CN101065396B - 屈螺酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种屈螺酮的制备方法，屈螺酮是具有孕激素、抗盐皮质激素、和抗雄激素活性的合成类固醇，可用于制备具有避孕作用的药物组合物；所述方法包括17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇的氧化。

Description

屈螺酮的制备方法
发明领域
本发明涉及合成类固醇方法的技术领域，并且特别涉及用于工业规模制备屈螺酮的方法。 
背景技术
以下给出的式(I)化合物，其化学名称为6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯，通常被称为屈螺酮： 
Figure A20058004079500081
它是一种具有孕激素、抗盐皮质激素和抗雄激素活性的合成类固醇；由于这些特性，屈螺酮已长期用于制备具有避孕作用的、口服给药的药物组合物。 
在文献中有许多已知的用于制备屈螺酮的方法，例如在欧洲专利No.0075189中描述的方法，其从3β，7α，15α-三羟基-5-雄甾烯-17-酮开始并经过中间体5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮。 
如EP 0075189中所述，然后通过使用四氯甲烷作为反应物和反应溶剂的反应将该中间体转化成7α-氯-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮。需相对大量使用这种高毒性的溶剂是这种方法的不利方面之一。 
在EP 0075189中所描述的方法中，中间体17α-(3-羟丙基)- 6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇是由中间体7α-氯-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮经过数个步骤得到的，最终产物屈螺酮是由其通过在加热条件下用吡啶/水/三氧化铬的混合物氧化得到的。这个步骤构成所述已知方法的另一个缺点：三氧化铬，如所有Cr(VI)化合物一样，实际上是一种已知的致癌物质，它的使用受到立法的限制，因此在这些产品的使用和处理期间所需的警惕使得它们几乎不能使用。 
用于制备屈螺酮的另一种方法描述于欧洲专利No.918791 B1中，其中屈螺酮是在从17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇开始并使用钌盐作为氧化剂的两个不同的阶段生成；在所述专利中给出的实施例中，得到93％色谱纯度的粗制屈螺酮，然后将其通过色谱法来改善。 
在此值得注意的是，虽然类固醇的工业批次化系统性色谱纯化在技术上是可行的，但是需要专用设备和专门的工作环境，而因此需要相当的后勤和经济投入。 
因此仍然需要一种能够制备高纯度屈螺酮、而不存在已知技术的上述缺点的方法。 
发明内容
本申请人现已开发了一种能够获得适用于制备药物组合物的高纯度屈螺酮的方法，并且所述方法克服了上述与使用有毒的和致癌的反应物有关的缺点，并克服了为得到高的最终纯度而对粗制屈螺酮进行色谱纯化的必要。 
因此本发明的主题是屈螺酮的制备方法，包括在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团或其衍生物的存在下，在有机溶剂中，用合适的氧化剂将式(VIII)的17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇进行氧化，在所述氧化后，再将质子酸直接加入进发生氧化的相同反应器中，以得到式(I)的屈螺酮 
Figure G05840795820070530D000031
本发明的另一主题是通过上述方法得到的屈螺酮，以及含有作为活性成分的、通过上述方法所得屈螺酮和载体的药物组合物。 
在随后的说明书中将详细地阐明本发明方法的特点和优点。 
具体实施方式
本发明方法的氧化底物，即17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇，可以以商业产品作为原料，通过任何本领域专家所知的方法来获得。优选地，该产品是从5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮获得，根据该方法，其包括以下步骤： 
a)在式(II)的5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的7α位进行溴化，以得到式(III)的7α-溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮，是先通过式(II)的化合物与甲磺酰氯反应以得到相应的甲磺酸酯，所述甲磺酸酯不进行分离并再通过加入溴化锂而得到式(III)的化合物： 
Figure G05840795820070530D000041
其中符号PV表示新戊酰基，即三甲基乙酰基； 
b)打开环氧环并将来自步骤a)的式(III)的7α-溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮除去溴以得到式(IV)的5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮： 
(III)                                (IV) 
c)将来自步骤b)的式(IV)的5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基- 
Figure G05840795820070530D000042
5β-雄甾-6-烯-17-酮的新戊酰基进行水解，以得到式(V)的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮： 
Figure G05840795820070530D000043
其中PV定义如上所述， 
d)将来自步骤c)的式(V)的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6- 烯-17-酮的Δ6双键进行亚甲基化，以得到式(VI)的3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮 
Figure G05840795820070530D000051
e)将来自步骤d)的式(VI)的3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮与炔丙醇进行反应，以得到式(VII)的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇 
Figure G05840795820070530D000052
f)将来自步骤e)的式(VII)的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇进行氢化以得到式(VIII)的17α-(3-羟丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇 
Figure G05840795820070530D000061
式(I)的起始物5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮可以如欧洲专利No.0075189中所述依次从3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮获得。 
步骤a)中的溴化反应优选这样进行：在室温下通过向起始化合物加入甲磺酰氯和吡啶以形成相应的甲磺酸酯，然后加入溶解于水中的溴化锂并使温度控制在70和75℃之间。 
连续步骤a)至f)可以按照常用的和任何技术人员所知的过程来进行。 
根据本发明的术语“合适的氧化剂”是指选自碱和碱土金属的次卤化物(优选次氯酸钙和次氯酸钠)、碘、在CuCl存在下的氧、商业上称为Oxone
Figure 200580040795810000210003_0
的过硫酸氢钾KHSO5、和1，3，5-三氯-2，4，6-三嗪三酮的产品。 
可用于本发明方法的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团的衍生物选自例如4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团和4-(苯甲酰氧基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团。 
所述氧化反应的有机溶剂，可以使用选自醚类(如丙酮、甲基叔丁基醚和四氢呋喃)、酯类(如乙酸乙酯)、烃类(如甲苯、二氯甲烷之类的卤代烃)以及其混合物的溶剂。 
所述氧化反应和随后的脱水可以在例如0-40℃的温度，优选在20-25℃的温度下进行。 
优选的反应条件是：所述氧化是在20-25℃的温度下，在催化量的2，2，6，6- 四甲基哌啶-1-氧基基团和碳酸氢钠水溶液的存在下，使用二氯甲烷/四氢呋喃混合物(优选以8.5/1的比例)作为有机溶剂，使用次氯酸钙进行的。 
在所述氧化反应的结尾，将质子酸直接加入到在其中发生氧化反应的有机溶液中。或者，将在其中发生氧化反应的有机溶液进行蒸馏直至得到半固体状的残余物，然后将残余物再溶解于合适的有机溶剂中，然后向如此得到的溶液中加入质子酸。 
上述质子酸选自例如浓盐酸、稀盐酸和对甲苯磺酸；优选地，所用的质子酸是对甲苯磺酸一水合物。 
用如上所述的方法得到粗制屈螺酮具有高于96.5％的高纯度，尽管如此还可以通过将来自氧化反应的粗产物进行纯化过程来提高纯度，以得到纯度大于99.5％的屈螺酮。 
为得到所述纯度的屈螺酮，不需要色谱处理，而通过凝胶和脱色碳过滤就足够了，随后将所述滤液从溶剂中结晶，所述过滤和结晶两个步骤可重复一次或多次。 
优选地，根据本发明，所利用的凝胶是硅胶，而所述结晶溶剂可以选自乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺以及其混合物；优选的结晶溶剂是乙酸异丙酯。 
根据本发明特别优选的实施方案，本发明的纯化过程包括以下步骤： 
i)将粗制屈螺酮溶解在合适的有机溶剂中，所述有机溶剂还包含硅胶和脱色碳，将如此得到的溶液过滤； 
ii)将来自步骤i)的溶液进行蒸馏，并将馏出物再溶解于第二有机溶剂中； 
iii)将来自步骤ii)的溶液进行蒸馏，并将馏出物再溶解于所述的第二有机溶剂中； 
iv)从来自步骤iii)的溶液结晶纯的屈螺酮； 
v)通过过滤、用合适的有机溶剂冲洗滤器至少一次、然后在低于大气压的压力下干燥来回收纯的屈螺酮； 
vi)如有必要，自步骤v)的屈螺酮开始，重复步骤i)至v)。 
应用于步骤i)的硅胶和脱色碳的量优选地相当于要纯化的粗制屈螺酮重量小于5wt％。 
所述蒸馏步骤ii)和iii)优选在35-45℃的蒸馏温度下和在低于大气压的压力下进行。 
在步骤iv)中，所述结晶在0-5℃的温度下进行60-180分钟的时间。 
用于步骤i)、ii)、iii)和v)的有机溶剂选自例如乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚以及其混合物。 
优选地，步骤i)中的有机溶剂是二氯甲烷，步骤ii)中的有机溶剂是乙酸异丙酯，和步骤v)中采用两种洗涤液，第一种用乙酸异丙酯和第二种用乙醚。 
现已证明如上所述的用于制备屈螺酮的本发明的方法是有利的，因为它能够避免用有毒的溶剂和反应物来制备用于屈螺酮合成的中间体7α-溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮，而，如EP 0075189中所给出的方法中是使用的四氯甲烷。此外，虽然该溴化中间体的制备经过甲磺酸酯中间体的形成，但不包括另外的处理步骤，因为所述甲磺酸酯不用进行分离而直接溴化。 
在氧化步骤中也避免了致癌反应物的使用，虽不需要致癌的反应物，但该氧化步骤几乎如EP 0075189中描述的用三氧化铬进行的氧化一样有效。 
最后，上面描述的纯化过程能够完全消除存在于所述粗产物中、由美国专利6,121,465鉴定为ZK35096的逆转了的内酯部分，而不使用色谱技术。该纯化过程是适用的并且不仅可用于根据本发明方法制备的屈螺酮的纯化，而且可用于由其它方法得到的并且其中上述逆转了的内酯作为杂质存在的产品的纯化。 
给出下列实施例作为本发明的非限制性说明。 
实施例1 
7α-溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的制备-步骤a) 
在氮气下，在2升烧瓶中将67.5g 5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮溶解于205ml吡啶中。 
保持20/25℃的温度，从滴液漏斗加入17.5ml甲磺酰氯。 
将混合物在20℃搅拌1小时，得到稠的橙色悬浮液。 
通过TLC来检查所述反应的进度。一旦所述反应完成，加入83.2g溶于54ml水的溴化锂并将温度升至70/75℃。3小时后，加入另外8g溶于水的溴化锂和50ml吡啶。 
在所述反应结束(通过TLC检查)，将温度调至60℃并加入700ml水；将其放置冷却至15/20℃，在该温度下搅拌保持1小时。 
滤出固体并用500ml水洗涤。 
在45℃、减压条件下，将所述固体干燥24小时以得到69.5g标题化合物。 
对用色谱纯化如此所得的产品进行1H-NMR和质谱分析，得到下面的结果： 
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.92(18-Me，s，3H)；1.04(19-Me，s，3H)；1.08-1.16(m，1H)；1.16(t-But，s，9H)；1.18-1.28(m，1H)；1.36-1.60(m，8H)；1.62-1.68(m，1H)；1.72-1.76(m，1H)；1.84-1.96(m，3H)；2.04-2.16(m，3H)；3.46(6-H，broad s，1H)；4.73(7-H，broad s，1H)；4.76-4.84(3-H，m，1H). 
电子轰击质谱：m/z[376]and[378]＝M+-C(CH3)3-COOH；[297]and[299]＝M+-C(CH3)3-COOH-Br 
实施例2 
5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备-步骤b) 
在氮气下，将27g悬浮于91ml THF(四氢呋喃)中的粉末状的锌装入1升的烧瓶中。 
然后加入67.5g如实施例1中所述制备的7α-溴-5，6β-环氧15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮在277ml THF中的溶液；缓慢地滴加19.9ml冰醋酸，在滴加期间保持温度在60℃以下。反应混合物保持在59/60℃搅拌3小时。 
在所述反应结束(通过TLC检查)并冷却至50℃后，以白色硅藻土滤出锌并用200ml THF洗涤滤器。 
用60ml三乙胺将滤过的溶液调至pH 9。 
在50℃、减压条件下将所述溶液进行浓缩以得到大约180g半固体状产物，将产物溶于500ml 5％的乙酸水溶液(pH＝4，伴有沉淀)。 
保持在10/15℃搅拌1小时，滤出固体并用500ml水洗涤，然后在50℃减压下干燥12小时，从而得到57g粗产物。 
将所述粗产物在115ml叔丁基甲基醚和114ml乙酸乙酯的混合物中回流1小时(部分溶解)。 
在0/5℃冷却1小时，滤出所述固体并用叔丁基甲基醚洗涤，以及在60℃减压干燥1小时。得到44.6g标题化合物。 
通过色谱法纯化的样品所获得的分析数据相当于EP 0075189中给出的分析数据。 
实施例3 
3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备-步骤c) 
在20℃、氮气下，将43g如上述实施例2中所述制备的5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮、430ml THF、215ml甲醇和12.9g氢氧化钾装入到2升的烧瓶中。在20℃将所述悬浮液搅拌3小时。 
在所述反应结束(通过TLC检查)，将所述反应混合物倒入2升水中，用20％硫酸(大约25ml)调至pH 7，然后在0/5℃将所述悬浮液搅拌1小时。滤出固体，用水洗涤并在50℃减压干燥12小时以得到30.6g标题化合物。 
通过色谱法纯化的样品所获得的分析数据相当于EP 0075189中给出的分析数据。 
实施例4 
3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮的制备-步骤d) 
在20℃、氮气下，将29g如上述实施例3中所述制备的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮装入加有410ml THF的2升的烧瓶中。 
加入0.6g乙酸铜(II)水合物并将所述混合物持续搅拌直至溶液变澄清 (绿色)。 
加入37.9g细粉末状的锌，搅拌15分钟后，另外加入1.7ml乙酸。 
将所述混合物在20℃再搅拌30分钟，然后加热至50℃；加入32.3ml二溴甲烷并将其回流2小时。 
在所述反应结束(通过TLC检查)冷却至20℃，并在冷却时，缓慢地加入由26.8ml乙酸在450ml水中组成的混合物。 
以白色硅藻土过滤所述混合物并用600ml甲苯洗涤嵌板。 
分离各相并用200ml甲苯萃取水相。用350ml水洗涤合并的有机相。 
将所述有机相经硫酸钠干燥，过滤并在60℃减压浓缩直至得到固体。 
将所述固体用50ml 3/1的庚烷/乙酸乙酯混合物溶解并过滤，然后在45℃减压干燥12小时，得到25.5g标题化合物。 
通过色谱法纯化的样品所获得的分析数据相当于EP 0075189中给出的分析数据。 
实施例5 
17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇的制备-步骤e) 
在20℃、氮气下，将24g如上述实施例4中所述制备的3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮装入加有480ml THF的1升的烧瓶中。 
将所述混合物冷却至0/5℃并加入72g甲醇钾(黄色悬浮液)。 
在温度保持0/5℃时，缓慢地加入用90ml THF稀释的48ml炔丙醇(浓稠的橙色溶液)。 
当所述溶液密度致使不能搅拌时，加入另外的150ml THF。所述溶液保持在0/5℃搅拌12小时。 
在所述反应结束(通过TLC检查)，将非常浓的悬浮液倒入2升冰水中(橙色固体沉淀)。 
用1.5升乙酸异丙酯萃取得到的固体。 
将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在50℃减压浓缩以得到固体。 
从庚烷中滤出固体并在45℃减压干燥12小时以得到27.1g标题化合物。 
通过色谱法纯化的样品所获得的分析数据相当于EP 0075189中给出的分析数据。 
实施例6 
17α-(3-羟丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇的制备-步骤f) 
将25.1g如上述实施例5中所述制备的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇在由750ml THF、375ml甲醇和1.5ml吡啶所制备的930ml混合物中的溶液装入高压釜。 
加入5g 5％Pd/C催化剂并在大气压(20/25℃)下氢化2小时。 
在所述反应结束(通过TLC检查)，以白色硅藻土过滤所述悬浮液，用二氯甲烷洗涤滤器。 
在50℃减压浓缩所述产物，得到32g标题化合物。 
所述粗制的标题产物包含少量的两种6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3β，5β-二羟基-17α-孕甾-21，17-碳内半缩醛。它仍然有利地用于随后的反应，不用任何其他纯化步骤。 
用1H-NMR对通过色谱法纯化的标题产物的样品进行分析，给出以下结果： 
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.84(18-Me，s，3H)；0.88(19-Me，s，3H)；1.72(s，-OH)；2.32-2.40(m，-OH)；2.6(s，-OH)；3.38-3.40(m，-OH)；3.64-3.76(-CH2OH，m，2H)；4.0(3-H，m，1H). 
羟基质子的信号通过氘化作用确认。 
用于随后反应的粗制反应产物还存在以下信号： 
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.50(17-O-CHOH-21，t，1H)；5.58(17-O-CHOH-21，t，1H). 
实施例7 
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)的制备-氧化 
将50g如上述实施例6中所述制备的17α-(3-羟丙基)-6β，7β；15β，16β- 二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇、850ml二氯甲烷和100ml THF装入反应器，并在20℃的温度下搅拌。 
将通过在750ml水中溶解75g碳酸氢钠所制备的溶液加入到如此得到的有机溶液中。 
所述双相溶液保持在20℃强烈搅拌时，分几次加入1.2g 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团(TEMPO)和35g次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。 
过滤所述双相溶液，放置使两个相分开，有机相首先用硫酸氢钠一水合物水溶液洗涤、然后用水来洗涤。 
将所述有机相在40℃真空浓缩直至得到半固体状的残余物，然后将其用560ml THF溶解；将4.9g对甲苯磺酸一水合物加入到如此得到的溶液中并保持在20℃搅拌1小时，同时通过TLC监控屈螺酮的形成。 
一旦所述反应完成，就用10％碳酸氢钠水溶液中和产物并用800ml乙酸异丙酯进行萃取。有机相用水洗涤并在40℃真空浓缩。 
将残余物首先用乙酸异丙酯溶解，然后再次在40℃真空浓缩并在0/5℃再次用乙酸异丙酯溶解，得到悬浮液。 
通过过滤该悬浮液，用乙醚洗涤固体并将其在40℃真空干燥，然后将得到的31.3g粗制的屈螺酮装入加有150ml二氯甲烷的容器中。然后加入2g脱色碳和1.45g硅胶。然后过滤所述悬浮液并通过在40℃真空蒸馏浓缩至小体积。 
然后用乙酸异丙酯溶解所述残余物，通过在40℃真空蒸馏浓缩至小体积，用25ml乙酸异丙酯再次溶解并保持在30℃搅拌15分钟，然后在0/2℃搅拌2小时。 
过滤后，将得到的固体首先用冷的乙酸异丙酯、然后用乙醚洗涤。在40℃真空干燥直至达到恒重之后，得到28.9g屈螺酮，其分析数据与在文献中给出的一致。 
实施例8 
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯(屈螺酮)的制备-氧化 
将12g如上述实施例6中所述制备的17α-(3-羟丙基)- 6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇、170ml二氯甲烷和20ml THF装入反应器中。所述混合物在20℃搅拌直至得到均相溶液。 
将通过在150ml水中溶解15g碳酸氢钠所制备的溶液加入到如此得到的有机溶液中。 
所述双相溶液保持在20℃强烈搅拌时，分几次加入0.54g 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团(TEMPO)和8.6g次氯酸钙，同时通过TLC监控氧化反应进度。 
在氧化反应结束时，将所述双相溶液过滤并放置使两相分开。将1.5g对甲苯磺酸一水合物加入到有机相中。 
所述混合物保持在20℃搅拌大约3小时，同时通过TLC监控所述反应。 
在所述反应完成时，用1％碳酸氢钠水溶液进行中和。 
所述反应如上述实施例7所述进行，最后得到6.5g屈螺酮，其分析数据与文献中给出的和实施例7中产物所获得的一致。 

Claims (22)

1.屈螺酮的制备方法，包括在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团或其衍生物的存在下，在有机溶剂中用合适的氧化剂将式(VIII)的17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇氧化，在所述氧化后再将质子酸直接加入在其中发生氧化的相同容器中，以获得式(I)的屈螺酮
Figure FDA0000122401980000011
其中，所述氧化剂选自碱金属和碱土金属的次卤化物、碘、在CuCl存在下的氧、过硫酸氢钾和1，3，5-三氯-2，4，6-三嗪三酮；所述有机溶剂选自醚、酯、烃类、卤代烃以及其混合物；所述2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团的衍生物选自4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团和4-(苯甲酰氧基)-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团。
2.根据权利要求1的方法，其中所述式(VIII)的17α-(3-羟丙基)-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇是从式(II)的5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮开始，按照以下步骤制备的：
a)在式(II)的5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的7α位进行溴化，以获得式(III)的7α-溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮，是先通过式(II)的化合物与甲磺酰氯反应以获得相应的甲磺酸酯，所述甲 磺酸酯不进行分离而加入溴化锂由此获得式(III)的化合物：
Figure FDA0000122401980000021
其中符号PV表示新戊酰基，即三甲基乙酰基；
b)打开环氧环并自步骤a)衍生的式(III)的7α-溴-5，6β环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮除去溴以获得式(IV)的5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮：
Figure FDA0000122401980000022
c)将来自步骤b)的式(IV)的5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮进行水解，以获得式(V)的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮：
Figure FDA0000122401980000031
其中PV定义如上所述，
d)在来自步骤c)的式(V)的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的Δ6双键上进行亚甲基化以获得式(VI)的3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二二亚甲基-5β-雄甾-17-酮
Figure FDA0000122401980000032
e)将来自步骤d)的式(VI)的3β，5-二羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮与炔丙醇进行反应以获得式(VII)的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇
Figure FDA0000122401980000033
f)将来自步骤e)的式(VII)的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇进行氢化，以获得式(VIII)的17α-(3-羟丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基 -5β-雄甾烷-3β，5，17β-三醇
Figure FDA0000122401980000041
。
3.根据权利要求1的方法，其中所述氧化剂选自次氯酸钠和次氯酸钙。
4.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃以及其混合物。
5.根据权利要求1的方法，其中所述氧化在0-40℃的温度下进行。
6.根据权利要求1的方法，其中所述氧化是在20-25℃的温度下，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团存在下和碳酸氢钠水溶液存在下，使用二氯甲烷/四氢呋喃混合物作为有机溶剂，与次氯酸钙进行的。
7.根据权利要求6的方法，其中所述二氯甲烷/四氢呋喃混合物以8.5/1的比例使用。
8.根据权利要求1的方法，其中所述质子酸选自浓盐酸、稀盐酸和对甲苯磺酸。
9.根据权利要求8的方法，其中所述质子酸是对甲苯磺酸一水合物。
10.根据权利要求1的方法，其中所述质子酸的添加是在0-40℃的温度下进行的。
11.根据权利要求10的方法，其中所述质子酸的添加是在20-25℃的温度下进行的。
12.根据权利要求1的方法，其中将所述质子酸直接加入到其中已发生氧化反应的有机溶液中。
13.根据权利要求1的方法，其中将所述质子酸加入到以半固体残余 物溶于合适的有机溶剂中所得到的溶液中，所述半固体残余物由已发生氧化反应的有机溶液蒸馏后得到。
14.根据权利要求2的方法，其中所述的在步骤a)的溴化反应这样进行：在室温下通过向起始化合物加入甲磺酰氯和吡啶，以形成相应的甲磺酸酯，然后加入溶解在水中的溴化锂并使温度升至70-75℃。
15.根据权利要求1的方法，另外还包括粗制屈螺酮的纯化，所述纯化包括凝胶过滤和从有机溶剂的滤液结晶的过程，所述过程可能重复一次或多次。
16.根据权利要求15的方法，其中所述纯化包括以下步骤：
i)将粗制屈螺酮溶解在合适的有机溶剂中，所述有机溶剂还包含硅胶和脱色碳，并过滤如此得到的溶液；
ii)将来自步骤i)的溶液蒸馏并将馏出物再溶解在第二有机溶剂中；
iii)将来自步骤ii)的溶液蒸馏并将馏出物再溶解在所述的第二有机溶剂中；
iv)从来自步骤iii)的溶液结晶纯的屈螺酮；
v)通过过滤、用合适的有机溶剂冲洗滤器至少一次，并在低于大气压的压力下干燥回收纯的屈螺酮；
vi)任选地，从来自步骤v)的屈螺酮开始，重复步骤i)至v)。
17.根据权利要求16的方法，其中使用的硅胶和脱色碳的量占要纯化的粗制屈螺酮的重量5％以下。
18.根据权利要求16的方法，其中在步骤ii)和iii)中的蒸馏温度为35-45℃。
19.根据权利要求16的方法，其中所述的在步骤ii)和iii)中的蒸馏是在低于大气压的压力下进行的。
20.根据权利要求16的方法，其中所述的在步骤iv)中的结晶是在0-5℃的温度下进行60-180分钟的时间。
21.根据权利要求16的方法，其中所述的在步骤i)、ii)、iii)和v)的有机溶剂选自乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸异 丙酯、乙酸甲酯、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺以及其混合物。
22.根据权利要求16的方法，其中所述的步骤i)中的有机溶剂是二氯甲烷，所述的步骤ii)中的有机溶剂是乙酸异丙酯，而步骤v)中使用两种洗涤液，第一种用乙酸异丙酯而第二种用乙醚。 
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