CN101580490A - 3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3－氮杂双环[3.3.1]壬烷－9－取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3－氮杂双环[3.3.1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。3－氮杂双环[3.3.1]壬烷－9－取代衍生物化学结构式如上，式(1)优选的化合物结构为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。本发明在药物研究中主要作为模板化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法，特别是3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基衍生物和3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸类衍生物及其制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
文献J.Med.Chem.；EN；44；11；2001；1815-1826报道一系列含萘环的酰胺化合物对多巴胺受体亚型D2和D3的选择性抑制，其中，所含杂环为9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基9时，活性较好，且对多巴胺受体亚型的选择性高，从而有可能避免一些副反应。
文献J.Med.Chem.；EN；27；6；1984；758-767报道双环[3.3.1]壬烷(BCN)和3，7-二杂环[3.3.1]壬烷(HBCN)具有新颖的立体结构和多样的药理活性，已有诸多关于3，7-二氮杂环[3.3.1]壬烷(DBCN)在心血管疾病方面应用的报道。而在本文中，作者试图向双环杂环中引入新的元素硫，以考察对活性的影响。同时，还对其抗心律失常做了评价，结果发现，式10化合物具有良好的抗心律失常作用。
作为前面工作的延续，文献J.Med.Chem.；EN；30；5；1987；780-788继续报道了3，7-二杂环[3.3.1]壬烷(HBCN)类化合物在抗心律失常方面的研究，由向分子中引入硫元素，进一步替换为硒11，与常用抗心律失常药利多卡因(lidocaine)活性类似。
文献J.Med.Chem.；EN；44；13；2001；2164-2171报道化合物式12的类似物具有很好的细胞毒活性，在抗肿瘤药物研究中有一定的发展前途。部分化合物对急性淋巴白血病CCRF-CEM细胞的抑制活性达到0.05μm，对克隆腺癌细胞抑制浓度达0.011μm。
9-氮杂双环[3.3.1]壬烷是一类有着很多生理活性的分子，包括神经调节，治疗帕金森，高血压等。文献J.Med.Chem.；EN；39；24；1996；4744-4749.，研究化合物13对多巴氨递质的亲合作用，作为可卡因的同系物，现今研究很是广泛，希望发现具有可卡因的功能，但避免其副作用的靶结构，而9-氮杂环[3.3.1]壬烷系列化合物无疑是一个合适的前提化合物。在此基础上的研究，发现化合物13的活性比可卡因差100倍，也许需要在其它方面做进一步结构改造。
吗啡是最早发现的镇痛天然产物，其由4个环并联而成，为了发现活性更高结构更简单的药物，人们对其结构进行简化，吗吩烷就是其中之一。文献J.Med.Chem.；EN；38；9；1995；1523-1537报道报道化合物式14吗吩烷的酰胺类衍生物，是2-氮杂环[3.3.1]壬烷类化合物，对opioid受体亚型有很强的亲和作用，具有很好的选择性。同样，文献J.Med.Chem.；EN；37；19；1994；3163-3170报道了另一吗吩烷类化合物15是一类σ受体新的拮抗剂。
专利EP0309423报道了苯并咪唑啉的氮杂双环衍生物式16是5-羟色胺5-HT受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT受体拮抗剂，5-羟色胺在中枢和外围神经系统调节中起着作用，这类拮抗剂潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症。
专利US5583221报道双环化合物式17具有抑制蛋白激酶C异构酶活性，蛋白激酶C(PKC)在细胞生长，调控和分化中发挥重要作用，蛋白激酶C抑制剂在治疗炎症，心血管疾病，神经系统，病毒感染以及肿瘤生长中都有应用。尤其是在癌症治疗中，蛋白激酶C抑制剂作为一类新的作用靶点而备受关注。
专利US5958945报道了萘环的氮杂双环酰胺衍生物式18是5-羟色胺受体和多巴胺受体拮抗剂，该类拮抗剂可用于治疗精神方面疾病，包括精神分裂症，强迫症，焦虑，药物成瘾，运动障碍等。
专利US20040204445报道2-氮杂双环[3.3.1]壬烷式19具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。
专利US20070112019报道9-氮杂双环[3.3.1]壬烷式20是单胺重摄取抑制剂，可望用于一些神经系统方面的疾病。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的双环结构较单一，多在空间结构延伸方向上大多依赖于某个位点和杂环氮上的结构进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体内各种酶及受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。
发明内容：
本发明的目的是在于提供一种3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法。旨在解决目前的氮杂双环[3.3.1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。从而改变了现有氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物的极性或生物代谢性能、并能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种式(1)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及其药用盐或溶剂化物，其特征是：
化学结构式如下：
式(1)
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；X可以为氧、硫、或亚烃基，其中亚烃基中可插入1-5个氧、硫，或亚胺基NRa，Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种；当X为亚烃基时，G可以为氧、硫、或亚烃基，其中亚烃基中可插入1-5个氧、硫，或亚胺基NRa，Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。
根据本发明，3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当X为亚胺基NRa或COORb时，为式(I)或式(II)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基化合物或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸取代类衍生物：
式(I) 式(II)
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a：9-氨基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
I-b：9-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-a：9-甲酸-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-b：9-甲酸乙酯-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-c：9-甲酸乙酯-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
根据本发明，3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当X为亚烃基，G为亚胺基NRa或COORb时，为式(III)或式(IV)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲胺基化合物或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸取代类衍生物：
式(III) 式(IV)
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
III-a：9-甲胺基-3-苄氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
III-b：9-苄氧羰基甲胺基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
III-c：9-叔丁氧羰基甲胺基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；；
IV-a：9-乙酸-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
IV-b：9-乙酸甲酯-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式(I)或式(II)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基化合物或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸类衍生物的制备方法，其特征是，采用环己酮1为原料，经过Mannich加成反应，得到3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮2，然后化合物2经腈基加成反应，得到9-腈基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷3，化合物3在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物4，后经氢化脱苄向氮上引入不同取代基而得化合物II；化合物II发生水解反应，再由Curtius重排反应而得到氨基取代的化合物I，主要反应式如下：
如式(III)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙胺基化合物的制备方法，其特征是，化合物3，9-腈基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷经氢化铝锂还原得到甲胺取代产物9-甲胺基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷6，再发生氮上取代的反应而得到化合物III。
如式(IV)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸取代类化合物的制备方法，其特征是，化合物2，3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮经还原得到脱苄化合物7，9位上的羰基与Horner试剂在碱的存在下发生Wittig反应，而后经过催化加氢而得到化合物IV。
本发明的有益效果：我们在3-氮杂双环[3.3.1]壬烷取代衍生物的9位引入不同极性的取代基，包括碱性基团胺基和酸性基团羧基等，不仅极大的改进了模板的水溶性，而且也可提高药物在体内的生物利用度，增加桥环化合物与体内生物大分子契合的位点，有可能增加活性或提高选择性。同时在桥环化合物9位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了溶解性，生物代谢稳定性等，而且也很可能改变生理活性，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式：
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]-9-壬酮的制备
操作步骤：在2L的圆底烧瓶中加入210mL(1.6mmol)的苄胺，然后在氮气保护下加入160mL的浓盐酸，向混合物中加入163mL(1.6mmol)的环己酮，376mL 37％的甲醛水溶液及2190mL的乙酸。混合溶液在80℃条件下加热搅拌两小时后浓缩。残留物中加入乙醚和水，分层，水相用乙醚洗涤，用Na2CO3固体将pH值调到8，然后混合物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用450mL的乙醇溶解，再加入150mL的乙酸酐。得到的混合物搅拌两小时，再向溶液中加入160mL的浓盐酸，继续搅拌两小时。混合物浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品柱层析得到37.583克3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]-9-壬酮。(收率10.2％)(其中石油醚/乙酸乙酯做洗脱剂)。
HNMR(CDCl3)δ：7.37(m，5H)，4.11(m，1H)3.46(s，2H)，3.18(d，2H)，2.91-3.09(m，1H)，2.58(dd，J＝10.4Hz，J＝21.6Hz，2H)，2.37(s，2H)，2.17(m，2H)，2.05(m，4H)。MS：230(M+1)。
实施例2：3-苄基-9-氰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：在0℃条件下，叔丁醇钾(81.23g，725.1mmol)分四次加入到3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]-9-壬酮(37.5g，207.15mmol)中，同时加入对甲苯磺酰基甲基异氰(72.75g，372.9mmol)和278mL的1，2-二氯乙烷。混合物在50℃条件下加热10个小时，然后倒入到饱和的食盐水中。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品。粗产品用柱层析，得到18.954克的3-苄基-9-氰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(收率38.1％)(其中石油醚/乙酸乙酯做为洗脱剂)。
HNMR(CDCl3)δ：7.34(m，5H)，3.47(s，1H)，3.42(s，1H)，3.05(d，1H)，2.95(d，1H)，2.73(m，3H)，2.32(dd，J＝10.8Hz，J＝37.6Hz，1H)，2.11(m，3H)，1.85-1.98(m，1H)，1.52-1.72(m，3H)。MS：241(M+1)。
实施例3：3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯的制备
操作步骤：9-氰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(23.954g，99.8mmol)和1500mL的HCl气体饱和的乙醇混合物加热到回流，再加入12mL的水，混合物在氮气保护条件下加热回流14小时。反应混合物浓缩，用饱和的NaHCO3溶液调节pH值到8。然后加入二氯甲烷和水，分层，有机相浓缩得粗产品。粗产品柱层析得到8.56克3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯。(收率29.9％)(其中石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)。
HNMR(CDCl3)δ：7.25(m，5H)，3.93-4.19(m，2H)，3.28(d，2H)，2.90(d，1H)，2.66(m，2H)，2.04-2.37(m，4H)，1.31-1.91(m，6H)，1.20(m，3H)。MS：288(M+1)。
实施例4：3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯的制备
操作步骤：氢气压力为50psi条件下，3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯(8.56g，30mmol)，6.54g的Boc酸酐，2g的Pd/C和400mL甲醇的混合物在50℃条件加热反应18小时。反应液过滤，滤液浓缩，得到7.76克3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯。(收率86.7％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.04-4.32(m，2H)，3.91(dd，J＝13.6，J＝52.8，1H)，2.78-3.31(m，3H)，1.58-1.99(m，7H)，1.33-1.57(m，8H)。MS：298(M+1)。
实施例5：3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸的制备
操作步骤：3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸乙酯(7.74g，0.026mmol)和6.5mL 4N的LiOH水溶液在室温下搅拌10小时。反应液浓缩。残留物中加入水，用HCl调节pH值到3。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到5.59克的3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸。(收率：73.4％)。
HNMR(CDCl3)δ：81-4.32(m，2H)，2.98-3.34(m，2H)，2.53(d，2H)，2.29(d，2H)，1.57-2.02(m，5H)，1.46(s，9H)。MS：270(M+1)。
实施例6：3-叔丁氧基羰基-9-苄氧羰基胺基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：在100mL单口瓶中加入3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸(2.47g，9.2mmol)，双苯氧基磷酸叠氮(2.53g，9.2mmol)，三乙胺(4.04g，36.8mmol)，苄醇(0.99g，9.2mmol)和30mL无水甲苯，反应液在85℃条件下加热搅拌过夜。反应体系冷却至0℃，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离得到2.90克产品。(收率84.5％)。
HNMR(CDCl3)δ：5.13(s，2H)，4.91(brs，1H)，3.62-4.11(m，3H)，3.12(dd，J＝13.2Hz，J＝44.0Hz，2H)，1.58-2.07(m，2H)，1.49(s，10H)，7.3-7.5(m，5H)。MS：375(M+1)。
实施例7：3-叔丁氧基羰基-9-氨基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：在500mL氢化瓶中加入3-叔丁氧基羰基-9-苄氧羰基胺基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷(2.90g，7.7mmol)，Pd/C(1.5g)和300mL甲醇，用氢气置换氢化瓶中的空气，然后加压至50psi，反应液在50℃氢气氛下搅拌18小时，过滤浓缩得到1.62克产物。(收率87％)。
HNMR(CDCl3)δ：3.67-4.29(m，2H)，3.34(dd，J＝13.2Hz，J＝36.0Hz，1H)，2.28-1.49(m，9H)，1.47(s，9H)。MS：241(M+1)。
实施例8：3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]-9-壬酮的制备
操作步骤：在500mL氢化瓶中加入3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]-9-壬酮(10g，44mmol)，Boc酸酐(9.52g，44mmol)，Pd/C(2.52g)和300mL甲醇，用氢气置换氢化瓶中的空气，然后加压至50psi，反应液在50℃氢气氛下搅拌18小时，过滤浓缩得到6.91克产物。(收率65.1％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.45(dd，J＝13.2Hz，J＝64.8Hz，2H)，3.244(dd，J＝8.4Hz，J＝38.4Hz，2H)，2.39(d，2H)，1.92-2.31(m，6H)，1.49(s，9H)。M+1：240。
实施例9：3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[5.5.1]壬烷-9-(1-烯)乙酸甲酯的制备
操作步骤：在一个干燥的三颈瓶中加入钠氢(1.52g，63mmol)，50mL DMF，然后滴加三甲基膦酰基乙酸酯(6.37g，35mmol)，反应液在0℃搅拌45分钟。3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[5.5.1]-9-壬酮(6.9g，29mmol)溶于20mL的DMF中，缓慢滴加到三颈瓶中。反应液在0℃搅拌1小时，慢慢升温至室温搅拌1小时。往反应体系中加入1N的盐酸液淬灭反应，加入乙酸乙酯，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品，粗产品柱层析得到6.28克产物。(收率69.9％)。
HNMR(CDCl3)δ：5.69(m，1H)，3.92-4.39(m，2H)，3.68(s，3H)，3.11-2.91(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，1.90-2.09(m，4H)，1.69-1.90(m，2H)，1.46(s，9H)，1.24(t，J＝7.2Hz，1H)。M+1：296。
实施例10：3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯的制备
操作步骤：在150mL氢化瓶中加入3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-(1-烯)乙酸甲酯(6.28g，20mmol)，Pd/C(1.8g)和60mL甲醇，用氢气置换氢化瓶中的空气，然后加压至50psi，反应液在50℃氢气氛下搅拌18小时，过滤浓缩得到5.84克产物。(收率92％)。
HNMR(CDCl3)δ：4.31-3.77(m，2H)，3.70(s，3H)，2.98-3.26(m，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.56-1.96(m，8H)，1.49(s，10)。M+1：298。
实施例11：3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸的制备
操作步骤：在一个单颈瓶中加入3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(5.84g，21mmol)，40mL 4N LiOH，反应液在室温下搅拌10小时，加盐酸调Ph至3，用二氯甲烷萃取，干燥浓缩得4.75克产物。(收率81.3％)。
HNMR(CDCl3)δ：3.71-4.31(m，2H)，2.92-3.28(m，2H)，2.42-2.61(m，2H)，2.52(dd，J＝7.8Hz，J＝18.6Hz，2H)，2.16(m，1H)，1.73(m，7H)，1.46(s，9H)。M+1：270。
实施例12：3-苄基-3-氮杂-9-胺甲基-双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：在500mL的圆底烧瓶中加入10g(41.67mmol)的3-苄基-3-氮杂-9-氰基-双环[3.3.1]壬烷和109mL乙醚，然后在氮气保护下向得到的混合物中滴加2.07g四氢铝锂和34.2mL乙醚的混合液。混合溶液在室温条件下搅拌过夜。然后向混合物中滴加1.96mL水，过滤。向滤液加入饱和氯化钠溶液，然后混合物用CH2Cl2萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到8.86克的3-苄基-3-氮杂-9-胺甲基-双环[3.3.1]壬烷。(收率86.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.32(m，5H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92-3.02(m，1H)，2.77-2.85(m，2H)，2.62-2.67(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.85-1.90(m，2H)，1.65-1.79(m，4H)，1.42-1.58(m，3H)。MS：244。
实施例13：3-苄基-3-氮杂-9-(N-叔丁氧羰基-胺甲基)-双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：在500mL的圆底烧瓶中加入8.86g(36.26mmol)的3-苄基-3-氮杂-9-胺甲基-双环[3.3.1]壬烷和88.6mL甲醇，然后在氮气保护下向得到的混合物中滴加8.31g(38.12mmol)Boc酸酐和83.1mL甲醇的混合液。混合溶液在室温条件下搅拌5小时后浓缩。向残余物中加入饱和氯化钠溶液，然后混合物用CH2Cl2萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到9.97克的3-苄基-3-氮杂-9-(N-叔丁氧羰基-胺甲基)-双环[3.3.1]壬烷。(收率79.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.31(m，5H)，4.41-4.58(m，1H)，3.37-3.43(m，2H)，3.24-3.33(m，2H)，2.94-2.97(m，1H)，2.62-2.79(m，2H)，2.41-2.50(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.51-1.64(m，4H)，1.45(s，9H)。MS：344。
实施例14：3-氮杂-9-(N-叔丁氧羰基-胺甲基)-双环[3.3.1]壬烷的制备
操作步骤：加入3-苄基-3-氮杂-9-(N-叔丁氧羰基-胺甲基)-双环[3.3.1]壬烷(9.97g，30.21mmol)，Pd/C(1.2g)和500mL甲醇，用氢气置换氢化瓶中的空气，然后加压至50psi，反应液在50℃氢气氛下搅拌18小时，过滤浓缩得到7.4克产物。(收率96.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50-4.68(m，1H)，3.28-3.38(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.22-2.41(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.64-1.80(m，3H)，1.57-1.64(m，3H)，1.47(s，9H)。MS：254。
Claims (9)
1、一种3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物，其特征是：
化学结构式如下：
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；X为氧、硫、或亚烃基，其中亚烃基中插入1-5个氧、硫，或亚胺基NRa，Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种；当X为亚烃基时，G可以为氧、硫、或亚烃基，其中亚烃基中插入1-5个氧、硫，或亚胺基NRa，Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。
2、根据权利要求1所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物，其特征是当X为亚胺基NRa或COORb时，为式(I)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基化合物或式(II)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸取代类衍生物：
式(I) 式(II)
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；Ra为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或COORb，Rb选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。
3、根据权利要求2所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物，其特征是：所述的式(I)或式(II)化合物，它们是：
I-a：9-氨基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
I-b：9-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-a：9-甲酸-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-b：9-甲酸乙酯-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
II-c：9-甲酸乙酯-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷。
4、根据权利要求1所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物，其特征是当X为亚烃基，G为亚胺基NRa或COORb时，为式(III)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲胺基化合物或式(IV)所示的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸取代类衍生物：
式(III) 式(IV)
其中取代基R1、Ra、Rb的要求与权利要求2相同。
5、根据权利要求4所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物，其特征是：所述的式(III)或式(IV)化合物，它们是：
III-a：9-甲胺基-3-苄氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
III-b：9-苄氧羰基甲胺基-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
III-c：9-叔丁氧羰基甲胺基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；；
IV-a：9-乙酸-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
IV-b：9-乙酸甲酯-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷。
6、权利要求1或2所述3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物的制备方法，其特征是：当3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物为3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-胺基化合物或3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸类衍生物，制备方法包括以下步骤：采用环已酮1为原料，经过Mannich加成反应，得到3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮2，然后化合物2经腈基加成反应，得到9-腈基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷3，化合物3在酸性条件下与醇反应生成酯类化合物4，后经氢化脱苄向氮上引入不同取代基而得化合物II；化合物II发生水解反应，再由Curtius重排反应而得到胺基取代的化合物I，反应式如下：
7、根据权利要求6所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物制备方法，其特征是，当3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物为3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲胺基化合物，化合物3，9-腈基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷经氢化铝锂还原得到甲胺取代产物9-甲胺基-3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷6，再发生氮上取代的反应而得到化合物III，反应式如下：
8、根据权利要求6所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物制备方法，其特征是，当3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物为3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-乙酸取代类化合物，化合物2，3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮经还原得到脱苄化合物7，9位上的羰基与Horner试剂在碱性物质的存在下发生Wittig反应，而后经过催化加氢而得到化合物IV，反应式如下：
9、权利要求1所述的3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。
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