CN102190619A - 合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法 - Google Patents
合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法。本发明具体涉及制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的方法，
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋去甲基苯环壬酯或其盐即左旋-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯或其盐的合成新方法。
背景技术
左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋盐酸(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯的通用名，其结构如下所示：
左旋去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，是结构全新的具有受体选择性M4受体拮抗剂，其选择性指数(M4/M1＞100，M4/M2＞100，M4/M3＞10，M4/M5＞10)优于文献报道的M4受体选择性拮抗剂(例如参见参考文献1-5)。因其具有活性强(IC50为4.4×10-9M)、毒性低(小鼠LD50为490mg/Kg)的特点，目前已经作为帕金森病的治疗候选药物进入临床前研究。
已知的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成工艺(例如参见参考文献6-7)为：首先，以R-扁桃酸为原料，经与特戊醛缩合，与环戊酮反应，再与氯化亚砜反应，水解，还原得到关键中间体(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸；(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸与重氮甲烷反应得到(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯；其次，以环己酮为原料，合成N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮，还原得到N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇；最后，(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯和N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇发生酯交换反应，再与氯甲酸三氯乙醇酯反应，锌醋酸水解，成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。该方法的详细过程参见合成路线1)。以关键中间体(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸计算，总收率为40.4％。
合成路线1
现有技术的上述合成路线存在以下几方面的不足：1)在制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯时，使用了剧毒的、易挥发、易爆炸的重氮甲烷，不安全、不环保；2)合成中间体N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮需要两次倒酸碱，还需和醋酐进一步反应，处理反应中生成的副产物，并需要高真空蒸馏，操作复杂；3)脱甲基时，使用到剧毒的氯甲酸三氯乙醇酯和一类溶剂苯，不利于环保；4)最后一步需要使用锌粉和醋酸，反应产生锌泥对工业三废的处理成本高，同时反应产生醋酸锌容易导致产物中的重金属残留超标，需要细致的后处理。
本领域仍然需要有合成左旋去甲基苯环壬酯或其盐的有利方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的合成方法，此方法具有成本低，制备和纯化方法简化，收率高，利于环保的优点；本发明另一目的是提供为实现上述新方法而制备其中涉及的中间体的新方法；本发明的再一目的是提供本发明方法中涉及的新颖化合物，这些新颖化合物具有用于制备本发明目标终产物的用途。本发明通过使(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)发生酯交换反应，再脱除苄基，可以顺利地获得左旋盐酸去甲基苯环壬酯，克服了现有方法的缺点，并提高了收率。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述：
为此，本发明第一方面提供了制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐(例如，氢卤酸盐，例如盐酸盐)的方法，
式I
其包括以下步骤：
(i)在适宜的溶剂中、在适宜的试剂存在下，使下式3所示的(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯
与下式2所示的N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇
进行酯交换反应，得到下式1所示的(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯
(ii)在适宜的溶剂中、在适宜的催化剂存在下，使(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯进行催化氢化反应以脱除苄基，得到式I所示化合物：
(iii)在酸存在下，使式I所示化合物形成盐，得到式I化合物的酸加成盐。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其酸加成盐的形式。在一个实施方案中，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。在一个实施方案中，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其盐酸盐。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(i)是在非水溶剂中进行的。在一个实施方案中，其中所述步骤(i)是在选自正庚烷、甲苯、或其混合物的非水性溶剂中进行的。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(i)中的试剂是氢化钠。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(i)是在高温下进行的。在一个实施方案中，其中所述步骤(i)是在100-150℃的温度下进行的蒸馏处理。在一个实施方案中，其中所述步骤(i)是在120-140℃(例如130-135℃)的温度下进行的蒸馏处理。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(i)是通过以下操作完成的：将N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇(2)加入到无水正庚烷或甲苯中，加入氢化钠，待无气体放出后，加入(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯(3)，升温至油浴温度为130-135℃，保持缓慢蒸馏，初始时蒸馏出的馏分混浊，8-24小时后，或者待原料点基本消失后，减压除去溶剂近干，冷却，加入乙醚和水，搅拌至无不溶物，分液，取有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化，得到(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(1)。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(ii)中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(ii)中所述的催化剂是钯催化剂(例如炭载钯，Pd/C)。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(ii)的催化氢化反应是在5-10(例如5-7、7-10、6-8、或8-10)个大气压的氢气氛下、在25-100℃(例如25-50℃、50-75℃、75-100℃、25-60℃、60-100℃、或40-80℃)的温度下进行，反应时间为0.5-5小时(例如0.5-2小时、2-4小时、4-5小时、1-4小时、或2-4小时)。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(ii)是通过以下操作完成的：
将(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯溶于乙醇或醋酸或它们的混合物中，加入Pd/C，在5-10个大气压，25-100℃反应0.5-5小时，不再吸收氢气，终止反应，过滤，取滤液，减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和合适的碱溶液(例如氢氧化钠水溶液)，搅拌至无不溶物，分液，取有机相；任选地除去溶剂，得到式I化合物。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤(iii)是向步骤(ii)中包含式I化合物的溶液中加入酸(例如酸的溶液，例如氢卤酸的有机溶剂溶液，例如盐酸乙醚溶液)来完成的。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应。在一个实施方案中，上述反应中所述的溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应是在30-80℃(例如40-60℃、30-50℃、50-80℃、或40-80℃)的温度下进行。在一个实施方案中，上述反应的时间为2-24小时(例如小时、3-24小时、3-20小时、3-18小时、4-15小时、或5-15小时)。式4化合物的结构如下：
式4
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的：将式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸加入到N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾或碳酸钠，搅拌，加入硫酸二甲酯，升温至40-60℃反应3-24小时，终止反应，蒸掉溶剂，向残余物中加水，萃取，合并有机相，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，旋干，得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应中所述的催化剂是铂催化剂(例如氧化铂或铂黑)。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的：将N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮溶于乙醇或醋酸，加入氧化铂，通入氢气，在2-10个大气压下，反应至不吸氢为止；过滤除去铂黑，除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚和合适的碱溶液，搅拌10-30分钟，分液，再用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸除溶剂，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N2保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在合适的溶剂中，加入N，N-二乙氧甲基苄胺(14)、三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷、环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应24-48h，至原料点消失。终止反应，加入乙醚和水，振摇，分液，取有机层用稀盐酸提取2-4次，合并酸提取液，用乙醚洗涤，冷却至0-5℃加入合适的碱调pH至9-10，二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮。
根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮在适宜的溶剂中的混合物在高温下反应。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂是醋酸。在一个实施方案中，上述反应中的甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物是其水溶液。在一个实施方案中，上述反应是在40-110℃(例如50-100℃、60-100℃、80-100℃、或90-100℃，或者在沸水浴)的温度下进行的。在一个实施方案中，上述反应是在50-100℃下反应1-24小时(例如1-24小时、1-20小时、2-15小时、2-10小时、或2-8小时)。在一个实施方案中，上述反应过程如下：将苄胺、甲醛或多聚甲醛的水溶液(含量36-38％)、环己酮溶于醋酸中，在沸水浴下反应2-8小时，将水浴冷却到40-60℃，加入浓盐酸，继续搅拌0.2-2小时，减压除去溶剂，加入水得到红色溶液，用乙醚洗涤，用固体碳酸钾碱化，得到棕色油状物，用氯仿溶解，水洗，无水碳酸钾干燥，除去溶剂，加入无水乙醇和醋酸酐，搅拌，加入盐酸调节pH值为2左右，减压除去溶剂，得到残余物溶于水，水溶液用乙酸乙酯洗涤，再将水层碱化，析出油状物，柱层析，得到类白色固体。
本发明第二方面提供制备式3所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应。在一个实施方案中，上述反应中所述的溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应是在30-80℃(例如40-60℃、30-50℃、50-80℃、或40-80℃)的温度下进行。在一个实施方案中，上述反应的时间为2-24小时(例如小时、3-24小时、3-20小时、3-18小时、4-15小时、或5-15小时)。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的：将式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸加入到N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾或碳酸钠，搅拌，加入硫酸二甲酯，升温至40-60℃反应3-24小时，终止反应，蒸掉溶剂，向残余物中加水，萃取，合并有机相，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，旋干，得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)。
根据本发明第二方面任一项的方法，其具有本发明第一方面任一项的特征。
根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述式4化合物是市售可得的或者本领技术人员根据本发明或现有技术教导可以合成得到的。
本发明第三方面提供制备式2所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。在一个实施方案中，上述反应中所述的催化剂是铂催化剂(例如氧化铂)。
根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的：将N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮溶于乙醇或醋酸，加入氧化铂，通入氢气，在2-10个大气压下，反应至不吸氢为止；过滤除去铂黑，除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚和合适的碱溶液，搅拌10-30分钟，分液，再用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸除溶剂，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇。
根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N2保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。
根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在合适的溶剂中，加入N，N-二乙氧甲基苄胺(14)、三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷、环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应24-48h，至原料点消失。终止反应，加入乙醚和水，振摇，分液，取有机层用稀盐酸提取2-4次，合并酸提取液，用乙醚洗涤，冷却至0-5℃加入合适的碱调pH至9-10，二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮。
本发明第四方面提供制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N2保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。
根据本发明第四方面任一项的方法，其中所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在合适的溶剂中，加入N，N-二乙氧甲基苄胺(14)、三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷、环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应24-48h，至原料点消失。终止反应，加入乙醚和水，振摇，分液，取有机层用稀盐酸提取2-4次，合并酸提取液，用乙醚洗涤，冷却至0-5℃加入合适的碱调pH至9-10，二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮。
本发明第五方面提供制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的另一种方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮的混合物在高温下反应。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂是醋酸。在一个实施方案中，上述反应中的甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物是其水溶液。在一个实施方案中，上述反应是在40-110℃(例如50-100℃、60-100℃、80-100℃、或90-100℃，或者在沸水浴)的温度下进行的。在一个实施方案中，上述反应是在50-100℃下反应1-24小时(例如1-24小时、1-20小时、2-15小时、2-10小时、或2-8小时)。在一个实施方案中，上述反应过程如下：将苄胺、甲醛或多聚甲醛的水溶液(含量36-38％)、环己酮溶于醋酸中，在沸水浴下反应2-8小时，将水浴冷却到40-60℃，加入浓盐酸，继续搅拌0.2-2小时，减压除去溶剂，加入水得到红色溶液，用乙醚洗涤，用固体碳酸钾碱化，得到棕色油状物，用氯仿溶解，水洗，无水碳酸钾干燥，除去溶剂，加入无水乙醇和醋酸酐，搅拌，加入盐酸调节pH值为2左右，减压除去溶剂，得到残余物溶于水，水溶液用乙酸乙酯洗涤，再将水层碱化，析出油状物，柱层析，得到类白色固体。
本发明第六方面提供选自下列的化合物：
或其药学可接受的盐、或溶剂合物。
本发明第七方面提供了本发明上述各个方面的方法中所涉及的新颖中间体在制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的过程中的用途。特别地，本发明第七方面提供了本发明上述第六方面所述化合物在制备本发明式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的过程中的用途。
本发明上述任一方面的特征适用于本发明其它的任意方面。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
根据本发明，提供了制备式(I)表示的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的方法，
式I
其特征在于通过如下反应方程制备，
将(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)发生酯交换反应，得到(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(式1化合物)，再经过催化氢化脱除苄基，成盐得到式(I)表示的左旋盐酸去甲基苯环壬酯。
根据本发明，其中所述式1化合物是由(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(3)与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(2)发生酯交换反应得到的。在一个实施方案中，提供了获得(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(式1化合物)的具体方法，其特征在于通过如下反应方案制备
将N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇(2)加入到无水正庚烷或甲苯中，加入氢化钠，待无气体放出后，加入(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯(3)，升温至油浴温度为130-135℃，保持缓慢蒸馏，初始时蒸馏出的馏分混浊，8-24小时后，原料点基本消失，减压除去溶剂近干，冷却，加入乙醚和水，搅拌至无不溶物，分液，取有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(1)。
根据本发明，由(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(式1化合物)制备的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的具体方法，其特征在于通过如下反应方案制备，
将(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯溶于合适的乙醇或醋酸中，加入Pd/C，于5-10个大气压的氢气氛下，25-100℃反应0.5-5小时，不再吸收氢气，终止反应，过滤，取滤液，减压除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和合适的碱溶液，搅拌至无不溶物，分液，取有机相，通入盐酸乙醚溶液至酸性，析出类白色固体，其为左旋盐酸5α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯。
根据本发明，提供了(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)的制备方法，其特征在于通过如下反应方案制备，
将(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸加入到N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾或碳酸钠，搅拌，加入硫酸二甲酯，升温至40-60℃反应3-24小时，终止反应，蒸掉溶剂，向残余物中加水，萃取，合并有机相，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，旋干，得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯。
根据本发明，提供了N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)的制备方法，其特征在于通过如下反应方案制备，
将N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮溶于乙醇或醋酸，加入氧化铂，通入氢气，在2-10个大气压下，反应至不吸氢为止。过滤除去铂黑，除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚，合适的碱溶液，搅拌10-30分钟，分液，再用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸除溶剂，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇。
根据本发明，提供了N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的制备方法，其特征在于通过如下反应方案制备，
在合适的溶剂中，加入N，N-二乙氧甲基苄胺(14)、三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷、环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应24-48h，至原料点消失。终止反应，加入乙醚和水，振摇，分液，取有机层用稀盐酸提取2-4次，合并酸提取液，用乙醚洗涤，冷却至0-5℃加入合适的碱调pH至9-10，二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析，得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮。
本发明提供了一种新颖的化学合成方法，以用于制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐(例如，氢卤酸盐，例如盐酸盐)。本发明还提供了在制备上述左旋去甲基苯环壬酯或其盐中所用到的中间体的制备方法。
本发明新的合成式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的路线为：首先，以R-扁桃酸为原料合成关键中间体(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸；再与硫酸二甲酯反应得到(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯；其次，以苄胺为原料，先制备N-苄基-二乙氧基甲基胺，再与环己酮反应制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮，再经过选择性还原得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇，最后，(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇发生酯交换反应得到(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯，再氢化脱除苄基，成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯(参见合成路线2)。以关键中间体(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸计算，本发明的总收率可达51.6％或以上，高于原路线40.4％的收率。
合成路线2
与现有技术的合成路线相比，优化后工艺具有以下几个优点：1)制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮与N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮相比操作简单，反应条件温和；2)制备(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸甲酯时，用高沸点的硫酸二甲酯代替剧毒且易挥发、易爆的重氮甲烷，使得生产工艺更为安全，易于控制；3)避免使用到剧毒的氯甲酸三氯乙醇酯和一类溶剂苯；4)最后一步使用催化氢化的方法，产物纯净，易于处理，避免产生锌泥，醋酸锌等工业废物；5)由于关键中间体(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸的制备成本较高，在合成总成本中占据很大的比重(＞65％)，以(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸计算，新路线总收率为可达51.6％或以上，原路线总收率为40.4％，提高了10.2％以上，因此，新的合成路线有利于进一步降低成本。
本发明还涉及到新合成路线中的中间体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮还可以通过一步法制备(参见合成路线3)，具体方法为将苄胺、甲醛或多聚甲醛、环己酮溶于醋酸，在50-100℃下反应1-24小时制备得到。
合成路线3
上述一步法制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮亦为本发明合成最终的目标化合物提供了一种新颖的、简单的、方便的方案.
本发明公开了一种新颖的M4受体选择性拮抗剂左旋去甲基苯环壬酯即左旋α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(式I)或其盐的合成方法，首先，以R-扁桃酸为原料，经与特戊醛缩合，再与环戊酮反应，与氯化亚砜反应，再水解，还原，与硫酸二甲酯反应得到关键中间体α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯；其次，以苄胺为原料，先制备N-苄基-二乙氧基甲基胺，再与环己酮反应制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮，再经过选择性还原得到另一关键中间体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇，最后，α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇发生酯交换反应，再氢化脱除苄基，所得目标产物进一步成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。本发明所述的化合物制备方法，相对于原工艺，其原料试剂易得，毒性较低，利于环保，反应条件温和，制备和纯化工艺较简单，产品收率和质量提高，有利于工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，例如是可通过商业途径购得的或者可根据本发明或现有技术教导由本领域普通技术人员合成获得，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1
1、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮的制备
N2保护下，将R-扁桃酸60g(0.39mol)投入600mL正戊烷中，搅拌半小时后加入三氟甲磺酸2.64mL，然后加入特戊醛64.56mL(含量80％，购自Fluka公司)，加完后回流23小时，以分水器除去生成的水。冷却至室温，加入8％碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，过滤，水、正戊烷洗涤，IR干燥，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(II)，产量76.35g，熔点141-143℃，产率93％，元素分析，理论值％：C 70.89，H 7.32；实验值％：C 70.81，H 7.39。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。展开体系：PE∶EtOAc＝20∶1；Rf值：产物0.65。
2、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮
的制备
N2保护下，向干燥的三口烧瓶中加入140mL二(三甲硅基)氨基锂(四氢呋喃溶液，1.0M)，冷却至-78℃，然后小心滴入22g(0.1mol)(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮的150mL干燥四氢呋喃溶液，小心控温-76～-80℃，加完后搅拌1小时。再滴入13.26mL(0.15mol)环戊酮，搅拌反应5小时。滴加22mL饱和磷酸二氢钠溶液中止反应，撤出N2，然后将反应体系倾入220mL饱和氯化铵溶液中。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮，正庚烷重结晶，滤液冷却析出大量白色固体，IR灯干燥，产量22.5g，产率74％。熔点：121-123℃。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
3、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮的制
备
N2保护下，将28.5g(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮溶于550mL干燥四氢呋喃溶液中，冷却到0℃，小心加入15.84mL氯化亚砜和23.76mL吡啶，搅拌反应1.5小时。小心加入150mL饱和氯化铵溶液和100mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，NaHCO3饱和溶液、水、食盐饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮粗品。
4、(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸的制备
将上述所得(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮粗品溶于56mL甲醇，再加入事先冷却的52.5g KOH的115mL水混合溶液，搅拌回流反应3小时。冷却至室温，蒸干，加150水溶解，正庚烷萃取，水相用1N HCl酸化，pH＝1-2，过滤，水洗得产品(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸18.34g，白色固体，两步总收率89.7％。熔点：116-119℃。1H NMR(CDCl3)1.81(m，2H)，2.29(m，4H)，5.59(s，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)。
5、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸的制备
将7.6g(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸溶于80mL甲醇中，加入0.8g 10％Pd/C，4atm下用H2还原8个小时。过滤，减压蒸除溶剂，得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸7.12g(6)，产率100％，(MeOH，c＝3)，熔点：111-113℃。
6、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯的制备
将(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸7.12g加入到二甲基乙酰胺中，溶解，加入无水碳酸钾，搅拌，加入硫酸二甲酯，升温至50℃反应8小时，点板控制，至原料点消失，终止反应，向反应液中加入3ml水和3ml乙醇，与75℃水浴中减压旋蒸掉溶剂，向残余物中加水20ml，乙醚40ml，振摇，澄清后转移到分液漏斗中，分液，水相再用乙醚20ml×2提取，合并所有有机相，用15ml水洗涤一次，饱和氯化钠溶液洗涤二次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤掉无水硫酸钠，旋干，得油状液体即得。称重2.14g，收率91.45％，1H NMR δ7.62-7.65(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，3.76(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，1.52-1.70(m，8H)。
7、N-苄基-二乙氧基甲基胺的制备
在圆底瓶中加入110ml(1mol)苄胺、400ml乙醇、138g碳酸钾，于0℃下搅拌加入60g(2mol)多聚甲醛。所得到的混合物在室温下剧烈搅拌2天，过滤，无水乙醚洗涤，将滤液旋蒸除去过量的醇和醚，减压蒸馏，取90-94℃/0.1mmHg馏分，称重116.1g，收率52％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.30-7.33(m，5H)，4.26(s，4H)，3.97(s，2H)，3.43(q，4H)，1.79(t，6H).
8、N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮制备
在200ml的无水乙腈溶液中，依次加入10g N，N-二乙氧甲基苄胺(60mmol)、13g(120mmol)三甲基氯硅烷、4g(40mmol)环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应48h。加入50ml冰水淬火使其停止，加入200ml乙醚和150ml水，分液，向有机层中加入0.5N的稀盐酸提取4次，合并提取液，以150ml乙醚洗涤，冷却至0℃加入浓氨水调pH至9，二氯甲烷提取3次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。得到类白色固体2.6g，收率29.0％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.35(m，5H)，3.46(s，2H)，3.16(d，2H)，2.98(m，1H)，2.56(d，2H)，2.35(br s 2H)，2.14-2.19(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.51-1.57(m，1H)。
9、N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇制备
将20g苄基壬酮溶于冰醋酸100ml，加入氧化铂，通入氢气，在5个大气压下，室温反应至不再吸氢为止。过滤除去铂黑，滤液减压除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚20mL，2N氢氧化钠30ml，搅拌10分钟，分液，取有机层，水洗20ml×2，饱和氯化钠洗涤20ml×2，无水硫酸钠干燥过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体，点板为单斑点，称重19.5g，收率95.7％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.24-7.35(m，5H)，3.76(s，1H)，3.38(s，2H)，2.94(d，2H)，2.63-2.67(m，1H)，2.25(d，2H)，1.96(m，2H)，1.87(br s，2H)，1.47-1.58(m，4H).
10、(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)
壬]酯的制备
将1.84g(10mmol)N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇加入到80ml无水正庚烷中，加入0.2g(8mmol)氢化钠，待无气体放出后，加入2.38g(10mmol)(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯，升温至油浴温度为128-130℃，保持缓慢蒸馏，初始时蒸馏出的馏分混浊，15小时后，原料点基本消失，减压除去溶剂近干，冷却，加入100ml乙醚和20ml水，搅拌至无不溶物，分液，取有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤30ml×3，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1)，得到类白色固体2.1g，收率48.4％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.68(m，2H)，7.20-7.33(m，8H)，4.82(s，1H)，3.37(s，2H)，2.87-3.00(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.27-2.36(q，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.30-1.77(m，14H).
11、(R)盐酸-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]
酯的制备
将4.33g(10mmol)(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯溶于25ml冰醋酸中，加入1g 10％Pt/C，于5个大气压，35℃反应5小时，不再吸收氢气，终止反应，点板原料点消失，产物为单斑点，(展开剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯∶氨水＝40∶1∶0.1)。过滤，取滤液，减压除去溶剂，向残余物中加入100ml乙酸乙酯和20ml 1N NaOH搅拌至无不溶物，分液，取有机相，用水洗(30ml×3)，饱和氯化钠溶液洗涤30ml×2，无水硫酸钠干燥，通入盐酸乙醚溶液至酸性，析出类白色固体，用无水乙醇重结晶，得到白色固体，干燥，称重3.32g，收率87.5％。1H-NMR(D2O)δ(ppm)：7.48(d，2H)，7.23(t，2H)，7.16(t，1H)，4.79(s，1H)，3.03-3.36(m，5H)，2.05(br s 1H)，1.78(m，2H)，1.31-1.51(m，13H)，0.98(m，1H).MS[m+1]＝344。
实施例2
1、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮的制备
N2保护下，将R-扁桃酸60g(0.39mol)投入600mL正己烷中，搅拌半小时后加入三氟甲磺酸2.64mL(注：非均相，应注意搅拌效果)，然后加入特戊醛64.56mL(含量80％，购自Fluka公司)，加完后回流23小时，以分水器除去生成的水。冷却至室温，加入8％碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，过滤，水、正己烷洗涤，干燥，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮，产量75.55g，熔点141-143℃，产率92％，元素分析，理论值％：C 70.89，H 7.32；实验值％：C 70.81，H 7.39。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。
2、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮
的制备
N2保护下，向干燥的三口烧瓶中加入140mL二(三甲硅基)氨基锂(四氢呋喃溶液，1.0M)，冷却至-78℃，然后小心滴入22g(0.1mol)(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮的150mL干燥乙醚溶液，小心控温-76～-80℃，加完后搅拌1小时。再滴入13.26mL(0.15mol)环戊酮，搅拌反应5小时。滴加22mL饱和磷酸二氢钠溶液中止反应，撤出N2，然后将反应体系倾入220mL饱和氯化铵溶液中。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮，正庚烷重结晶，滤液冷却析出大量白色固体，IR灯干燥，产量21.5g，产率71％。熔点：121-123℃。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
3、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮的制
备
N2保护下，将28.5g(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮溶于550mL干燥乙醚溶液中，冷却到0℃，小心加入15.84mL氯化亚砜和23.76mL吡啶，搅拌反应1.5小时。小心加入150mL饱和氯化铵溶液和100mL水，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，NaHCO3饱和溶液、水、食盐饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(4)粗品。
4、(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸的制备
将上述所得(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮粗品溶于56mL乙醇，再加入事先冷却的52.5g KOH的115mL水混合溶液，搅拌回流反应3小时。冷却至室温，蒸干，加150水溶解，正庚烷萃取，水相用1N HCl酸化，pH＝1-2，过滤，水洗得产品(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸18.34g，白色固体，两步总收率89.7％。熔点：116-119℃。1H NMR(CDCl3)1.81(m，2H)，2.29(m，4H)，5.59(s，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)。
5、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸
将7.6g(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸溶于80mL醋酸中，加入0.8g 10％的Pd/C，3atm下用H2还原5个小时。过滤，减压蒸除溶剂，得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸7.12g，产率100％，
(MeOH，c＝3)，熔点：111-113℃。
6、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯的制备
将(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸7.12g加入到N-甲基吡咯烷酮中，溶解，加入无水碳酸钾，搅拌，加入硫酸二甲酯，升温至50℃反应15小时，点板控制，至原料点消失，终止反应，向反应液中加入3ml水和3ml乙醇，与75℃水浴中减压旋蒸掉溶剂，向残余物中加水20ml，乙醚40ml，振摇，澄清后转移到分液漏斗中，分液，水相再用乙醚20ml×2提取，合并所有有机相，用15ml水洗涤一次，饱和氯化钠溶液洗涤二次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤掉无水硫酸钠，旋干，得油状液体即得。称重2.14g，收率91.5％，1H NMR δ7.62-7.65(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，3.76(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，1.52-1.70(m，8H)。
7、N-苄基-二乙氧基甲基胺的制备
在圆底瓶中加入110ml(1mol)苄胺、400ml乙醇、138g碳酸钠，于0℃下搅拌加入60g(2mol)多聚甲醛。所得到的混合物在室温下剧烈搅拌2天，过滤，无水乙醚洗涤，将滤液旋蒸除去过量的醇和醚，减压蒸馏，取90-94℃/0.1mmHg馏分，称重119.8g，收率53.3％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.30-7.33(m，5H)，4.26(s，4H)，3.97(s，2H)，3.43(q，4H)，1.79(t，6H).
8、N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮制备
在200ml的无水四氢呋喃溶液中，依次加入10g N，N-二乙氧甲基苄胺(60mmol)、13g(120mmol)三甲基氯硅烷、4g(40mmol)环己酮，在N2保护下剧烈搅拌反应48h。加入50ml冰水淬火使其停止，加入200ml乙醚和150ml水，分液，向有机层中加入0.5N的稀盐酸提取4次，合并提取液，以150ml乙醚洗涤，冷却至0℃加入浓氨水调pH至9，二氯甲烷提取3次，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。得到类白色固体2.8g，收率31.2％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.35(m，5H)，3.46(s，2H)，3.16(d，2H)，2.98(m，1H)，2.56(d，2H)，2.35(br s 2H)，2.14-2.19(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.51-1.57(m，1H)。
9、N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇制备
将20g苄基壬酮溶于乙醇100ml，加入氧化铂，通入氢气，在5个大气压下，室温反应至不吸氢为止。过滤除去铂黑，滤液减压除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚20mL，2N氢氧化钠30ml，搅拌10分钟，分液，取有机层，水洗20ml×2，饱和氯化钠洗涤20ml×2，无水硫酸钠干燥过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体，点板为单斑点，称重19.1g，收率93.7％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.24-7.35(m，5H)，3.76(s，1H)，3.38(s，2H)，2.94(d，2H)，2.63-2.67(m，1H)，2.25(d，2H)，1.96(m，2H)，1.87(br s，2H)，1.47-1.58(m，4H).
10、(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)
壬]酯的制备
将1.84g(10mmol)N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇加入到80ml无水甲苯中，加入0.2g(8mmol)氢化钠，待无气体放出后，加入2.38g(10mmol)(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯，升温至油浴温度为130-135℃，保持缓慢蒸馏，初始时蒸馏出的馏分混浊，18小时后，点板发现原料点基本消失，减压除去溶剂近干，冷却，加入100ml乙醚和20ml水，搅拌至无不溶物，分液，取有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤30ml×3，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1)，得到类白色固体2.2g，收率50.7％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.68(m，2H)，7.20-7.33(m，8H)，4.82(s，1H)，3.37(s，2H)，2.87-3.00(m，3H)，2.66-2.72(m，1H)，2.27-2.36(q，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.30-1.77(m，14H).
11、(R)盐酸-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]
酯的制备
将4.33g(10mmol)(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯溶于25ml乙醇中，加入1g 10％Pd/C，于8个大气压，55℃反应5小时，不再吸收氢气，终止反应，点板原料点消失，产物为单斑点，(展开剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯∶氨水＝40∶1∶0.1)。过滤，取滤液，减压除去溶剂，向残余物中加入100ml乙酸乙酯和20ml 1N NaOH搅拌至无不溶物，分液，取有机相，用水洗(30ml×3)，饱和氯化钠溶液洗涤30ml×2，无水硫酸钠干燥，通入盐酸乙醚溶液至酸性，析出类白色固体，用无水乙醇重结晶，得到白色固体，干燥，称重3.52g，收率92.8％。1H-NMR(D2O)δ(ppm)：7.48(d，2H)，7.23(t，2H)，7.16(t，1H)，4.79(s，1H)，3.03-3.36(m，5H)，2.05(br s 1H)，1.78(m，2H)，1.31-1.51(m，13H)，0.98(m，1H).MS[m+1]＝344。
实施例3、N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的一步法制备
将10.7g苄胺、25ml甲醛水溶液(含量36-38％)、9.8g环己酮溶于150ml醋酸，在沸水浴下反应4小时，将水浴冷却到50℃，加入浓盐酸10ml，继续搅拌0.5小时，减压除去溶剂，加入150ml水得到红色溶液，用乙醚洗涤一次，再用固体碳酸钾碱化，得到棕色油状物，用氯仿溶解，水洗，无水碳酸钾干燥，除去溶剂，加入30ml无水乙醇和8.5ml醋酸酐，室温搅拌3小时，加入盐酸调节pH值为2左右，减压除去溶剂，得到残余物溶于150ml水，水溶液用60ml乙酸乙酯洗涤二次，再将水层碱化，析出油状物，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到类白色固体，称重2.77g，收率12.1％，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.35(m，5H)，3.46(s，2H)，3.16(d，2H)，2.98(m，1H)，2.56(d，2H)，2.35(br s 2H)，2.14-2.19(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.51-1.57(m，1H)。
参考文献
1.Kiyoyuki Kitaichi，Jamie C.Day and Rémi Quirion.A novelmuscarinic M4 receptor antagonist provides further evidence ofan autoreceptor role for the muscarinic M2 receptor sub-type.European Journal of Pharmacology.1999，383(1)：53-56.
2.Maria C.Olianas and Pierluigi Onali.PD102807，A novelmuscarinic M4 receptor antagonist，discriminates between striataland cortical muscarinic receptors coupled to cyclic AMP.LifeSciences.1999，65(21)：2233-2240.
3.Ruth E.Manny，Mohamed Hussein，Mitchell Scheiman，DanielKurtz，Kathy Niemann，Kathleen Zinzer and the COMET StudyGroup，Tropicamide(1％)：An Effective Cycloplegic Agent forMyopic Children.Investigative Ophthalmology and VisualScience.2001，42：1728-1735.
4.Dei S，Bellucci C，Ghelardini C，Romanelli MN，Spampinato S.Synthesis，characterization and pharmacological profile oftropicamide enantiomers.Life Science.1996，58(23)：2147-53.
5.Ellis J，Huyler J，and Brann M.，Allosteric regulation of clonedm1-m5 muscarinic receptor subtypes.Biochem Pharmacol.1991，42：1927-1932.
6.中国专利申请公开CN1781904A，申请号200410096154.1，公开日2006年6月7日.
7.中国专利申请公开CN1673209A，申请号200410029596.4，公开日2005年9月28日.
Claims (10)
1.制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的方法，
式I
其包括以下步骤：
(i)在适宜的溶剂中、在适宜的试剂存在下，使下式3所示的(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯
与下式2所示的N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇
进行酯交换反应，得到下式1所示的(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯
(ii)在适宜的溶剂中、在适宜的催化剂存在下，使(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯进行催化氢化反应以脱除苄基，得到式I所示化合物：
(iii)在酸存在下，使式I所示化合物形成盐，得到式I化合物的酸加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：
所述步骤(i)是在非水溶剂中进行的；
所述步骤(i)中的试剂是氢化钠；
所述步骤(i)是在100-150℃的温度下进行的蒸馏处理。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：
所述步骤(ii)中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。
所述步骤(ii)中所述的催化剂是钯催化剂(例如炭载钯，Pd/C)。
所述步骤(ii)的催化氢化反应是在5-10(例如5-7、7-10、6-8、或8-10)个大气压的氢气氛下、在25-100℃(例如25-50℃、50-75℃、75-100℃、25-60℃、60-100℃、或40-80℃)的温度下进行，反应时间为0.5-5小时(例如0.5-2小时、2-4小时、4-5小时、1-4小时、或2-4小时)。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：
所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应；
所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。
所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N2保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。
所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮在适宜的溶剂中的混合物在高温下反应。
6.制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应。
7.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。
8.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N2保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。
9.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的另一种方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮的混合物在高温下反应。
10.选自下列的化合物：
或其药学可接受的盐、或溶剂合物；或者
上述任一化合物在制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的过程中的用途。
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