PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DROSPIRENONA
Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de los procesos para esteroides sintetizantes, y en particular a un proceso para la preparación de drospirenona a escala industrial. Antecedentes de la Invención El compuesto de fórmula (I) dado de aquí en adelante, cuyo nombre químico es 6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21 ,17-carbolactona, es comúnmente conocida como drospirenona:
Es un esteroide sintético con actividad progestogénica, antimineralocorticoide y antiandrogénica; en virtud de estas características, la drospirenona ha sido durante mucho tiempo utilizado para preparar composiciones farmacéuticas con acción anticonceptiva para administración oral. Muchos procesos son conocidos en ia literatura para
preparar drospirenona, por ejemplo el proceso descrito en la Patente Europea No. 0 075 189, partiendo de la 3ß,7a,15a-trihidroxi-5-androsten-17-ona pasando vía el intermediario 5,6ß-epoxi-7ß-h id roxi- 15ß, 16 ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-and rostan- 17-ona. Como se describe en la EP 0 075 189, este intermediario se transforma luego en la 7a-cloro-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona mediante una reacción que usa tetraclorometano ambos como reactivo y solvente de reacción. El uso de este solvente altamente tóxico en cantidades relativamente grandes es uno de los aspectos desfavorables de este proceso. En el proceso descrito en la EP 0 075 189 el intermediario 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol se hace llegar al intermediario 7a-cloro-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona por medio de varias etapas, de las cuales se obtuvo el producto final de drospirenona al oxidar con una mezcla de piridina/agua/anhídrido crómico bajo condiciones calientes. Esta etapa constituye una desventaja adicional del proceso conocido: anhídrido crómico, como todos los compuestos de Cr (VI), es actualmente un carcinógeno conocido cuyo uso se somete a restricciones legislativas de tal manera que la precauciones requeridas durante el uso y disposición de estos productos los hace prácticamente inutilizables.
Otro proceso para preparar drospirenona se describe en la Patente Europea No. 0 918 791 B8 en donde la drospirenona se produce en dos fases distintas iniciando del 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol, utilizando una sal de rutenio como oxidante; en los ejemplos dados en la patente se obtiene la drospirenona cruda con una pureza cromatográfica del 93% que se mejora luego por cromatografía. En este punto se valora notificando que una técnica posible es la purificación cromatográfica sistemática de lotes industriales de esteroides, requiriendo sin embargo un equipo dedicado y ambientes de elaboración y consecuentemente una logística considerable y una complicación económica. Por lo tanto existe una necesidad de un proceso que permita sea preparada drospirenona de alta pureza, pero sin presentar las desventajas antes establecidas de los procesos de la técnica conocida. Breve Descripción de la Invención El Solicitante ha desarrollado ahora un proceso que permita sea obtenida drospirenona con un alto grado de pureza, adecuada para uso en la preparación de composiciones farmacéuticas, y que supere las desventajas antes establecidas conectadas con el uso de reactivos tóxicos y carcinogénicos y la necesidad de purificaciones cromatográficas de drospirenona cruda para obtener una pureza alta final. El sujeto de la presente invención es por lo tanto un proceso
para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17 ß-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica de un radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo o un derivado del mismo, siendo la oxidación seguida por la adición de un ácido prótico directamente en el mismo reactor en el cual la oxidación se lleva a cabo, hasta obtener la drospirenona de la fórmula (I)
Otro aspecto de la invención, se obtiene drospirenona mediante el proceso anterior, y una composición farmacéutica que comprende la drospirenona obtenida mediante el proceso anterior como principio activo, y un portador. Las características y desventajas del proceso presente se ilustrarán en detalle en la descripción que sigue. Descripción Detallada de la Invención El sustrato de oxidación del proceso presente, es decir el 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17 ß-triol , puede obtenerse partiendo de productos
comerciales mediante procedimientos conocidos para cualquier experto de la técnica. De preferencia este producto se obtiene de la 5,6ß-epoxi-7ß-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona, de acuerdo con el procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) brominación en la posición 7a de la 5,6ß-epoxi-7ß-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona de fórmula (II) para obtener la 7a-bromo-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona de fórmula (lll) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con cloruro de mesilo para obtener el mesilato correspondiente que no se aisla y del cual se obtiene el compuesto de fórmula (lll) mediante la adición de bromuro de litio:
en el cual el símbolo PV indica un grupo pivaloilo, es decir un grupo trimetilacetilo; b) abriendo el anillo epoxi y removiendo el bromo de la 7a-bromo-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona de fórmula (lll) que resulta de la etapa a) para obtener la 5-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androst-6-en-17-ona
de fórmula (IV):
c) hidrólisis del grupo pivaloilo de la 5-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androst-6-en-17-ona de fórmula (IV) que resulta de la etapa b) para obtener la 3ß,5-dihidroxi-15ß,16ß-metilen-5ß-androst-6-en-17-ona de fórmula (V):
en donde PV es como se define anteriormente, d) metilenación en el enlace doble ?6 de la 3ß,5-dihidroxi-15ß,16ß-metilen-5ß-androst-6-en-17-ona de fórmula (V) que resulta de la etapa c), para obtener la 3ß,5-dihidroxi-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androst-17-ona de fórmula (VI)
e) hacer reaccionar la 3ß,5-dihidroxi-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androst-17-ona de la fórmula (VI) que resulta de la etapa d) con alcohol propargílico para obtener 17a-(3-hidroxi-1-propinil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-tríol de fórmula (Vil)
f) hidrogenar el 17a-(3-hidroxi-1-propinil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol de fórmula (Vil) que resulta de la etapa e) para obtener el 17a-(3-hidroxipropíl)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol de fórmula
(VIII)
El inicio de la 5,6ß-epoxi-7ß-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona de fórmula (I) puede ser a su vez obtenida de la 3ß-hidroxi-5-androsten-17-ona como se describe en la Patente Europea No. 0075 189. La reacción de bromación en la etapa a) se lleva a cabo de preferencia al agregar cloruro de mesilo y piridina al compuesto de partida a temperatura ambiente con la formación del mesilato correspondiente, agregando luego bromuro de litio disuelto en agua y llevando la temperatura a valores entre 70 y 75°C. Las etapas a) a f) sucesivas pueden llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos comúnmente utilizados y conocidos para cualquier persona experta. El término "agente oxidante adecuado" de acuerdo con la invención significa un producto elegido del grupo que consiste de hipohaluros de metales alcalinos y alcalinotérreos, de preferencia hipoclorito de calcio y sodio, yodo, oxígeno en presencia de CuCI, peroximonosulfato de potasio KHSO5 conocido comercialmente como Oxone®, y 1 ,3,5-tricloro-2,4,6-triazinotriona. Derivados del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo de
uso posible en el proceso presente son elegidos por ejemplo del radical 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, el radical 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y el radical 4-(benzoiloxi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo. Como solvente orgánico para la reacción de oxidación puede utilizarse un solvente elegido del grupo que consiste de éteres como acetona, metil-t-butiléter y tetrahidrofurano, esteres tales acetato de etilo, hidrocarburos como tolueno, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, y mezclas de los mismos. La reacción de oxidación y deshidratación subsecuente pueden llevarse a cabo por ejemplo a una temperatura entre 0 y 40°C, de preferencia a una temperatura entre 20 y 25°C. Las condiciones de reacción son aquellas en las cuales se lleva a cabo la oxidación con hipoclorito de calcio utilizando como solvente orgánico una mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano, de preferencia en una relación 8.5/1, a una temperatura entre 20 y 25°C en presencia de una cantidad catalítica de un radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidinl-oxilo y en presencia de una solución de bicarbonato de sodio acuoso. Al final de la reacción de oxidación se agrega directamente un ácido prótico a la solución orgánica en la cual se lleva a cabo la reacción de oxidación. Alternativamente, la solución orgánica en la cual se lleva a cabo la reacción de oxidación se destila hasta que se obtiene un residuo semi-sólido el cual se redisuelve luego en un solvente orgánico adecuado, y para la solución
obtenida así se agrega luego el ácido prótico. El ácido prótico anterior se elige por ejemplo del grupo que consiste de ácido clorhídrico concentrado, ácido clorhídrico diluido y ácido p-toluensulfónico; de preferencia el ácido prótico utilizado es monohidrato de ácido p-toluensulfónico. La drospirenona cruda obtenida con el proceso presente como se describe anteriormente tiene un alto grado de pureza, siendo mayor del 96.5%, que puede no obstante incrementarse al someter el producto crudo que resulta de la oxidación a un procedimiento de purificación para obtener drospirenona con un grado de pureza mayor del 99.5%. Para obtener drospirenona con el grado de pureza sin procedimiento cromatográfico es necesario, pero una filtración a través de gel y carbón descolorante es suficiente, seguido por cristalización del filtrado a partir del solvente, las dos etapas de filtración y cristalización posiblemente son repetidas una o más veces. De preferencia el gel utilizado de acuerdo con la invención es gel de sílice, mientras que el solvente de cristalización puede elegirse del grupo que consiste de etiléter, isopropiléter, acetato de etilo, metil-ter-butiléter, acetato de isopropilo, acetato de metilo, dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida y mezclas de los mismos; el solvente de cristalización preferido es acetato de isopropilo.
De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la invención, el procedimiento de purificación presente comprende las siguientes etapas: i) disolver drospirenona cruda en un solvente orgánico adecuado, que contiene además gel de sílice y carbón descolorante, y filtrar la solución obtenida así; ii) destilar la solución que resulta de la etapa i) y redisolver el destilado en un segundo solvente orgánico; iii) destilar la solución que resulta de la etapa ii) y redisolver el destilado en el segundo solvente orgánico; iv) cristalizar drospirenona pura de la solución que resulta de la etapa iii); v) recuperar drospirenona pura al filtrar, lavar sobre el filtro al menos una vez con un solvente orgánico adecuado, luego secar a una presión inferior que la presión atmosférica; vi) si es necesario repetir las etapas i) a v), partiendo de la drospirenona que resulta de la etapa v). La cantidad de gel de sílice y carbón descolorante empleada en la etapa i) es de preferencia menor del 5% en peso con respecto de la drospirenona cruda a ser purificada. Las etapas ii) y iii) de destilación de preferencia se llevan a cabo a una temperatura de destilación entre 35 y 45°C, y a una presión inferior de la presión atmosférica. En la etapa iv) la cristalización se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 5°C durante un período de tiempo entre 60
y 180 minutos. El solvente orgánico utilizado en las etapas i), ii), iii) y v) se eligen por ejemplo del grupo que consiste de etiléter, isopropiléter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, metil-ter-butiléter y mezclas de los mismos. De preferencia el solvente orgánico en la etapa i) es cloruro de metileno, el solvente orgánico en la etapa ii) es acetato de isopropilo, y en la etapa v) dos lavados son emprendidos, el primero con acetato de isopropilo y el segundo con etiléter. El proceso presente para la preparación de drospirenona como se describe anteriormente ha probado ser ventajoso porque permite la preparación del intermediario 7a-bromo-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona, útil para la síntesis de drospirenona, mientras que evita solventes tóxicos y reactivos como tetraclorometano como se utiliza en el proceso dado en la EP 0 075 189. Además, aunque la preparación de este intermediario bromado pasa por medio de la formación de un intermediario mesilado, no implica una etapa de proceso adicional debido a que el mesilato no está aislado sino bromado directamente. El uso de reactivos carcinogénicos también se evita en la etapa de oxidación que, así como también no requiere reactivos carcinogénicos, es justo tan eficiente como la oxidación con
anhídrido crómico descrito en la EP 0075 189. Finalmente, el proceso de purificación descrito anteriormente permite que la fracción de lactona invertida que está presente en el producto crudo y se identifica como ZK35096 en la Patente de los Estados Unidos 6,121,465, sea completamente eliminada sin el uso de técnicas cromatográficas. Este proceso de purificación es aplicable y útil para la purificación no solamente de drospirenona preparada de acuerdo con el presente proceso, sino también de productos obtenidos con otros procesos y en los cuales la lactona invertida mencionada anteriormente está presente como impureza. Los siguientes ejemplos se dan como ilustraciones no limitantes de la presente invención. EJEMPLO 1 Preparación de 7a-bromo-5.6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona - Etapa a) Se disolvieron 67.5 g de 5,6ß-epoxi-7ß-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona en 205 ml de piridina en un matraz de 2 litros, bajo nitrógeno. Se agregaron 17.5 ml de cloruro de mesilo a partir de un embudo cuentagotas, manteniendo una temperatura de 20/25°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20°C hasta obtener una suspensión color naranja espesa. El progreso de la reacción se verificó por CCF (cromatografía de capa fina (TLC)). Una vez que se completó la
reacción, se agregaron 83.2 g de bromuro de litio disuelto en 54 ml y la temperatura se condujo a 70/75°C. Después de 3 horas se agregaron otros 8 g de bromuro de litio disuelto en agua y 50 ml de piridina. Al final de la reacción (verificada por CCF) la temperatura se condujo a 60°C y se agregaron 700 ml de agua; se dejó enfriar a 15/20°C, manteniendo bajo agitación durante 1 hora a esta temperatura. El sólido se separó por filtración y se lavó con 500 ml de agua. El sólido se secó durante 24 horas bajo presión reducida a 45°C hasta obtener 69.5 g del compuesto del título. En el producto obtenido así, purificado por cromatografía, se llevaron a cabo análisis de espectroscópicas de masas y RMN-1H, y se obtuvieron los siguientes resultados: RMN-1H (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.92 (18-Me, s, 3H); 1.04 (19-Me, s, 3H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.16 (t-But, s, 9H); 1.18-1.28 (m, 1H); 1.36-1.60 (m, 8H); 1.62-1.68 (m, 1H); 1.72-1.76 (m, 1H); 1.84-1.96 (m, 3H); 2.04-2.16 (m, 3H); 3.46 (6-H, s amplio, 1H); 4.73 (7-H, s amplio, 1H); 4.76-4.84 (3-H, m, 1H). Espectroscopia de masas con impacto de electrones: m/z [376] y [378]= M + -C(CH3)3-COOH; [297] y [299]= M + -C(CH3)3-COOH-Br
EJEMPLO 2 Preparación de 5-hidroxi-15ß.16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-
androst-6-en-17-ona - Etapa b) Se alimentaron 27 g de zinc en polvo suspendido en 91 ml de THF (tetrahidrofurano) en un matraz de 1 litro, bajo nitrógeno. Se agregó luego una solución de 67.5 g de 7a-bromo-5,6ß-epoxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androstan-17-ona, preparada como se describió en el Ejemplo 1, en 277 ml de THF; se agregaron lentamente en gotas 19.9 ml de ácido acético glacial, manteniendo la temperatura por debajo de 60°C durante la adición. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 3 horas a 59/60°C. Al final de la reacción (verificada por CCF) y después del enfriamiento a 50°C, se separó por filtración el zinc sobre dicalita y se lavó el filtro con 200 ml de THF. La solución filtrada se condujo a pH 9 con 60 ml de trietilamina. La solución se concentró bajo presión reducida a
50°C hasta obtener aproximadamente 180 g de un producto semi-sólido el cual se disuelve en 500 ml de un solución de 5% de ácido acético-agua (pH=4 con un precipitado). Se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a 10/15°C, el sólido se separó por filtración y se lavó con 500 ml de agua, luego se secó bajo presión reducida durante 12 horas a 50°C, obteniendo así 57 g de producto crudo. Se llevó a reflujo el producto crudo durante 1 hora en una mezcla de 115 ml de t-butilmetiléter y 114 ml de acetato de etilo
(disolución parcial). Se enfrió durante 1 hora a 0/5°C, el sólido se separó por filtración y se lavó con t-butil-metiléter y se secó bajo presión reducida durante 1 hora a 60°C. Se obtuvieron 44.6 g del compuesto del título. Los datos analíticos obtenidos a partir de una muestra purificada por cromatografía corresponden a aquellos dados en la EP 0075 189. EJEMPLO 3 Preparación de 3ß.5-dihidroxi-15ß.16ß-metilen-5ß-androst-6-en-17-ona - Etapa c) Se alimentaron 43 g de 5-hidroxi-15ß,16ß-metilen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androst-6-en-17-ona preparada como se describió anteriormente en el Ejemplo 2, 430 ml de THF, 215 ml de metanol y 12.9 g de hidróxido de potasio en un matraz de 2 litros, bajo nitrógeno a 20°C. La suspensión se agitó a 20°C durante 3 horas.
Al final de la reacción (verificada por CCF), se vertió la mezcla de reacción en 2 litros de agua, se condujo a pH 7 con
20% de ácido sulfúrico (aproximadamente 25 ml) luego se agitó la suspensión durante 1 hora a 0/5°C. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó durante 12 horas bajo presión reducida a 50°C hasta obtener 30.6 g del compuesto del título. Los datos analíticos obtenidos para una muestra purificada por cromatografía corresponden a aquellos dados en la EP 0 075
189. EJEMPLO 4 Preparación de 3ß.5-dihidroxi-6ß.7ß:15ß.16ß-dimetilen-5ß-androst-17-ona - Etapa d) Se alimentaron 29 g de 3ß, 5-dihid roxi- 15ß,16ß-metilen-5ß-androst-6-en-17-ona preparada como se describió anteriormente en el Ejemplo 3 en un matraz de 2 litros bajo nitrógeno a 20°C con 410 ml de THF. Se agregaron 0.6 g de acetato de cobre (II) hidratado y la mezcla se mantuvo bajo agitación hasta que se hizo clara la solución (verde). Se agregaron 37.9 g de zinc finamente en polvo y, después de agitar durante 15 minutos, se agregaron además 1.7 ml de ácido acético. La mezcla se agitó además durante 30 minutos a 20°C luego se calentó a 50°C; se agregaron 32.3 ml de bromuro de metileno y se llevó a reflujo durante 2 horas. Al final de la reacción (verificada por CCF) se enfrió a 20°C y se agregó lentamente una mezcla que consistía de 26.8 ml de ácido acético en 450 ml de agua mientras que se enfriaba. La mezcla se filtró a través de dicalita y el panel se lavó con 600 ml de tolueno. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 200 ml de tolueno. Las fases orgánicas unidas se lavaron con 350 ml de agua.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida a 60°C hasta que se obtuvo un sólido. El sólido se disolvió con 50 ml de una mezcla de heptano/acetato de etilo y se separó por filtración, luego se secó durante 12 horas bajo presión reducida a 45°C hasta obtener 25.5 g del compuesto del título. Los datos analíticos obtenidos a partir de una muestra por cromatografía corresponde a aquellos dados en la EP 0075 189. EJEMPLO 5 Preparación de 17a-(3-hidroxi-1 -propi nin-6B.7B:15B.16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß.5.17ß-triol - Etapa e) Se alimentaron 24 g de 3ß,5-dihidroxi-6ß,7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androst-17-ona preparada como se describió anteriormente en el Ejemplo 4 en un matraz de 1 litro, bajo nitrógeno a 20°C, con 480 ml de THF. La mezcla se enfrió a 0/5°C y se agregaron 72 g de metilato de potasio (suspensión amarilla). Mientras que se mantenía la temperatura a 0/5°C se agregaron lentamente 48 ml de alcohol propargílico diluido con 90 ml de THF (solución color naranja espesa). Se agregaron unos 150 ml adicionales de THF cuando la densidad de la solución produce agitación imposible. La solución se mantuvo bajo agitación durante 12 horas a 0/5°C. Al final de la reacción (verificada por CCF) la suspensión
muy espesa se vertió en 2 litros de agua y hielo (unos precipitados sólidos color naranja). El sólido obtenido se extrajo con 1.5 litros de acetato de isopropilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida a 50°C hasta obtener un sólido. Se separó por filtración el sólido de heptano y se secó durante 12 horas a 45°C bajo presión reducida hasta obtener 27.1 g del compuesto del título. Los datos analíticos obtenidos de una muestra purificada por cromatografía corresponden a aquellos dados en la EP 0 075 189. EJEMPLO 6 Preparación de 17a-(3-hidroxipropil)-6ß.7ß;15ß.16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß.5.17ß-triol - Etapa O Una solución de 25.1 g de 17a-(3-hidroxi-1-propinil)- 6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol preparado como se describió anteriormente en el Ejemplo 5, en 930 ml de una mezcla preparada con 750 ml de THF, 375 ml de metanol y
1.5 ml de piridina se alimento en un autoclave. Se agregaron 5 g de un catalizador de Pd/C al 5% y se llevó a cabo la hidrogenación a presión atmosférica (20/25°C) durante 2 horas. Al final de la reacción (verificada por CCF) la suspensión se
filtró a través de dicalita luego se lavó el filtro con cloruro de metileno. El producto se concentró bajo presión reducida a 50°C hasta obtener 32 g del compuesto del título. El producto del título crudo contenía pequeñas cantidades de los dos 6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-3ß,5ß-dihidroxi-17 -pregn-21 , 17-carbolactoles. No obstante fue ventajosamente utilizado para la reacción subsecuente, sin ninguna purificación adicional. Una muestra del producto del título purificada por cromatografía dio los siguientes resultados con análisis de RMN-1H: RMN-1H (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.84 (18-Me, s, 3H); 0.88 (19-Me, s, 3H); 1.72 (s, -OH); 2.32-2.40 (m, -OH); 2.6 (s, -OH); 3.38-3.40 (m, -OH); 3.64-3.76 (-CH2OH, m, 2H); 4.0 (3-H, m, 1H). Las señales de los protones de hidroxilo fueron identificadas por deuteración. El producto de reacción crudo utilizado para la reacción subsecuente también presentó las siguiente señales: RMN-1H (300 MHz, CDCI3): d (ppm) 5.50 (17-O-CHOH-21 , t, 1H); 5.58 (17-O-CHOH-21, t, 1H). EJEMPLO 7 Preparación de 6ß.7ß;15ß,16ß-dimetilen-3-oxo-17a-preqn-4-en-21.17-carbolactona (DROSPIRENONA) - Oxidación 50 g de 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß, 16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5, 17 ß-triol preparado como se describió
anteriormente en el Ejemplo 6, 850 ml de cloruro de metileno y 100 ml de THF se alimentaron en un reactor, y se agitó a una temperatura de 20°C. Una solución, preparada al disolver 75 g de bicarbonato de sodio en 750 ml de agua, se agregó a la solución orgánica obtenida así. Mientras que se mantenía la solución bifásica bajo agitación vigorosa a 20°C, se agregaron en porciones 1.2 g de un radical de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) y 35 g de hipoclorito de calcio, mientras que se monitorea el progreso de reacción de oxidación por CCF. La solución bifásica se filtró, las dos fases se dejaron separar, y la fase orgánica se lavó primero con una solución de monohidrato de bisulfato de sodio acuoso luego con agua. La fase orgánica se concentró a 40°C bajo vacío hasta que se obtuvo un residuo semi-sólido, el cual se disolvió luego con 560 ml de THF; se agregaron 4.9 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico a la solución obtenida así y se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a 20°C, mientras que se monitorea la formación de drospirenona por medio de CCF. Una vez que se completó la reacción se neutralizó el producto con una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 10% y se extrajo con 800 ml de acetato de isopropilo. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró bajo vacío a 40°C. El residuo se disolvió principalmente con acetato de
isopropilo luego se concentró nuevamente bajo vacío a 40°C y se disolvió una vez más con acetato de isopropilo a 0/5°C, hasta obtener una suspensión. Al filtrar esta suspensión, lavando el sólido con etiléter y secándolo bajo vacío a 40°C, se obtuvieron 31.3 g de drospirenona cruda que se alimentaron luego en un recipiente con 150 ml de cloruro de metileno. Se agregaron luego 2 g de carbón descolorante y 1.45 g de gel de sílice. La suspensión se filtró luego, y se concentró a un volumen pequeño mediante destilación bajo vacío a 40°C. El residuo se disolvió luego con acetato de isopropilo, se concentró a un volumen pequeño mediante destilación bajo vacío a 40°C, nuevamente se disolvió con 25 ml de acetato de isopropilo y se mantuvo bajo agitación a 30°C durante 15 minutos, luego a 0/2°C durante 2 horas. Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó primero con acetato de isopropilo frío luego con etiléter. Después de secar bajo vacío a 40°C hasta que se logró un peso constante, se obtuvieron 28.9 g de drospirenona cuyos datos analíticos corresponden con aquellos dados en la literatura. EJEMPLO 8 Preparación de 6ß.7ß;15ß.16ß-dimetilen-3-oxo-17a-preqn-4-en-21.17-carbolactona (DROSPIRENONA) - Oxidación 12 g de 17a-(3-hidroxipropil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetilen-5ß-androstano-3ß,5,17ß-triol preparado como se describió
anteriormente en el Ejemplo 6, 170 ml de cloruro de metileno y 20 ml de THF se alimentaron en un reactor. La mezcla se agitó a 20°C hasta que se obtuvo una solución homogénea. Una solución, preparada al disolver 15 g de bicarbonato de sodio en 150 ml de agua, se agregó a la solución orgánica obtenida así. Mientras que se mantenía la solución bifásica bajo agitación vigorosa a 20°C, se agregaron en porciones 0.54 g de un radical de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) y 8.6 g de hipoclorito de calcio, mientras que se monitorea el progreso de reacción de oxidación por CCF. En la terminación de la oxidación, la solución bifásica se filtró y las dos fases se dejaron separar. Se agregaron 1.5 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico a la fase orgánica. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante aproximadamente 3 horas a 20°C, mientras que se monitorea la reacción por CCF. Cuando la reacción se completó, se llevó a cabo la neutralización con una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 1%. La reacción procede como se describió anteriormente en el Ejemplo 7 hasta obtener finalmente 6.5 g de drospirenona cuyos datos analíticos corresponden a aquellos dados en la literatura y aquellos obtenidos para el producto en el Ejemplo 7.