ITMI20130183A1 - Processo per la preparazione di drospirenone. - Google Patents

Description

"Processo per la preparazione di drospirenoneâ€

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce al campo dei processi per la sintesi di steroidi, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di drospirenone.

STATO DELL’ARTE

Il composto di formula (I) sotto riportata, il cui nome chimico à ̈ 6β,7β;15β,16βdimetilen-3-osso-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolattone, à ̈ comunemente indicato col nome drospirenone:

(I)

Il drospirenone à ̈ uno steroide sintetico con attività progestogenica, antimineralocorticoide e antiandrogenica; grazie a queste sue caratteristiche, à ̈ utilizzato da tempo per preparare composizioni farmaceutiche ad azione contraccettiva per la somministrazione orale.

Sono noti in letteratura molti processi per la preparazione di drospirenone.

Il processo descritto nel brevetto Europeo EP 075189 B1 ottiene il prodotto finale drospirenone per ossidazione a caldo con la miscela piridina/acqua/anidride cromica di 17α-(3-idrossipropil)-6β,6β-dimetilen--androstan-3β,5, triolo. Tale passaggio costituisce uno svantaggio sostanziale del processo: infatti, l’anidride cromica, come tutti i composti di Cr(VI), à ̈ un cancerogeno accertato, il cui uso à ̈ sottoposto a restrizioni legislative tali che le precauzioni richieste durante l’uso e lo smaltimento di questo prodotto lo rendono praticamente inutilizzabili. Un altro processo per la preparazione di drospirenone à ̈ descritto nel brevetto Europeo EP 918791 B8; nel processo di questo documento il drospirenone viene ottenuto, sempre a partire da 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triolo, in due fasi distinte ed impiegando un ossidante come per esempio bromato di potassio in presenza di sali di rutenio come catalizzatori, i quali necessariamente devono poi essere completamente eliminati dal prodotto. Il brevetto Europeo EP 1828222 B1 descrive un ulteriore processo, in cui il passaggio di ossidazione viene realizzato impiegando come ossidante ipoclorito di calcio in presenza come catalizzatore di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale o un suo derivato; nel processo di questo brevetto l’ossidante viene aggiunto a porzioni fino a completamento della reazione. Questo processo supera gli svantaggi dell’arte nota non essendo il calcio ipoclorito un reattivo cancerogeno, né 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale un catalizzatore metallico che impone una purificazione del prodotto finale; però, la necessità di aggiunte successive di reattivo ed i controlli analitici in corso di reazione, per quanto semplici, sono di intralcio ad una produzione standardizzata che deve procedere in continuo o quasi. Di conseguenza, anche il metodo di questo brevetto presenta inconvenienti di processo dal punto di vista di una produzione industriale.

È dunque tuttora sentita l’esigenza di disporre di un processo semplice che consenta di superare gli inconvenienti della tecnica nota.

Scopo della presente invenzione à ̈ quindi quello di fornire un processo industriale che consente di preparare drospirenone evitando l’impiego di reattivi pericolosi o il cui impiego sia comunque ristretto da normative del settore, e minimizzando gli interventi degli operatori durante il processo stesso.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

Questo scopo à ̈ ottenuto con la presente invenzione, che riguarda un processo per la produzione di drospirenone comprendente l’ossidazione del composto 17a-(3-idrossipropil)-6β,7p,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo con ossigeno gassoso in presenza di quantità catalitiche di 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale (o un suo derivato), un sale ferrico e sodio cloruro, in un solvente costituito da acido acetico o una miscela tra un acido pratico e almeno un solvente organico non ossidabile.

Con la definizione “quantità catalitiche†si intende una quantità molare di reattivo non stechiometrica, ovvero inferiore alla quantità stechiometrica teorica necessaria se il composto fosse l’ossidante primario della reazione.

Nella reazione, il composto 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triolo, avente la formula (II) sotto riportata, può essere in miscela con uno o entrambi i suoi lattoli, come descritto nell’esempio 6 del brevetto EP 1828222 B1 citato. Lo schema di reazione (schema di reazione 1) à ̈ il seguente, in cui i lattoli sono riportati tra parentesi per indicare che possono o meno essere presenti, e il simbolo nella formula dei lattoli indica che il gruppo -OH può essere trovarsi indifferentemente sopra o sotto il piano della molecola (quindi, rispettivamente, in configurazione β o a):

(II) lattoli (I)

Il solvente à ̈ costituito da acido acetico puro, oppure da acido acetico o un altro acido pratico in miscela con uno o più solventi organici non ossidabili.

Detta ossidazione consente l’ottenimento diretto, in una singola fase di processo, di drospirenone, eliminando la necessità di aggiunte successive di altri reattivi come ad esempio un acido pratico o una base in fasi intermedie di reazione per completare la conversione.

Caratteristiche e vantaggi del presente processo sono illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

La Richiedente ha messo a punto un nuovo processo, estremamente semplice, che consente di ottenere drospirenone impiegando ossigeno come agente ossidante, in presenza di un sistema catalitico costituito da 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale (o di un suo derivato), di un sale ferrico (cioà ̈ in cui il ferro à ̈ nello stato di ossidazione (III)), di sodio cloruro e in un solvente non ossidabile costituito da, o comprendente, un acido pratico.

Il composto 2,2,6,6-tetrametilpiperidìna-1-ossil radicale à ̈ noto nel settore con l’abbreviazione TEMPO, che verrà usata nel seguito.

L’ossidazione di alcoli con TEMPO, nitrato ferrico e sodio cloruro à ̈ stata di recente descritta neN’articolo "Development of a generai and practical iron nitrate/TEMPO-catalyzed aerobic oxidation of alcohols to aldehydes/ketones: catalysis with table salt†pubblicato su Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1005-1017.

Dalla lettura di questo articolo, però, un esperto di chimica degli steroidi non sarebbe stato indirizzato ad impiegare questo sistema ossidante nella reazione della presente invenzione.

Gli autori, nel riassunto dell'articolo, dicono chiaramente che le ossidazioni di alcoli semplici (alchil- e fenil-carbinoli e alcoli allilici) con ossigeno sono ben note mentre scopo dell’articolo à ̈ fornire un metodo per allenoli ed alcoli propargilici. Nessun riferimento à ̈ fatto a molecole complesse come gli steroidi.

Altro aspetto importante à ̈ che l’ossidazione descritta, in 1 ,2-dicloroetano come solvente preferito, serve per ottenere chetoni e/o aldeidi da alcoli. Nessun esempio à ̈ descritto per l'ottenimento di un acido da un alcool o di un lattone da un lattolo, trasformazioni invece necessarie per ottenere drospirenone. Il 1 ,2-dicloroetano, impiegato a temperatura ambiente, à ̈ il solvente preferito indicato nell’articolo, come indicato chiaramente nell’articolo a pagina 1011, nel paragrafo “Typical procedure for thà ̈ synthesis of aldehydes or ketones†. Dalla lettura dell’articolo il tecnico del settore non avrebbe appreso l’indicazione di usare come solvente di reazione un acido pratico, da solo o in combinazione con un solvente organico non ossidabile, ad una temperatura compresa tra 20 e 50 °C.

Le reazioni coinvolte nella trasformazione da (II) (ed eventualmente lattoli) a (I) dello schema 1 sono molteplici e comprendono anche la formazione di un doppio legame per eliminazione di acqua; in particolare, in detta trasformazione sono necessarie tre ossidazioni, una ciclizzazione e una disidratazione; queste reazioni sono illustrate nello schema sottostante, in cui nella riga superiore sono indicate le trasformazioni che avvengono in corrispondenza del carbonio in posizione 17 dello scheletro steroideo (nel caso il reagente sia un lattolo, la trasformazione consiste solo nell’ultimo passaggio indicato nella riga superiore), mentre nella riga inferiore sono indicate le trasformazioni che avvengono in corrispondenza dell’anello A (come da nomenclature IUPAC) dello scheletro steroideo:

A differenza di quanto descritto nel brevetto Europeo EP 1828222 B1 ed in EP 918791 B8, nella presente invenzione tutti i reagenti vengono caricati nel contenitore di reazione in un'unica aggiunta, senza necessità di ulteriori interventi nel corso della reazione, e tutte le reazioni sopra indicate avvengono nel corso di un’unica fase di processo.

Il substrato di ossidazione del presente processo, ossia il 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo (o una sua miscela con i corrispondenti lattoli) può essere ottenuto a partire da prodotti commerciali mediante procedure note all’esperto del ramo. Preferibilmente, detto composto à ̈ ottenuto secondo la procedura descritta nei passaggi da a) ad f) del brevetto EP 1828222 B1.

L’ossigeno gassoso può essere alimentato nel contenitore di reazione come ossigeno puro, aria, o una miscela sintetica di ossigeno con un gas inerte (per esempio la cosiddetta aria sintetica, ampiamente usata in campo medico).

Come detto, come primo componente del sistema catalitico à ̈ possibile impiegare il composto noto come TEMPO o suoi derivati; i derivati del TEMPO di possibile uso sono 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale, 4-metossi-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-(benzoilossi)-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-acetammido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale e 4-ammino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale. Questo componente à ̈ impiegato in quantità compresa tra 5 e 25% in moli, preferibilmente 20% in moli, rispetto al substrato da ossidare.

Il catalizzatore TEMPO o suoi derivati vengono aggiunti in singola porzione ad inizio reazione e non risentono dell’ambiente di reazione acido.

Il secondo componente del sistema catalitico à ̈ un sale ferrico come ad esempio il nitrato ferrico nonaidrato Fe(N03)3â— H20, che viene aggiunto come polvere fine in quantità compresa tra 5 e 25% in moli, preferibilmente 20% in moli, rispetto al substrato da ossidare.

Il terzo componente del sistema catalitico à ̈ il sodio cloruro che viene aggiunto come polvere fine in quantità compresa tra 5 e 25% in moli, preferibilmente 20% in moli, rispetto al substrato da ossidare.

Come solvente per la reazione può essere usato acido acetico, da solo o in miscela con un solvente organico non ossidabile che può essere scelto tra etere etilico, etere diisopropilico, metil t-butil etere, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, acetato di etile, acetato di isopropile, etil lattato, eptano, esano, cicloesano, toluene, cloruro di metilene, acetone, metiletil chetone, metilisobutilchetone, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide, dimetilsolfossido o loro miscele.

In alternativa, nel caso in cui non si impieghi acido acetico, il solvente della reazione à ̈ costituito da uno dei solventi organici non ossidabili sopra citati, o una loro miscela, a cui à ̈ addizionato un acido pratico scelto tra acido ossalico, acido citrico, acido paratoluene solfonico, acido formico, acido solforico, acido perclorico, acido cloridrico, acido fosforico, acido nitrico, acido bromidrico, acido fumarico, acido maleico, acido xinafoico (acido 1-idrossi-2-naftoico), acido benzoico e suoi derivati di sostituzione sull’anello aromatico.

Gli acidi pratici citati possono essere usati in forma anidra o in eventuali forme idrate note (per esempio nel caso degli acidi ossalico e paratoluene solfonico, comunemente disponibili commercialmente in forma dei loro monoidrati), oppure in forma di soluzioni acquose (per esempio nel caso dell’acido cloridrico, comunemente disponibile commercialmente come soluzione acquosa alla massima concentrazione stabile, di circa il 37% in peso, oppure a concentrazione pari a circa il 18% in peso, o l’acido nitrico).

Solventi preferiti per la reazione sono acido acetico puro (noto in chimica come “glaciale†) e miscele tra acido acetico ed uno o più dei solventi organici sopra citati.

La reazione di ossidazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra 20 e 50 °C, e preferibilmente compresa tra 30 e 40 °C, per un tempo compreso tra 2 e 24 ore, preferibilmente tra 6 e 20 ore.

Condizioni preferite di reazione sono quelle in cui l’ossidazione à ̈ condotta con ossigeno puro usando come solvente acido acetico glaciale alla temperatura di 35 °C in presenza di quantità catalitiche, come sopra indicato, di 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale, nitrato ferrico nonaidrato e sodio cloruro per 16 ore.

Il drospirenone grezzo ottenuto con il presente processo à ̈ purificabile con tecniche note a persone esperte del ramo e descritte in pubblicazioni e brevetti. L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi, riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione. I reattivi impiegati negli esempi sono di comune disponibilità commerciale e vengono impiegati senza necessità di purificazioni preventive. Tutte le concentrazioni sono espresse come percentuali in peso a meno che non sia diversamente specificato.

ESEMPIO 1

In un pallone da 100 mi si carica 1 g di 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16βdimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo (II) in 3 mi di acido acetico glaciale.

Si aggiungono 200 mg di nitrato ferrico nonaidrato, 78 mg di TEMPO e 29 mg di sodio cloruro.

Si pone la miscela reagente in agitazione a 35 °C per 16 ore in atmosfera di ossigeno puro. L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza (II) e la formazione di drospirenone (I) (per confronto con campioni dei composti puri ottenuti con metodi noti nel settore).

A reazione terminata si versa la miscela di reazione in 12 mi di acqua, si estrae con etile acetato ottenendo, dopo evaporazione del solvente, 1 ,05 g di residuo. Tramite analisi HPLC (metodo Ph Europea) si conferma il precedente riscontro TLC: intermedio (II) assente, drospirenone (I) presente con purezza 86%, registrata con analisi UV a λ = 245 nm.

ESEMPIO 2

In un pallone da 100 mi si caricano 5 g di 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16βdimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo (II) in 30 mi di metilene cloruro.

Si aggiungono 1 g di nitrato ferrico nonaidrato, 400 mg di TEMPO e 150 mg di sodio cloruro e 250 mg di acido citrico

Si pone la miscela reagente in agitazione a 35 °C per 20 ore in atmosfera di ossigeno puro. L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza (II) e la formazione di drospirenone (I) (per confronto con campioni dei composti puri ottenuti con metodi noti nel settore).

A reazione terminata si versa la miscela di reazione in 30 mi di acqua, si separano le fasi e si lava la fase organica con soluzione basica (NaHCO3)

Dopo evaporazione del solvente si ottengono 5,2 g di residuo.

Tramite analisi HPLC (metodo Ph Europea) si conferma il precedente riscontro TLC: intermedio (II) assente, drospirenone (I) presente con purezza 91%, registrata con analisi UV a λ = 245 nm.

ESEMPIO 3

In un pallone da 200 mi si caricano 1 g di nitrato ferrico nonaidrato, 400 mg di TEMPO, 150 mg di sodio cloruro, 20 mi di metilene cloruro e 1,6 g di acido ossalico monoidrato.

Si pone la miscela in agitazione a 20 °C per 10 minuti in atmosfera di ossigeno puro.

Si caricano quindi 5 g di 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triolo (II) e 10 mi di metilene cloruro.

Si agita la sospensione portando la temperatura a 35 °C sempre in presenza di ossigeno. Con il riscaldamento si ottiene una soluzione.

L’andamento della reazione viene controllato dopo 18 ore tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza (II) e la formazione di drospirenone (I) come macchia principale (confronto con campione autentico).

Si versa la miscela di reazione in 20 mi di soluzione acquosa basica (NaHC03) e si separano le fasi.

Si lava con 20 mi di soluzione acquosa di Na2S203

Dopo ulteriore lavaggio della fase organica con acqua si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo 5,1 g di residuo.

Tramite analisi HPLC (metodo Ph Europea) si conferma il riscontro TLC: intermedio (II) assente, drospirenone (I) presente con purezza 88%, registrata con analisi UV a λ = 245 nm.

ESEMPIO 4

In un pallone da 100 mi si caricano 5 g di 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16βdimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo (II) in 30 mi di metilene cloruro.

Si aggiungono 1 g di nitrato ferrico nonaidrato, 400 mg di TEMPO e 150 mg di sodio cloruro e 300 mg di acido citrico.

Si pone la miscela reagente in agitazione a 20 °C portando la temperatura di reazione a 40 °C nell’arco di 20 ore in atmosfera di ossigeno puro.

L’andamento della reazione viene controllato tramite TLC da cui si riscontra la scomparsa del prodotto di partenza (II) e la formazione di drospirenone (I) (per confronto con campioni dei composti puri ottenuti con metodi noti nel settore). A reazione terminata si versa la miscela di reazione in 30 mi di acqua, si separano le fasi e si lava la fase organica con soluzione basica (NaHC03)

Dopo evaporazione del solvente si ottengono 5,1 g di residuo.

Tramite analisi HPLC (metodo Ph Europea) si conferma il precedente riscontro TLC: intermedio (II) assente, drospirenone (I) presente con purezza 89%, registrata con analisi UV a λ = 245 nm.

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di drospirenone (I), comprendente la reazione di ossidazione diretta del 17α-(3-idrossipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3p,5,17p-triolo di formula (II) a drospirenone (I): (II) (l) con ossigeno gassoso come agente ossidante in presenza di un sistema catalitico costituito da 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale o un suo derivato, un sale ferrico e sodio cloruro, in cui ognuno dei componenti del sistema catalitico à ̈ presente in quantità compresa tra 5 e 25% in moli rispetto al substrato da ossidare, e in un solvente costituito da acido acetico o una miscela tra un acido pratico e almeno un solvente organico non ossidabile.
2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui l’agente ossidante à ̈ scelto tra ossigeno puro, aria e miscele di gas inerte ed ossigeno.
3. 3. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il derivato del 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale à ̈ scelto tra 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-metossi-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossil radicale, 4-(benzoilossi)-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale, 4-acetammido-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale o 4-ammino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1 -ossil radicale.
4. 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto acido pratico à ̈ scelto tra acido acetico, acido ossalico anidro o idrato, acido citrico, acido paratoluene solfonico anidro o idrato, acido formico, acido solforico, acido perclorico, acido cloridrico, acido fosforico, acido nitrico, acido bromidrico, acido fumarico, acido maleico, acido xinafoico, acido benzoico e suoi derivati di sostituzione sull'anello aromatico.
5. 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto solvente à ̈ un solvente organico scelto tra etere etilico, etere diisopropilico, metil t-butil etere, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, acetato di etile, acetato di isopropile, etil lattato, eptano, esano, cicloesano, toluene, cloruro di metilene, acetone, metiletil chetone, metilisobutilchetone, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide, dimetilsolfossido o loro miscele.
6. 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto acido pratico à ̈ impiegato come soluzione acquosa.