(两步)。MS：275.2(M+1)

实施例13

(1R，3S，4R，5R)-5-二甲氨基-2-(喹啉-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯。

反应式：

操作步骤：将化合物(1R，3S，4S，5R)-5-二甲氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯(0.275g，1mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷中(40mL)，加入叔丁醇钾0.12克，2-氯甲基喹啉0.15克，加入醋酸钯0.05克，三叔丁基磷0.05克，反应混合物脱气，在氮气保护下加热到80℃，反应12小时，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，然后用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层干燥，过滤，浓缩得0.29g粗品，该粗品经过柱层析处理得到0.17克产物，收率42.1％.

MS：402.2(M+1)

实施例14

(1R，3S，4R，5R)-5-二甲氨基-2-(吡啶-2-基)-N-(四氢吡喃-4-基-1)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺。

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5R)-5-二甲氨基-2-(吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯(0.35g，1mmol)直接溶解在乙醇中，加入10％的氢氧化钯/碳为催化剂，在40-50℃，0.5大气压下氢化6小时，冷却，过滤除去催化剂，旋干得产品直接用于下一步反应。

将上述产物直接溶解在N，N，二甲基甲酰胺中，加入四氢吡喃-4-氨(0.12g)，加入二异丙基碳二亚胺(DIC，0.15g)，1-羟基苯并三氮唑(HOBt，0.177g，1.31mmol))，反应混合物在室温下搅拌15小时，加入乙酸乙酯，用食盐水洗涤，浓缩得粗产品0.32g，该粗品经过柱层析处理得到0.22克产物，收率64％。

MS：345.2(M+1)

实施例15：(1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-乙胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-2-叔丁氧羰基-5-苄胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(0.374g，1mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.46g碘乙烷，再加入粉末状碳酸氢钠1g，室温搅拌6小时。加入乙酸乙酯，用食盐水洗，浓缩得到粗产品，用柱层析分离得到0.38g

氢化脱苄基操作参考实施例9，得到(1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-乙胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯0.25g.收率79.8％(两步)

MS：313.2(M+1)

实施例16：

(1R，3S，4R，5R)-2-叔丁氧羰基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4R，5S)-2-叔丁氧羰基-5-乙胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(0.31g，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.2g，2mmol)，搅拌下滴加异丁酰氯(0.13g，1.25mmol)的二氯甲烷溶液，加毕搅拌6小时。分别用柠檬酸水溶液和食盐水洗涤，浓缩得到粗产品，用柱层析分离得到0.32g，收率83.5％。

MS：383.3(M+1)

实施例17：(1R，3S，4S，5R)-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。

反应式：

操作步骤：

脱叔丁氧羰基操作参考实施例7，从0.384g原料得到0.29g(1R，3S，4S，5R)-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯，收率100％。MS：283.2(M+1)

实施例18：(1R，3S，4R，5R)-2-甲基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯

反应式：

操作步骤：

将化合物(1R，3S，4S，5R)-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯。(0.282g，1mmol)溶解在四氢呋喃中，加入60％的氢化钠0.05g，加入0.2g碘甲烷，室温搅拌6小时。加入乙酸乙酯，用食盐水洗，浓缩得到粗产品，用柱层析分离得到产品0.18g，收率60％。

MS：297.2(M+1)

实施例19：(1R，3S，4R，5R)-2-甲基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。

反应式：

操作步骤：

将化合物((1R，3S，4R，5R)-2-甲基-5-(N-乙基异丁酰氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(0.18g，0.6mmol)化合物溶解在10ml甲醇里，加入1g粉末状K₂CO₃，在室温下搅拌6小时，过滤滤除去多余的碳酸钾，甲醇溶液浓缩干，用乙酸乙酯溶解，加入稀盐酸调pH值到5-6，分出乙酸乙酯层，浓缩得到产品0.11g，产率为68.0％。

HNMR(CDCl₃)δ：3.1-3.6(m，4H)；2.5-2.7(m，2H)；2.25(m，4H)1.6-1.9(m，4H)，1.35(t，3H)；1.14(d，6H).

MS：267.2(M-1).

Claims

1、一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：化学结构式如下：

其中R₁为H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、苯基、取代苯基、萘基，喹啉基，异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，吡咯基或噻唑基中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烷酰基、芳酰基、苯基、取代苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，吡咯基或噻唑基中的一种；R₃为烷基、苯基、取代苯基、萘基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、烷酰基、芳酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或氢中的一种；R₄定义同R₃，但和R3不能同时为烷酰基、芳酰基处于一分子结构中，X为氮或氧。

2、根据权利要求1所述的一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：该化合物分子为游离酸、游离碱或各种盐。

3、根据权利要求2所述的一种5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：所述的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、钾盐、钠盐、锂盐或氨盐中的一种。

4、权利要求1所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：以(1R，3S，4S)--2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(II)为原料，经过还原胺化反应得到非光学纯的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(III)，加苄氧羰基保护得到5-苄氧羰基氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(IV)，在这一步经过手性柱拆分，得到光学纯的化合物IV a和IV b，再经过脱保护基、水解，烷基化或芳基化反应，与胺缩合成酰胺，与醇或卤代烃反应成酯系列反应得到5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及系列衍生物，其反应式如下：

5、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：非光学纯的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯的获得是由(1R，3S，4S)--2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(II)进行成肟反应，再进行还原反应得到。

6、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：加苄氧羰基保护是以苄氧酰氯为酰化试剂，以碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钠中的一种为碱，在四氢呋喃、二氧六环/水或丙酮/水中的一种体系中进行反应。

7、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：在进行手性拆分时，采用的柱型为：Chiralcel OJ，20μm，200×25mmI.D；常用流动项为：A：超临界二氧化碳，B：甲醇(0.2％DEA)，A:B＝70:30 at 70ml/min；常用柱温：35℃，喷嘴压力/温度：100Bar/60℃。

8、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的水解反应中，其溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水中的一种或两种混合物，水解所用的碱为NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或Li₂CO₃中的一种，水解反应的温度从室温到100℃。

9、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的脱保护基，包括脱苄氧羰基、脱苄基、脱2，4二甲氧基苄基和脱叔丁氧羰基，脱苄氧羰基、脱苄基和脱2，4二甲氧基苄基的脱保护用催化氢化还原反应，催化剂为钯碳或者氢氧化钯，氢气的压力从常压至10个大气压之间，反应温度从0℃到100℃；脱叔丁氧羰基采用含有氯化氢的有机溶液作为酸或试剂在非质子性有机溶剂氯仿或1，2-二氯乙烷中进行反应。

10、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的含有氯化氢的有机溶液为盐酸/乙酸乙酯混合溶液。

11、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述烷基化或芳基化反应，是指化合物(1R，3S，4R)-5-取代氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯或酰胺(V)与烷基或芳基卤代物，或者与醛经还原胺化反应得到2位取代的化合物I；同样，化合物(1R，3S，4R)-2-取代基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯或酰胺(VI)与烷基或芳基卤代物，或者与醛经还原胺化反应得到5位取代的化合物I，反应式如下：

12、根据权利要求4所述的5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述与胺缩合成酰胺，或与醇或卤代烃反成酯是指化合物(1R，3S，4R)--2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(VII)与烷基或芳基胺，经过缩合成酰胺，或者与醇反应成酯，或者与烷基卤代物反应成酯得到化合物I，反应式如下：

13、权利要求1所述的氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。