ITMI20111383A1 - Processo per la preparazione di drospirenone - Google Patents
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Description
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DROSPIRENONEâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei processi per la sintesi di steroidi, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di drospirenone.
STATO DELL’ARTE
Il composto di formula (I) sotto riportata, il cui nome chimico à ̈ 6β,7β;15β,16 βdimetilen-3-osso-17a-pregn-4-ene-21 ,17-carbolattone, à ̈ comunemente indicato col nome drospirenone:
(I)
Il drospirenone à ̈ uno steroide sintetico con attività progestogenica, antimineralocorticoide e antiandrogenica; grazie a queste sue caratteristiche, à ̈ utilizzato da tempo per preparare composizioni farmaceutiche ad azione contraccettiva per la somministrazione orale.
Sono noti in letteratura molti processi per la preparazione di drospirenone.
Il processo descritto nel brevetto Europeo EP 075189 B1 ottiene il prodotto finale drospirenone per ossidazione a caldo con la miscela piridina/acqua/anidride cromica di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;1 5β,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,1 7βtriolo. Tale passaggio costituisce uno svantaggio sostanziale del processo: infatti, l’anidride cromica, come tutti i composti di Cr(VI), à ̈ un cancerogeno accertato, il cui uso à ̈ sottoposto a restrizioni legislative tali che le precauzioni richieste durante l’uso e lo smaltimento di questi prodotti, li rendono praticamente inutilizzabili.
Un altro processo per la preparazione di drospirenone à ̈ descritto nel brevetto Europeo 918791 B8; nel processo di questo documento il drospirenone viene ottenuto, sempre a partire da 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p,15p,16p-dimetilen-5pandrostan-3p,5,17p-triolo, in due fasi distinte ed impiegando come ossidanti sali di Rutenio che necessariamente devono poi essere completamente eliminati dal prodotto.
Il brevetto Europeo EP 1828222 B1 descrive un ulteriore processo, in cui il passaggio di ossidazione viene realizzato impiegando come ossidante ipoclorito di calcio, che à ̈ aggiunto alla reazione a porzioni fino a completamento della trasformazione. Questo processo supera gli svantaggi dell’arte nota non essendo il calcio ipoclorito un reattivo cancerogeno né un derivato del rutenio; però, la necessità di aggiunte successive di reattivo ed i controlli analitici in corso di reazione, per quanto semplici, sono di intralcio ad una produzione standardizzata che deve procedere in continuo o quasi. Di conseguenza, anche il metodo di questo brevetto presenta inconvenienti di processo che in una produzione industriale à ̈ preferibile evitare.
È dunque tuttora sentita l’esigenza di disporre di un processo semplice che consenta di superare gli inconvenienti della tecnica nota.
Scopo della presente invenzione à ̈ quindi quello di fornire un processo industriale che consente di preparare drospirenone evitando l'impiego di reattivi pericolosi o il cui impiego sia comunque ristretto da normative del settore, e minimizzando gli interventi degli operatori durante il processo stesso.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Questo scopo à ̈ ottenuto con la presente invenzione, che riguarda un processo per la produzione di drospirenone comprendente l’ossidazione del composto 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p,1 5β,1 6p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,1 7p-trioIo di formula (II) con ossigeno gassoso in un solvente organico non ossidabile, in presenza di quantità catalitiche di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale o di un suo derivato e di quantità catalitiche di idrossilammina (in forma di base libera), detta ossidazione essendo seguita dall’aggiunta di un acido pratico direttamente nello stesso contenitore dove à ̈ avvenuta l’ossidazione, per ottenere il drospirenone di formula (I) (schema di reazione 1 ):
OH
0
HO
O
(II) (I)
La reazione dello schema sopra riportato passa attraverso la formazione del composto 6p,7p-15p,16p-dimetilen-5p-idrossi-3-osso-17a-pregn-21 ,17-carbolattone (composto (III)), che presenta un idrossile nella posizione 5 dello scheletro steroideo:
O
(III)
questo composto viene poi trasformato in drospirenone per disidratazione e conseguente formazione del doppio legame tra le posizioni 4 e 5 dello stesso scheletro; questo composto intermedio à ̈ comunemente indicato nel settore come 5-OH-drospirenone, e si forma per ossidazione del composto (II) in equilibrio con drospirenone, in cui à ̈ poi convertito quantitativamente per aggiunta dell’acido pratico.
La conversione a drospirenone della porzione di intermedio (II) presente nella miscela di reazione non richiede separazione o purificazione dagli altri componenti della stessa.
Caratteristiche e vantaggi del presente processo sono illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha messo a punto un nuovo processo, estremamente semplice, che consente di ottenere drospirenone impiegando ossigeno come agente ossidante, in presenza di un sistema catalitico costituito da 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina-1-ossii radicale o di un suo derivato e idrossilammina. Il composto 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale à ̈ noto nel settore con l’abbreviazione TEMPO, che verrà usata nel seguito.
L’ossidazione di alcoli con TEMPO, idrossilammina e ossigeno à ̈ stata di recente descritta neH’articolo “Hydroxylamine as a Source for Nitric Oxide in Metal-Free 2, 2, 6, 6- Tetramethylpiperidine N- Oxyl Radicai (TEMPO) Catalyzed Aerobic Oxidation of Alcohols†, S. Wertz e A. Studer, Adv. Synth. Catal. 2011 , voi. 353, pagg. 69-72.
Dalla lettura di questo articolo, però, un esperto di chimica degli steroidi sarebbe stato indirizzato a non impiegare questo sistema ossidante nella reazione della presente invenzione. Infatti, l’articolo citato mostra che l'ossidazione nelle condizioni studiate porta a valori di resa molto diversi a seconda del substrato di partenza; secondo questo articolo, l’ossidazione di alcoli benzilici primari e secondari (esempi 1-8) e di alcoli primari lineari non benzilici (esempi 9-12) avviene con rese elevate; viceversa, l’ossidazione a cicloesanone del cicloesanolo (esempio 13), cioà ̈ un alcol in cui l’idrossile à ̈ su un carbonio che fa parte di una struttura ciclica (come negli steroidi) e relativamente impedito stericamente, fornisce una modesta resa del 21% in prodotto recuperato, anche con tempi di reazione più lunghi.
Come evidenziato nello schema di reazione sotto riportato, prevede tre ossidazioni di gruppi alcolici (reazioni A, B e D) ed una ciclizzazione (reazione C):
5-OH-drospirenone
L’ossidazione A à ̈ equivalente alla reazione dell’esempio 13 dell'articolo sopra citato, di resa 21%; l’esempio dell'articolo più simile all’ossidazione B à ̈ il numero 11 , di resa 87%; infine, anche se non esiste nell’articolo un esempio relativo all’ossidazione di un lattalo, come nell’ossidazione D sopra riportata, questa à ̈ assimilabile alla reazione A. Poiché la resa complessiva di una reazione si ottiene moltiplicando le rese dei singoli passaggi, dalla lettura dell’articolo il tecnico del settore si sarebbe atteso una resa già modestissima e pari a 0,21 x 0,87 = 0,19 per la combinazione delle reazioni A e B, che sarebbe scesa ulteriormente a valori attesi intorno al 5% tenendo conto anche della reazione D. Inoltre, à ̈ noto che la reattività dei gruppi funzionali presenti sullo scheletro degli steroidi à ̈ più bassa rispetto a quella degli stessi gruppi funzionali nei composti alifatici, a causa della rigidità dello scheletro che limita i gradi di libertà dei gruppi funzionali coinvolti. Di conseguenza, dalla lettura dell’artìcolo citato l’esperto del settore si sarebbe atteso per l’ossidazione del composto (II) a drospirenone una resa inferiore al 5%, cioà ̈ che il prodotto desiderato sarebbe stato ottenuto come di impurezza e non certo come prodotto principale.
Inoltre, dalla lettura deH’articolo l’esperto del settore avrebbe appreso che la reazione à ̈ molto sensibile al solvente, e che l’ossidazione non avviene in solventi come α,α,α-trifluorotoluene, una miscela acqua/acetonitrile o una soluzione tampone di fosfato in acqua, e che quindi la scelta di un solvente “sbagliato" avrebbe portato a zero la resa, attesa già bassa, della reazione complessiva; i solventi descritti come utili neH’articolo sono cloruro di metilene e 1 ,2-dicioroetano (DCE), ma quest’ultimo à ̈ noto essere cancerogeno.
Gli inventori hanno invece trovato che la reazione da composto (II) a drospirenone, nelle condizioni della presente invenzione, decorre con rese intorno al 50% adatta per un’applicazione industriale del processo.
A differenza di quanto descritto nel brevetto Europeo EP 1828222 B1 , nella presente invenzione i reattivi vengono caricati nel contenitore di reazione in un’unica aggiunta, senza necessità di ulteriori interventi nel corso della reazione. Il substrato di ossidazione del presente processo, ossia il 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p,15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo, può essere ottenuto a partire da prodotti commerciali mediante procedure note a qualsiasi esperto del ramo. Preferibilmente, questo prodotto à ̈ ottenuto secondo la procedura descritta nei passaggi da a) ad f) del brevetto EP 1828222 B1.
L’ossigeno gassoso può essere alimentato nel contenitore di reazione come ossigeno puro, aria, o una miscela sintetica di ossigeno con un gas inerte (per esempio la cosiddetta aria sintetica, ampiamente usata in campo medico).
Come detto, come primo componente del sistema catalitico à ̈ possibile impiegare il composto noto come TEMPO o suoi derivati; i derivati del TEMPO di possibile uso nel processo della presente invenzione sono ad esempio scelti tra 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale, 4-metossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale, 4-(benzoilossi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e 4-acetammido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-ammino-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale.
Il secondo componente del sistema catalitico à ̈ l’idrossilammina, che viene impiegata in forma di soluzione acquosa con una concentrazione variabile tra il 45 ed il 55%, preferibilmente del 50%, in peso.
Con la definizione “quantità catalitiche" si intende una quantità molare del composto (TEMPO o un suo derivato e idrossilammina) non stechiometrica, owero inferiore al 50% rispetto alla quantità stechiometrica teorica necessaria se il composto fosse l’ossidante primario della reazione.
Come solvente organico per la reazione dì ossidazione può essere usato un solvente scelto nel gruppo consistente di eteri, come metil t-butil etere e tetraidrofurano, esteri, come l’acetato di etile, idrocarburi, ad esempio il toluene, idrocarburi alogenati, come il cloruro di metilene, acetone e loro miscele.
La reazione di ossidazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 50 e 110 °C, e preferibilmente compresa tra 60 e 90 °C, per un tempo compreso tra 2 e 20 ore, preferibilemente tra 3 e 6 ore.
Condizioni preferite di reazione sono quelle in cui l’ossidazione à ̈ condotta con ossigeno puro usando come solvente organico cloruro di metilene alla temperatura di 80 °C in presenza di una quantità catalitica di 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e di idrossilammina acquosa al 50% in peso per 4 ore.
Al termine della reazione di ossidazione, alla miscela di reazione viene aggiunto un acido pratico, puro o in soluzione in un solvente organico; alternativamente, la soluzione organica in cui à ̈ avvenuta la reazione di ossidazione à ̈ distillata fino ad ottenere un residuo semi-solido che viene risciolto in un adatto solvente organico, e l’acido pratico à ̈ aggiunto alla soluzione così ottenuta. L’acido pratico à ̈ scelto ad esempio nel gruppo consistente di acido cloridrico concentrato, acido cloridrico diluito, e acido p-toluensolfonico; preferibilmente, l’acido pratico usato à ̈ acido ptoluensolfonico monoidrato. Lo scopo dell’aggiunta dell’acido pratico à ̈ di trasformare la parte di composto 5-OH-drospirenone formata nella reazione di ossidazione, ed in equilibrio con il drospirenone, nel composto finale.
Il drospirenone grezzo ottenuto con il presente processo à ̈ purificabile con tecniche note a persone esperte dei ramo e descritte in pubblicazioni e brevetti. L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi, riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione. I reattivi impiegati negli esempi sono di comune disponibilità commerciale e vengono impiegati senza necessità di purificazioni preventive. Tutte le concentrazioni sono espresse come percentuali in peso a meno che non sia diversamente specificato.
ESEMPIO 1
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo grezzo (0,0128 moli) in 40 mi di tetraidrofurano e 80 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 5,1 g di soluzione acquosa al 50% di idrossilammina (0,0773 moli) e 6 g di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale (0,0385 moli) mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro e si agita a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di drospirenone e 5-OH-drospirenone come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri ottenuti con metodi noti nel settore)
II residuo, ottenuto per evaporazione del solvente, Ã ̈ ripreso con 100 mi di cloruro di metilene.
Si lava la soluzione con acqua fino a pH > 6 (il pH della fase acquosa del primo lavaggio à ̈ circa 4), quindi si elimina il solvente a pressione ridotta.
Il prodotto così ottenuto, dopo purificazione per via cromatografica (2,6 g), viene ricontrollato in HPLC che conferma la presenza di drospirenone e di 5-OH-drospirenone.
II rapporto in peso tra i due, di 1,25/1 a favore del drospirenone, viene determinato cromatografando una porzione omogenea di miscela e pesando i due prodotti isolati ed essicati a peso costante.
Inoltre un campione da 100 mg di detta miscela viene ossidato come descritto nel brevetto EP 0075 189 esempio H.
Un secondo campione di 100 mg di miscela viene trattato, in tetraidrofurano, con acido paratoluensolfonico.
I prodotti ottenuti dalle due reazioni sono identificati, via HPLC, come drospirenone.
ESEMPIO 2
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo grezzo (0,0128 moli) in 40 mi di tetraidrofurano e 80 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 253,44 mg di soluzione acquosa di idrossilammina al 50% (0,00384 moli) e 400 mg di 2,2,6,6-tetrametiIpiperidina-1-ossil radicale (0,00256 moli) mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di drospirenone e 5-OH-drospirenone come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri). La soluzione di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 20 ore quindi si concentrano a secco 20 mi di detta soluzione ottenendo un residuo di 850 mg che ritestato in TLC conferma la presenza di drospirenone e 5-OH-drospirenone.
ESEMPIO 3
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo grezzo in 40 mi di tetraidrofurano e 80 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 250 mg di soluzione acquosa al 50% di idrossilammina e 400 mg di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 12 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di drospirenone e 5-OH-drospirenone come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri). La soluzione organica (120 mi) viene addizionata con 300 mg di acido paratoluensolfonico (pH « 1) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per la notte.
Si lava la soluzione con con acqua, si anidrifica con sodio solfato e si elimina il solvente a pressione ridotta.
Si ottengono 5 g di residuo grezzo che, controllati in HPLC, risultano essere drospirenone con purezza del 68,3%.
ESEMPIO 4
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo grezzo in 40 mi di tetraidrofurano e 80 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 250 mg di soluzione acquosa al 50% di idrossilammina e 400 mg di 2.2.6.6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 3 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la presenza di prodotto di partenza (17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo) e la formazione di 5-OH-drospirenone e di drospirenone (confronto con campioni dei composti puri).
ESEMPIO 5
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropiO-epypjISp.iep-dimetilen-Sp-androstan-Sp.S.^p-triolo grezzo in 120 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 250 mg di soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e 400 mg di 2.2.6.6-tetrametiIpiperidina-l-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di 5-OH-drospirenone (prevalente) e drospirenone come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri).
ESEMPIO 6
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropiO-ep^PiISp.iep-dimetilen-Sp-androstan-Sp.S.^p-triolo grezzo in 240 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 250 mg di soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e 400 mg di 2.2.6.6-tetrametilpiperidina-l-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la quasi totale scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di 5-OH-drospirenone (prevalente) e drospirenone come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri).
ESEMPIO 7
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 10 g di 17a-(3-idrossipropil)-6pi7p;15p)16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo precedentemente purificato per filtrazione a caldo da acetonitrile, in 240 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 500 mg di soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e 800 mg di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro quindi si scalda a 80 °C per 4 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la formazione di drospirenone e 5-OH-drospirenone (prevalente) come prodotti principali (confronto con campioni dei composti puri).
La soluzione organica (240 mi) viene divisa in tre porzioni da 80 mi (A, B, C).
Alla porzione A si aggiungono 400 mg di acido paratoluensolfonico e si agita a temperatura ambiente per 20 h.
La porzione B viene lavata con acqua fino a pH neutro, anidrificata, acidificata (200 mg di acido paratoluensolfonico) ed agitata per 20 h (T ambiente)
La porzione C viene lavata con acqua fino a pH neutro e anidrificata (sodio solfato).
Si evapora il solvente ed il residuo à ̈ ripreso con 80 mi di tetraidrofurano e con 200 mg di acido paratoluensolfonico.
Si agita a temperatura ambiente per 20 h.
Si elimina il solvente a pressione ridotta e si riprende il residuo con 80 mi di cloruro di metilene.
Le tre soluzioni metileniche vengono lavate con acqua al neutro, anidrificate (sodio solfato) ed evaporate a P ridotta.
Si ottengono rispettivamente 3,2 g di prodotto dalla porzione A, 3,2 g di prodotto dalla porzione B e 3,1 g di prodotto dalla porzione C, che vengono tutti controllati in HPLC.
I cromatogrammi confermano l'assenza di intermedio 5-OH-drospirenone nei campioni di drospirenone.
Una porzione di 2,8 g di campione C viene cromatografata sul gel di silice (gradiente eptano-etile acetato) e cristallizzato da acetone-etere isopropilico ottenendo 1 ,45 g di drospirenone con purezza HPLC maggiore del 98% (detector UV a 245 nm)
ESEMPIO 8
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilene-5p-androstan-3p,5,17p-trioIo grezzo in 120 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 254 mg di soluzione acquosa al 50% di idrossilammina e 400 mg di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-ossiI radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 6 bar con ossigeno puro e si agita a 80 °C per 4 ore.
Si lava la soluzione organica con acqua (due lavaggi da 60 mi), si filtra la fase organica da sodio solfato e si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo 4,4 g di prodotto grezzo.
Una porzione di prodotto grezzo (1 g) viene cromatografata su gel di silice eluendo con la miscela etile acetato-eptano isomeri (gradiente da 5% a 50% di etile acetato) ottenendo 520 mg di prodotto in cui il rapporto drospirenone/5-OH-drospirenone à ̈ 0,24 (rapporto ottenuto da titoli HPLC).
ESEMPIO 9
In un reattore per reazioni in pressione da 250 mi si caricano 5 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p;15p,16p-dimetilene-5p-androstan-3p,5,17 p-triolo grezzo in 120 mi di cloruro di metilene.
Si aggiungono 253,44 mg di soluzione acquosa di idrossilammina al 50% e 400 mg di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale mantenendo la temperatura a 20/25 °C.
Si porta a 10 bar con aria quindi si scalda a 80 °C per 5 ore.
L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza e la formazione di 5-OH-drospirenone (prodotto principale) e di un’aliquota minoritaria di drospirenone (confronto con campioni dei composti puri).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di drospirenone, comprendente l'ossidazione del 17a-(3-idrossipropil)-6p,7p,15p,16p-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17p-triolo di formula (Vili) con un adatto agente ossidante in un solvente organico in presenza di 2,2,6,6-tetrametiIpiperidina-l-ossil radicale o di un suo derivato e di idrossilammina, detta ossidazione essendo seguita dall’aggiunta di un acido pratico direttamente nello stesso contenitore dove à ̈ avvenuta l’ossidazione, per completare la formazione di drospirenone di formula (I) 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto agente ossidante à ̈ scelto nel gruppo consistente di ossigeno, miscele di gas inerte ed ossigeno, aria. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui detto agente ossidante à ̈ preferibilmente ossigeno puro. 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto derivato del 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale à ̈ scelto nel gruppo consistente di 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-metossi-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e 4-(benzoilossi)-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-acetammido-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-ammino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale. 5. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto solvente organico à ̈ scelto nel gruppo consistente di acetone, toluene, metil t-butil etere, etil acetato, cloruro di metilene, tetraidrofurano, 1,2-dicloroetano e loro miscele. 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta ossidazione à ̈ condotta a temperatura compresa tra 50 e 110 °C. 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui detta ossidazione à ̈ condotta ad una temperatura compresa tra 60 e 90 °C 8. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui il solvente organico à ̈ preferibilmente metilene cloruro 9. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui la miscela preferita di solventi à ̈ teraidrofurano-metilene cloruro. 10. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui l’idrossilammina à ̈ impiegata come soluzione acquosa commerciale 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui ridrossilammina à ̈ impiegata come soluzione acquosa commerciale al 45-55% in peso. 12. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il tempo di reazione in pressione à ̈ compreso tra 3 e 6 ore 13. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui il tempo di reazione in pressione à ̈ preferibilemte di 4 ore 14. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il gas prima del riscaldamento viene caricato ad una pressione compresa tra 3 e 12 bar 15. Processo secondo la rivendicazione 14 in cui il gas prima del riscaldamento viene caricato ad una pressione preferita di 6 bar 16. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità impiegata di 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e/o derivati à ̈ compresa tra 3 volte lo stechiometrico e il 10% dello stechiometrico. 17. Processo secondo la rivendicazione 16, in cui la quantità impiegata di 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e/o derivati à ̈ preferibilmente una quantità compresa tra il 15% ed il 25% dello stechiometrico. 18. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui prima dell’aggiunta dell’acido, sono già presenti sia drospirenone che 5-OH-drospirenone in quantità tali che il minoritario à ̈ almeno il 20% dell’altro.
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