MX2008016571A - Proceso para preparar drospirenona y su intermediarios. - Google Patents
Proceso para preparar drospirenona y su intermediarios.Info
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Abstract
La presente invención comprende procesos para preparar drospirenona y sus intermediarios.
Description
PROCESO PARA PREPARAR DROSPIRENONA Y SU INTERMEDIARIOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica los beneficios de las solicitudes provisionales Nos. 60/927.242, presentada el 01 mayo de 2007, 60/990.861, presentada el 28 de noviembre de 2007 y 61/070,207, presentada el 19 de marzo de 2008. Todas ellas se encuentran incorporadas como referencia en la presente solicitud.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende procesos para preparar drospirenona y sus intermediarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La drospirenona, 6ß, 7ß;15ß, 16ß-???t^???6??-3-???-17a- G?9?-4-???-21, 17-carbolactona o ( (6R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 15S, 16S, 17S) -1, 3' ,4' , 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15a, 16 -hexadecahidro- 10 , 13-dimethilespiro- [17H-diciclopropa- 6,7:15,16] ciclopenta [a] fenantreno-17 , 2 ' (5H) -furan] -3,5' (2H) -dion) que tiene la siguiente estructura:
Drospirenona C24H30O3 PM: 366.5
es un análogo de espironolactona y una progestina con propiedades antimineralcorticoideas que actúan como supresoras de gonadotropinas . Este ingrediente farmacéutico se encuentra disponible comercialmente como YASMIN8 y se utiliza como anticonceptivo de vía oral, en tabletas que contienen 3 mg de drospirenona y 30 µg de etinilestradiol. Se cree que la primera divulgación de drospirenona se realizó mediante la patente norteamericana No. 4.129.567, en la cual se la sintetiza mediante la vía descripta en el esquema 1 y cada producto producido luego de cada paso de reacción se purifica mediante cromatografía en columna.
Esquema 1
Las patentes norteamericanas Nos. 4.435.327, 4.614.616 y 6.121.465 revelan un proceso similar para preparar drospirenona . Dicho proceso se ilustra en el esquema 2. In este proceso, la drospirenona se obtiene a partir de pivaloato de fórmula IV, primero transformando el pivaloato de fórmula IV en el intermediario clave, androstanona de fórmula VIII y luego haciendo reaccionar la androstanona de fórmula VIII con alcohol
propargil y metilato de potasio para proporcionar el triol de fórmula X. Luego, se reduce el triol de fórmula X a un intermediario de fórmula XI, haciendo reaccionar al triol de fórmula X con paladio sobre carbono (10% Pd/C catalizador) en una mezcla solvente de tetrahidrofuran ( "THF" ) /metanol y piridina bajo hidrogenación. Finalmente, se oxida el intermediario de fórmula XI a drospirenona . Además, luego de cada etapa de reacción, se purifican los productos, por ejemplo mediante cromatografía en columna.
Esquema 2
Drospirenona
En las patentes norteamericanas Nos. 4.435.327 y 4.614.616, la oxidación final se realiza en presencia de óxido de cromo (VI) , por ejemplo, haciendo reaccionar al intermediario de fórmula XI con óxido de cromo (VI) en una mezcla de piridina y agua, seguido de la recuperación del 62,5% de drospirenona luego de la purificación y re-cristalización del producto. En la patente norteamericana No. 6.121.465, la oxidación se lleva a cabo en presencia de sales de rutenio, por ejemplo, haciendo reaccionar al intermediario de fórmula XI con tricloruro de rutenio y bromato de sodio en una mezcla de acetonitrilo y agua, y con ello oxidar el intermediario de fórmula X a 5 -OH intermediario de fórmula XII. Luego, se hace reaccionar al intermediario de fórmula XII con ácido p-toluensulfónico en THF para obtener drospirenona. La purificación adicional se lleva a cabo mediante cromatografía. En la patente norteamericana 4.904.462 se describe un proceso similar para preparar drospirenona, en el cual la reducción del intermediario de fórmula X a fórmula XI se lleva a cabo mediante la hidrogenación del intermediario de fórmula X con carbonato de calcio o paladio. (Pd/CaC03) en una mezcla solvente de THF e isopropanol . Luego se oxida al intermediario de fórmula XI con dicromato de piridinio para obtener drospirenona y se aisla la drospirenona mediante cromatografía, utilizando HPLC preliminar.
Por múltiples razones, estos procesos no suelen ser adecuador para síntesis a escala industrial. Por ejemplo, cuando se utilizan reactivos cancerígenos o altamente tóxicos (como el óxido de cromo o piridina) en la preparación de drospirenona, se necesitan medidas de seguridad más estrictas para su utilización y desecho. Otro aspecto desfavorable de estos procesos se da cuando la reacción se lleva a cabo mediante catalizadores metálicos, como la sal de rutenio y el níquel Randy, porque estos catalizadores metálicos, generalmente, son caros de obtener y no son fáciles de manejar. Además, estos procesos exigen purificaciones cromatográficas luego de casi todos los pasos reactivos, lo cual puede consumir mucho tiempo y dinero. En las solicitudes publicadas bajo los números WO 2006/061309 y WO 2007/009821 se establecen procesos de oxidación que evitan el uso de derivados del cromo. Por favor, el triol de fórmula X se oxida con bicarbonato de sodio en agua y hipoclorito de calcio en presencia de TEMPO (2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina-l-oxil radical) (un reactivo reconocidamente caro) para obtener 5 -OH intermediario de fórmula XII y la drospirenona se produce mediante la adición de ácido p-toluenosulfónico o ácido sulfúrico diluido a 5-OH intermediario de fórmula XII. La presente invención proporciona un proceso alternativo para preparar drospirenona.
El presente proceso se centra en transformación gradual del compuesto de fórmula VIII en drospirenona.
EXTRACTO DE LA INVENCION
En un ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß,
3??G?3?3??-3ß, 5, 17ß-^??1 de fórmula X:
que comprende la reacción 3ß, 5-dihidroxi- 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-??p^?1e??-5 -3??G?3^17-??3 de fórmula VIII ("androstanona"):
con aproximadamente entre 1,8 a 3 moles de alcohol propargil por mol equivalente de androstanona y aproximadamente entre 4 y 6 moles de una base por mol equivalente de androstanona para obtener una mezcla de reacción.
Dicha mezcla se reduce para obtener 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en: una base derivada de un alcohol terciario, un hidruro de metal alcalino, una amida de metal alcalino, un C4-C8 alquil litio y sus correspondientes mezclas. En otro ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar drospirenona de la siguiente fórmula:
que comprende la preparación de 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-?t??1 de fórmula X mediante el proceso descrito en la presente invención y convertirla en drospirenona. En otro ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß; 15ß,
androstan-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula Xla:
Xla
que comprende la reacción de 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula X con al menos una fuente de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, en donde si la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, el proceso además comprende una base que no es piridina . En otro ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar drospirenona que comprende la preparación de 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß; 15ß, ?dß-dimetileno-5ß-androstan-3 ß , 5 , 17ß-triol de fórmula Xla, mediante el proceso descrito en la presente invención y convertirla en drospirenona.
En otro ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar drospirenona que comprende: (a) la reacción de 17a- (3-hydroxipropil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-??p^?1???-5ß-3??G?3?3?-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula Xla con un permanganato de metal alcalino para obtener una mezcla de reacción que contiene un intermediario de fórmula XII :
XII
y (b) la reacción del intermediario de fórmula XII con un ácido para obtener drospirenona . En otro ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar drospirenona que comprende : a) reaccionar 3ß, 5-?????G???-6ß , 7ß;15ß, 16 -dimetileno-5 ~ androst-17-ona (fórmula VIII) con aproximadamente entre 1,8 y 3 moles de alcholol propargil por mole equivalente
17-ona y aproximadamente entre 4 y 6 moles de una base por mole equivalente de 3ß, 5-?????G???-6ß, 7ß; 15ß, 16ß- ???t^??1???-5ß-3??G?3^17-??3 para obtener una mezcla de reacción, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en: una base derivada de una alcohol terciario, un hidruro de metal alcalino, una amida de metal alcalino, un C4-C8 alquil litio y sus correspondientes mezclas; b) reducir la mezcla de reacción para obtener 17a- (3- hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß,
androstano-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula X; c) reaccionar 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß- dimethileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula X con al menos una fuente de hidrógeno seleccionada de un grupo que consiste en: gas hidrógeno, hipofosfito de sodio, formiato de amonio, alcohol bencílico, alcohol
arílico, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formiato de trietilamonio y sus correspondientes mezclas, y una catalizador de hidrogenación, que provee 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß;15ß, 16 -dimetileno-5 - androstan-3ß , 5 , 17ß-triol de fórmula Xla, en donde si la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, el proceso además comprende una base que no es piridina; d) reaccionar 17a- (3-hidroxipropil) -6ß , 7ß ; 15ß , 16ß- dimetileno-5ß-androstan-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula Xla con un permanganato de metal alcalino para obtener una mezcla de reacción que contiene un intermediario de fórmula XII; y e) reaccionar el intermediario de fórmula XII con un ácido para obtener drospirenona .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar drospirenona que utiliza reactivos no tóxicos y baratos y proporciona un producto de alta pureza sin necesidad de utilizar métodos de purificación cromatográfica para purificar los productos y sus intermediarios. Especialmente, no se necesitan purificaciones luego de cada etapa intermedia. Además, las bases utilizadas en este proceso son sólidas, en contraposición con las
bases débiles utilizadas en los procesos contenidos en el arte previo. Las bases débiles del arte previo son más selectivas que las bases sólidas utilizadas en la presente invención. Sin embargo, podemos desarrollar condiciones de reacción que permitan lograr la selectividad y cantidad deseada del producto a pesar de utilizar estas bases no selectivas. Además, las bases sólidas exigen reactores en cantidades menores en comparación con la reacción mencionada en el arte previo que utiliza bases débiles. Por lo tanto, por estos motivos creemos que puede ser adecuado para síntesis a escala industrial.
La primera etapa de reacción involucra la formación del compuesto de fórmula X a partir de androstanona de fórmula VIII, mediante el uso de una cantidad significativamente menor de alcohol propargil y base en comparación con la cantidad utilizada en la patente estadounidense No. 4.435.327. Por ejemplo, la solicitud estadounidense No. 4.435.327 describe la utilización de aproximadamente 11 moles de alcohol propargil por mol equivalente
de androstanona y aproximadamente 14 moles de metilato de potasio por mol equivalente de androstanona en la preparación del compuesto de fórmula X. El presente proceso utiliza aproximadamente entre 1,8 y 3 moles de alcohol propargil por mol equivalente de androstanona y aproximadamente entre 4 y 6 moles de una base por mol equivalente de androstanona. En un ejemplo, la presente invención comprende un proceso para preparar 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-??p^?1???-5ß-androstan-3ß , 5 , ??ß-triol de fórmula X:
X que comprende reaccionar androstanona de fórmula
con aproximadamente entre 1,8 y 3 moles de alcohol propargil por mol equivalente de androstanona y aproximadamente entre 4 y 6 moles de una base por mol equivalente de androstanona para obtener una mezcla de reacción y comprende reducir la mezcla de reacción para obtener 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-
5, 17 -triol, en donde la base se selecciona del grupo que consiste en : una base derivada de un alcohol terciario, un hidruro de metal alcalino, una amida de metal alcalino, un C4-C8 alquil litio y sus correspondientes mezclas. La androstanona (3ß, 5-?????^??-6ß , 7ß ; 15ß , 16ß-??p^??€??-5ß-androst-17-ona) puede prepararse utilizando cualquier método conocido en el arte, por ejemplo, de acuerdo con la solicitud publicada bajo el número WO 2006/061309. Preferentemente, antes de reaccionar la androstanona con alcohol propargil y la base, se la suspende en una solvente orgánico aprótico y luego se la enfría (fórmula VIII) . Generalmente, el solvente orgánico aprótico es un éter, preferentemente un éter C4-5. Aun más, el éter C4-5 es dietileter, tetrahidrofurán, dioxano, metiltetrahidrofurán ( "MeTHF" ) y sus correspondientes mezclas. Aun con más preferencia, el solvente orgánico aprótico es THF. Preferentemente, la suspensión se enfría a una temperatura por debajo de los 5°C; aun más preferentemente, se enfría a una temperatura de aproximadamente entre -10°C y 5°C; y como ideal, se enfría a una temperatura de aproximadamente entre 0°C y 5°C.
En la mayoría de los casos, se adiciona a la suspensión aproximadamente entre 1,8 y 3 moles del alcohol propargil por mol equivalente de androstanona . Preferentemente, se adicionan aproximadamente entre 1,9 y 2,2 moles de alcohol propargil por mole equivalente de androstanona. Con mayor frecuencia, luego se adicionan a la suspensión aproximadamente entre 4 y 6 moles de la base por mol equivalente de androstanona. Preferentemente, se adicionan entre 4 y 4,5 moles de la base por mol equivalente de androstanona . Según el uso en la presente solicitud, la expresión "una base derivada de un alcohol terciario" se refiere a una base conjugada de un alcohol terciario. Preferentemente, una base derivada de un alcohol terciario es un tert-alcóxido de metal alcalino, el cual, preferentemente es tert-butóxido de sodio o tert-butóxido de potasio. Preferentemente, el hidruro de metal alcalino es hidruro de sodio o hidruro de potasio; la amida de metal alcalino es amida de di-isopropil de litio ("LDA") o amida de sodio; y el C4-C8 alquil litio es hexil-litio o butil-litio. La base preferida ideal es tert-butóxido de potasio (también conocido como tert-butilato de potasio) .
Generalmente, la base utilizada es un sólido o es disuelta en una solución. Preferentemente, se disuelve la base utilizada en una solución.
Por ejemplo, cuando la base es tert-butóxido de potasio, puede disolverse en los mismos solventes apróticos que los utilizados en la reacción. La base se disuelve, preferentemente, en THF. Para mejores resultados, la reacción entre androstanona, alcohol propargil y la base se lleva a cabo a una temperatura de entre -5°C y 0°C. Luego, se forma una sal de compuesto de fórmula X, como una sal de potasio. Luego, la mezcla de reacción es reducida. Dicha reducción, generalmente, transforma la sal de compuesto de fórmula X en el compuesto de fórmula X mediante la reacción de la sal del compuesto de fórmula X con una fuente de protones. Preferentemente, la fuente de protones se selecciona de un grupo que consiste en: un ácido orgánico, un ácido inorgánico, agua y sus mezclas correspondientes. Entre los ácidos orgánicos, encontramos ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico , ácido fórmico, ácido tartárico o ácido cítrico, entre otros. Entre los ácidos inorgánicos, encontramos ácido sulfúrico, ácido forfórico, ácido hidroclórico o ácido hidrobrómico, entre otros. El compuesto de fórmula X puede recuperarse a partir de la mezcla de reacción, por ejemplo, mediante la adición de ácido acético y agua a la mezcla de reacción luego de la reducción a fin de formar un sistema de 2 fases, siguiendo con el lavado de la
mezcla de reacción con THF y la separación de las 2 fases para obtener el compuesto de fórmula X.
El compuesto de fórmula X puede utilizarse en la siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación. Sin embargo, en caso de purificación, el compuesto de fórmula X puede purificarse mediante su cristalización a partir de una mezcla de THF y tolueno. Preferentemente, la proporción de solvente entre THF y tolueno es 1 a 3 por volumen.
El compuesto de fórmula X puede convertirse luego en drospirenona de la siguiente fórmula:
de acuerdo con los métodos conocidos por cualquier persona capacitada en el arte, por ejemplo, de acuerdo con la solicitud publicada bajo el número WO 2006/061309, la cual es incorporada a la presente solicitud, o de acuerdo con el siguiente proceso. El compuesto de fórmula X es convertido, en primer lugar, en un compuesto de fórmula XI mediante la reducción del triple enlace de la fracción de propargil.
El compuesto de fórmula XI puede formarse como una mezcla de dos productos, por ejemplo: compuestos de fórmula Xla y fórmula Xlb:
Generalmente, el compuesto de fórmula Xla se encuentra en la mezcla en un porcentaje de área del 70% aproximadamente, según lo medido por HPLC, y el compuesto de fórmula Xlb se encuentra en la mezcla en un porcentaje del 30% aproximadamente, según lo medido por HPLC.
Un ejemplo comprende un proceso para preparar un compuesto de fórmula XI que comprende la reacción del compuesto de fórmula X con un catalizador de hidrogenación y, al menos, una fuente de hidrogenación, en donde dicha fuente es un gas hidrógeno. Luego, el proceso también comprende una base que no es piridina.
Generalmente, la reducción del compuesto de fórmula X a un compuesto de fórmula XI puede llevarse a cabo mediante la utilización de gas hidrógeno (hidrógeno elemental) como fuente de hidrógeno o mediante la utilización de una fuente de hidrógeno seleccionada de un grupo que consiste en: hipofosfito de sodio,
formato de amonio, alcohol bencilo, alcohol alilo, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamonio y sus correspondientes mezclas, junto con un catalizador de hidrogenacion. Este proceso puede ser particularmente atractivo para manufacturación a gran escala porque cuando se utiliza gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, se utiliza una base no tóxica en vez de piridina, ya que, generalmente, se utiliza la piridina como base bajo condiciones de hidrogenacion y como solvente en el arte previo. Además, la reducción puede llevarse a cabo con fuentes de hidrógeno distintas al gas hidrógeno.
Preferentemente, se adicionan a la mezcla de reacción aproximadamente entre 1,5 a 20 moles de la fuente de hidrógeno por mol equivalente del compuesto de fórmula X. Con mayor preferencia, se adicionan a la mezcla de reacción aproximadamente entre 2,5 a 10 moles de la fuente de hidrógeno por mol equivalente del compuesto de fórmula X.
Generalmente, el catalizador de hidrogenacion se selecciona de un grupo que consiste en: paladio en carbonato de calcio, paladio en carbón, paladio negro, paladio en sulfato de bario y sus mezclas correspondientes. Preferentemente, el catalizador de hidrogenacion es paladio en carbonato de calcio o paladio en carbón. Preferentemente, se adiciona al catalizador de
hidrogenación en una cantidad de entre el 5% al 10% por peso del compuesto de fórmula X. Cuando la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, también se agrega a la mezcla de reacción una base, siempre y cuando la base no sea piridina. La base adicionada puede ser una base orgánica o una base inorgánica. Entre las bases orgánicas se incluye una amina alifática, entre otras. Preferentemente, la base orgánica es trietilamino, diazabicicloundeceno, diisopropilamina o diisopropiletilamina . Entre las bases inorgánicas se incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o sus correspondientes mezclas. Preferentemente, la base es trietilamina o hidróxido de sodio. La cantidad de base utilizada se encuentra entre 0,4 a lequivalente de base por mol de compuesto de fórmula X y preferentemente alrededor de 0,5 equivalentes de base.
Se elige al solvente e base al catalizador de hidrogenación y la fuente de hidrógeno adicionada. Cuando el catalizador de hidrogenación es paladio en carbonato de calcio y la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, el solvente es THF, acetato de etilo, metanol o sus mezclas correspondientes. Con mayor preferencia, se utiliza el solvente THF.
Para la mayoría, el gas hidrógeno puede ser encerrado dentro de una mezcla de reacción que contiene el compuesto de fórmula X, el solvente, el catalizador de hidrogenación y la base. Preferentemente, el gas hidrógeno se mantiene a presión atmosférica.
Otra fuente de hidrógeno es hipofosfito de sodio, formato de amonio, alcohol bencilo, alcohol alilo, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamonio y sus correspondientes mezclas, junto con un catalizador de hidrogenación. Preferentemente, la cantidad de formato de amonio adicionado se encuentra aproximadamente entre 2 a 20 moles de formato de amonio por mol equivalente del compuesto de fórmula X.
Con mayor preferencia, la cantidad de formato de amonio adicionada se encuentra aproximadamente entre 2,5 y 10 moles de formato de amonio por mol equivalente del compuesto de fórmula X. Cuando la fuente de hidrógeno no es gas hidrógeno, la reacción puede llevarse a cabo sin adicionar una base. En esos casos, la reacción comprende reaccionar el compuesto de fórmula X con una fuente de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación para obtener el intermediario de fórmula XI. Por ejemplo, cuando la fuente de hidrógeno es hipofosfito de sodio o formato de amonio, generalmente se adicionan a una solución de compuesto de fórmula
X disuelto en solvente previo a la adición del catalizador de hidrogenacion . Cuando no se utiliza el gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, el catalizador de hidrogenacion utilizado con mayor frecuencia el paladio en carbón. Preferentemente, la cantidad que se adiciona de catalizador de hidrogenacion se encuentra entre 5% y 20% por peso por gramo del compuesto de fórmula X. Con mayor preferencia, la cantidad que se adiciona de catalizador de hidrogenacion se encuentra entre 5% y 8% por peso por gramo del compuesto de fórmula X. Generalmente, cuando no se utiliza el gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, al solvente se lo selecciona de un grupo que consiste en: alcohol, ester, éter y sus mezclas correspondientes. Opcionalmente, se puede adicionar agua a la mezcla de reacción. Preferentemente, el alcohol es un alcohol Ci-C5. Con mayor preferencia, el alcohol Ci-C5 es metanol . Preferentemente, el ester es un ester C3-C5. Con mayor preferencia, el ester C3-C5 es acetato de etilo. Preferentemente, el éter es un éter C4-C5. Con mayor preferencia, el éter es THF. Se puede seleccionar al solvente en base al catalizador de hidrogenacion y la fuente de hidrógeno adicionados. Cuando el catalizador de hidrogenacion es paladio en carbón y la fuente de hidrógeno es hipofosfito de sodio o formato de amonio, el solvente es una mezcla de agua y THF, acetato de etilo, metanol o sus correspondientes mezclas.
Con mayor preferencia, el solvente utilizado es una mezcla de agua y THF. Opcionalmente, puede adicionarse una mezcla de más de una fuente de hidrógeno a la mezcla de reacción. En un ejemplo, el compuesto de fórmula X se combina primero con hipofosfito de sodio y, luego de 2 a 3 horas, se adicionan un catalizador de hidrogenación y formato de amonio disuelto en un solvente. Previo a la reacción con el catalizador de hidrogenación y la fuente de hidrógeno, se disuelve el compuesto de fórmula X en un solvente seleccionado de un grupo que consiste en: tetrahidrofurán, mezclas de THF y agua, acetato de etilo, metanol y sus mezclas correspondientes.
Normalmente, la reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura ambiente de 50 °C, aproximadamente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura ambiente de 40°C, aproximadamente. Con mayor preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura ambiente de entre 35°C y 40°C, aproximadamente .
Según el uso en la presente solicitud, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de entre 20°C a 25°C, aproximadamente .
Luego de reducir el compuesto de fórmula X, se obtiene un mezcla que contiene compuestos de fórmula Xla y fórmula Xlb y puede ser utilizada en el paso de reacción siguiente para preparar drospirenona .
En la mayoría de los casos, se convierte la mezcla que contiene compuestos de fórmula Xla y Xlb en un compuesto de fórmula Xla primero. Preferentemente, esta conversión se logra mediante la mezclando la mezcla de reacción obtenida a partir de la etapa de reducción con un agente reductor, seguido de la reducción. Entre los agentes reductores más adecuados se encuentran: borohidruro de litio, disiamilborano o sus mezclas correspondientes. Preferentemente, el agente de reducción es borohidruro de sodio. Generalmente, se adiciona el agente reductor a la mezcla de reacción en una cantidad de entre 0,3 a 1 mol por mol equivalente del compuesto de fórmula Xlb. Preferentemente, se lo adiciona en una cantidad de entre 0,5 a 0,7 moles por mol equivalente del compuesto de fórmula Xlb. Con mayor preferencia, se lo adiciona en una cantidad de entre 0,6 moles por mol equivalente del compuesto de fórmula Xlb.
La reducción se lleva a cabo mediante la adición de un solvente, como agua y quetona, a la mezcla de reacción. Preferentemente, la quetona es acetona.
El compuesto de fórmula Xla o su correspondiente mezcla con el compuesto de fórmula Xlb puede recuperarse, por ejemplo, mediante el filtrado de la mezcla de reacción y la concentración del filtrado . El paso final involucra la conversión del compuesto de fórmula Xla o su mezcla correspondiente con el compuesto de fórmula Xlb a drospirenona, utilizando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con la patente estadounidense No. 6.121.465, incorporada a la presente solicitud, o de acuerdo con el siguiente proceso. En otro ejemplo, la presente invención abarca un proceso para preparar drospirenona que comprende (a) la reacción de 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß , 5, 17ß-triol o su correspondiente mezcla con el compuesto de fórmula Xlb, con un permanganato de metal alcalino para obtener un mezcla de reacción que contiene un intermediario de fórmula XII:
XII y (b) la reacción del intermediario de fórmula XII con un ácido para producir drospirenona. Opcionalmente , la reacción puede realizarse sin aislar al intermediario de fórmula XII.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente. Generalmente, el solvente se selecciona de un grupo que consiste en: quetona, agua y sus mezclas correspondientes. Preferentemente, la quetona es una quejoña C3-Ci0. Con mayor preferencia, la quetona C3-Ci0 es metil etil quetona ( "MEK" ) , acetona, dietilquetona, disopropilquetona, metilisobutilquetona o sus mezclas correspondientes. Con mayor preferencia, el solvente es acetona o una mezcla de acetona y agua. Preferentemente, el permanganato de metal alcalino es permanganato de potasio o permanganato de sodio. A menudo, se adiciona el permanganato de metal alcalino en una cantidad aproximadamente entre 2,5 a 10 moles de permanganato de sodio o potasio por mol del compuesto de fórmula Xia. Preferentemente, se adiciona en una cantidad aproximada de entre 3 a 5,5 moles de permanganato de potasio o sodio por mol del compuesto de fórmula Xia. Con mayor preferencia, se adiciona en una cantidad aproximada de entre 4,5 a 5,5 moles de permanganato de sodio o potasio por mol del compuesto de fórmula Xia. Normalmente, puede utilizarse el permanganato de sodio o potasio como sólido o en una solución acuosa. La reacción en la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura aproximada de entre 25°C to 50°C. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada de entre 40 °C to 45 °C.
Con mayor preferencia, la reacción en la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura aproximada de 40 °C. Se puede recuperar el compuesto de fórmula XII de la mezcla de reacción luego de la etapa (a) o se lo puede reaccionar, in-situ, con un ácido para obtener drospirenona . El compuesto de fórmula XII puede recuperarse, por ejemplo, adicionando metabisulfito de sodio a la mezcla, creando así un sistema bi-fase a partir del cual se puede recuperar el compuesto de fórmula XII luego de la separación de las dos fases. El ácido utilizado puede ser orgánico u inorgánico. Entre muchos de los ejemplos de ácidos orgánicos podemos encontrar ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o sus correspondientes mezclas. Entre muchos de los ejemplos de ácidos inorgánicos podemos encontrar ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico o sus mezclas correspondientes. Preferentemente, el ácido utilizado es ácido p-toluenosulfónico . Se puede recuperar la drospirenona, por ejemplo, mediante la extracción y evaporación de la mezcla de reacción. Se puede purificar la drospirenona, cristalizándola de una mezcla de solventes orgánicos adecuados, como por ejemplo, etil acetato, tolueno y n-heptano.
El presente proceso sería atractivo para manufacturación a gran escala porque dicho proceso evita el uso de agentes altamente tóxicos o cancerígenos (por ejemplo, óxido de cromo o piridina) en la preparación de drospirenona .
Luego de haber descrito la invención en referencia a ciertos ejemplos seleccionados, otros ejemplos resultarán evidentes para quienes estén capacitados en la técnica a partir de la consideración de la descripción. Además, se define la invención en referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle el proceso para preparar drospirenona y sus correspondientes intermediarios. Resultará evidente para quienes tengan conocimientos en la técnica que muchas de las modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos, pueden practicarse sin alejarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Preparación del compuesto de fórmula X
Se suspendió la androstanona de fórmula VIII (90 g, 0,27 mol) en 235 mi de tetrahidrofurán a temperatura ambiente, se enfrío la solución por debajo de los 5°C y se agregaron 30,6 g (0,54 mol, 2 eq) de alcohol propargil gota a gota.
Luego, se adicionó una solución de 128,4 g (1,14 mol, 4,2 eq) de tert-butilato de potasio disuelto en 990 mi de THF y se mantuvo la reacción a 0°C durante toda la noche. El producto obtenido fue aislado mediante la adición de 68,8 g de ácido acético y 90 mi de agua. La mezcla fue filtrada en pad de decalite y lavada com 3 x 225 mi de THF. La solución filtrada fue, posteriormente, destilada al vacío a 60 °C a un volumen residual de 270 mi. Las dos fases resultantes fueron separadas. A la fase orgánica se le agregó 90 mi de agua y las dos fases fueron separadas nuevamente. Se calentaron las fases orgánicas a reflujo y luego se adicionaron 720 mi de tolueno en tandas. Luego de la adición inicial de 450 mi de tolueno, se dejó a la mezcla removiéndose durante 30 minutos y luego se agregó el tolueno restante. Luego de una hora a 80 °C, se enfrió la mezcla a 5°C en 3 horas. Luego de una hora, el sólido balnco obtenido se filtró y lavó con 3 x 225 mi de tolueno. Como resultado, se obtuvo 82 g de intermediario de fórmula X (78 % de rendimiento) .
Ejemplo 2. Preparación del compuesto de fórmula X utilizando metilato de potasio
Se disolvió androstanona de fórmula VIII (24 g, 0,073 mol) en 380 mi de tetrahidrofurán a temperatura ambiente, luego se enfrió la solución a 5°C se adicionó 6,67 g de metilato de potasio (0,095, 1,17 eq) en aproximadamente 30 minutos. Al final de las adiciones, se agregó una solución de 48,05 g (0,86 mol) de alcohol propargil (1,3 eq) en 50 mi de THF gota a gota y se mantuvo la reacción a 0°C toda la noche. Sólo se observaron rastros del producto por PLC.
Ejemplo 3. Hidrogenación de intermediario de fórmula X a mezcla de intermediario de fórmula Xia y XIB
Se disolvió el intermediario de fórmula X (5g, 13 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente en 75 mi de tetrahidrofurán, se agregó trietilamino (0,65 mg, 6,5 mmol) y revolvió. Luego, se agregó 0,5 g de paladio en carbonato de calcio, suspendido en 25 mi de tetrahidrofurán a temperatura ambiente. Se colocó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 16 horas. Luego se filtró la muestra, se la lavó con tetrahidrofurán y luego se evaporó hasta la sequedad, produciendo así
intermediario de fórmula Xia y Xlb en una cantidad del 85 % (a razón de aproximadamente un porcentaje de área PLC 70/30) .
Ejemplo 4. Hidrogenación de inetermediario de fórmula X a Xla
Se disolvió el intermediario de fórmula X (50 g, 130 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente en 750 mi de tetrahidrofuran, se agregó trietilamino (6,5 mg, 65 mmol) y revolvió. Luego, se agregó 5 g de paladio en carbonato de calcio, suspendido en 250 mi de tetrahidrofurán a temperatura ambiente. Se colocó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 16 horas. Luego, se disolvió borohidruro de sodio (2,9 g, 76 mmol) en 18 mi de abua y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Luego de una hora a temperatura ambiente, se redujo la reacción mediante la adición de 22,4 mi de acetona. Luego de una hora de revolver la reacción a temperatura ambiente, ésta fue filtrada en pad de decalite y lavada con 3 x 100 mi de THF. La solución filtrada fue concentrada al vacío a 60 °C hasta un volumen residula de 250 mi. Posteriormente, a 40°C, se agregaron 750 mi de agua gota a gota en aproximadamente 2 horas y luego se enfrío la mezcla de reacción a aproximadamente 5°C e 3 horas. Luego de una hora, se filtró un sólido blanco en gooch P3 , que produjo 39 g intermediario de fórmula Xia (77,2% de rendimiento).
Ejemplo 5. Hidrogenación de intermediario de fórmula X a mezcla de intermediario de fórmula Xla y Xlb
Se disolvió el intermediario de fórmula X en tetrahidrofurán/agua (10:0,5 volúmenes) y se agregaron 2,5 eq de hipofosfito de sodio a temperatura ambiente con 0,2 volúmenes de hidróxido de sodio 1M. Se colocó la mezcla a reaccionar con 5% w/w de paladio en carbón como catalizador de hidrogenación a una temperatura que variaba entre los 25°C a los 40°C. Se aisló el producto mediante el lavado de la solución de tetrahidrofurán con agua y salmuera (95% de producción) .
Ejemplo 6. Preparación de drospirenona
Se puso a oxidar el intermediario de fórmula Xia (20 g) en 1000 mi de acetona a 45°C. Luego, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregaron 36,4 g de permanganato de potasio (4,5 eq) en aproximadamente 3,5 horas. Se dejó la mezcla removiéndose a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, se agregaron a la mezcla de reacción 300 mi de acetato de etilo y 30,94 g de metabisulfito de sodio disuelto en 255 mi de agua y se revolvió la mezcla de reacción con fuerza. Luego, se agregaron otros 295 mi de acetato de etilo junto con 162 mi de ácido sulfúrico 1 . Las 2 fases resultantes fueron separadas y se
extrajo la fase acuosa una vez más con 200 mi de acetato de etilo y 50 mi de ácido sulfúrico 1M. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 3 x 200 mi de salmuera. Luego, la fase orgánica fue evaporada y revuelta con éter dietílico, generando así un sólido beige. El producto final fue purificado mediante cristalización con una mezcla de acetato de etilo/n-heptano.
Ejemplo 7. Cristalización de drospirenona (más detallada)
Se revolvió la drospirenona (9,5 g) en un matraz con 62 mi de acetato de etilo. Se calentó la mezcla a reflujo (alrededor de 77 °C) y se agregaron gota a gota 70 mi de n-heptano en aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, se enfrío la mezcla de reacción a 10 °C en 3 horas. Luego de mantener la mezcla de reacción durante toda la ñocha a 10 °C, un sólido se filtró y lavó con 3 x 15 mi de n-heptano. Como resultado se obtuvieron 7,5 g de drospirenona cristalizada (79% de rendimiento) .
Claims (31)
1. un proceso para preparar 7a- (3-hidroxi-l-propinil) - 6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-^??1 de fórmula X: X que comprende reaccionar 3ß, 5-?????G???-6ß, 7ß; 15ß, 16ß-??p^?1e??- 5ß-androst-17-ona de fórmula VIII: con, aproximadamente, entre 1,8 y 3 moles de alcohol propargil por mol equivalente de 3ß, 5-?????G???-6ß, 7ß; 15ß, ?ßß-dÍmetileno- 5ß-3??^3?-17-??3 y, aproximadamente, entre 4 y 6 moles de base por mol equivalente de 3ß, 5-?????G???-6ß, 7ß; 15ß, 5ß-androst-17-ona para obtener una mezcla de reacción; y reducir la mezcla de reacción para obtener 17a- (3-hidroxi-l-propinil) - 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß 5, 17ß-triol , en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en: un base derivada de un alcohol terciario, un hidruro de metal alcalino, una amida de metal alcalino, un C4-C8 alquil litio y sus mezclas correspondientes.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base es tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de diisopropil de litio, amida de sodio, hexil-litio, butil-litio o sus mezclas correspondientes.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la base es tert-butóxido de potasio.
4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde se suspende 3ß, 5-??1???G???-6ß, 7ß; 15ß, 16ß-??????^1???-5ß-3??G?8^ 17-ona en un solvente orgánico aprótico previo a a reacción con alcohol propargil y la base.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente orgánico aprótico es un éter C4-5 seleccionado de entre un grupo que consiste en dietiléter, tetrahidrofurán, dioxanos, metiltetrahidrofurán y sus mezclas correspondientes.
6. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde la reducción se lleva a cabo mediante la reacción de la mezcla de reacción con una fuente protónica.
7. EL proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la fuente protónica se selecciona de un grupo que consiste en: un ácido orgánico, un ácido inorgánico, agua y sus mezclas correspondientes .
8. Un proceso para preparar drospirenona que comprende la preparación de 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-triol de fórmula X, de acuerdo con el procedo de la reivindicación 1 y su conversión en drospirenona .
9. Un proceso para preparar 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3ß , 5 , 17ß-triol de fórmula Xla: Xla que comprende (a) disolver 17OÍ- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-^??1 de fórmula X en un solvente orgánico para obtener una solución y (b) reaccionar la solución con al menos una fuente de hidrógeno y una catalizador de hidrógeno, en donde si la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, el proceso además comprende un base que no es piridina .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente orgánico se selecciona de entre un grupo que consiste en alcohol, éster, éter y sus mezclas correspondientes.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente orgánico se selecciona de entre un grupo que consiste en tetrahidrofurán, mezclas de tetrahidrofurán y agua, acetato de etilo, metanol y sus mezclas correspondientes.
12. El proceso de acuerdo con las reivindicacioes 9-11, en donde la fuente de hidrógeno se selecciona de entre un grupo que consiste en hipofosfito de sodio, formato de amonio, alcohol bencílico, alcohol alilo, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamonio y sus mezclas correspondientes .
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la fuente de hidrógeno se encuentra presente en una cantidad aproximada de entre 1,5 y 20 moles por mol equivalente de 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-^??1 de fórmula X.
14. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9-13, en donde el catalizador de hidrogenación se selecciona de un grupo que consiste en: paladio en carbonato de calcio, paladio en carbón, paladio negro, paladio en sulfato de bario y sus mezclas correspondientes .
15. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9-14, en donde el catalizador de hidrogenación se encuentra presente en una cantidad aproximada de entre 5% a 10 % por peso por gramo de 17a-(3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß,5, 17 -triol de fórmula X.
16. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9-15, en donde la base es trietilamina, diazabicicloundeceno, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o sus mezclas correspondientes.
17. El proceso de acuerdo con lar reivindicaciones 9-16, en donde la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el catalizador de hidrogenacion es paladio en carbonato de calcio.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el solvente orgánico es THF, acetato de etilo, metanol o mezclas correspondientes .
20. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9-16, en donde la fuente de hidrógeno es hipofosfito de sodio, formato de amonio, alcohol bencílico, alcohol arílico, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamonio y sus mezclas correspondientes.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la cantidad de formato de amonio se encuentra entre 2 y 20 moles de formato de amonio por mol equivalente del compuesto de fórmula X.
22. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 20-21, en donde el catalizador de hidrogenacion es paladio en carbón.
23. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 20-22, en donde la cantidad de catalizar de hidrógeno adicionada se encuentra entre 5% y 20 % por peso por gramo del compuesto de fórmula X.
24. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde el solvente orgánico se selecciona de un grupo que consiste en alcohol, éster, éter y sus mezclas correspondientes.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el alcohol es un alcohol Ci-C5, el éster es un éster C3-C5 y el éter es un éter C4-C5.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el solvente orgánico es metanol, acetato de etilo, THF o sus mezclas correspondientes .
27. Un proceso para preparar drospirenona que comprende (a) reaccionar 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß; 15ß, 16p-dimetileno-5 ~ androstan-3ß, 5, 17 -triol de fórmula Xla con un permanganato de metal alcalino para obtener una mezcal de reacción que contiene un intermediario de fórmula XII: y (b) reaccionar el intermediario de fórmula XII con un ácido para obtener drospirenona .
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el permanganato de metal alcalino es permanganato de potasio o permanganato de sodio .
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el permanganato de metal alcalino esta presente en una cantidad aproximada de entre 2,5 a 10 moles de permanganato de sodio o potasio por mol equivalente de 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstane-3ß, 5, 17ß-?G??1 de fórmula Xla.
30. El proceso de acuerdo con las reividicaciones 27-29, en donde el ácido es ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metaosulfónico, ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico o sus correspondientes mezclas.
31. Un proceso para preparar drospirenona que comprende: a) reaccionar 3 ß , 5-??1???G???-6ß , 7ß ; 15ß , ?ßß-??t?? ?e??-dß^??G???; -17-ona con aproximadamente entre 1,8 y 3 moles de alcohol propargil por mol equivalente de 3ß, 5-?????G???-6ß , 7ß; 15ß, 16ß- y, aproximadamente, entre 4 y 6 moles de una base por mol equivalente de 3ß, 5-dihidroxi-6ß , 7ß ; 15ß , 16ß-dimetileno-5ß-androst-17-ona para obtener una mezcla de reacción, en donde la base se selecciona de entre un grupo que consiste en: una base derivada de un alcohol terciario, un hidruro de metal alcalino, una amida de metal alcalino, un C4-C8 alquil litio y sus mezclas correspondientes, de acuerdo con las reivindicaciones 1-5; b) reducir la mezcla de reacción para obtener 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß, 5, 17ß-^??1 de fórmula X, de acuerdo con las reivindicaciones 6-7; c) reaccionar 17a- (3-hidroxi-l-propinil) -6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstano-3ß/ 5 , 17ß-triol de fórmula X con una fuente de hidrógeno seleccionada de entre un grupo que consiste en: gas hidrógeno, hipofosfito de sodio, formato de amonio, alcohol bencílico, alcohol arílico, ciclohexano, N-bencilanilina, ácido fórmico, formato de trietilamonio y mezclas correspondientes, y una catalizador de hidrógeno, obteniendo así 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß;15ß, 16ß-dimetileno-5ß-androstan-3 ß , 5 , 17ß-triol de fórmula Xla, en donde si la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno, el proceso además comprende una base que no es piridina, de acuerdo con las reivindicaciones 9-26; d) reaccionar 17a- (3-hidroxipropil) -6ß, 7ß; 15ß, androstan-3ß, 5, 17ß- G??1 de fórmula Xla con un permanganato de metal alcalino para obtener una mexcla de reacción que contiene un intermediario de fórmula XII, de acuerdo con las reivindicaciones 27-30; y e) reaccionar el intermediario de fórmula XII con un ácido para obtener drospirenona .
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