CN102040650B - 串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法 - Google Patents

串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种串联反应构建甾体-6β，7β-亚甲基结构的方法，包括以下步骤：以3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体化合物为原料，在无机金属盐或有机金属化合物的络合作用及在引发剂的引发作用下，经亚甲基化试剂的环亚甲基化反应制得3β-R3O-5α-羟基-6β，7β-亚甲基-甾体化合物。本发明的优势在于原料廉价易得，反应步骤少，操作简单，构建-6β，7β-亚甲基结构单元的立体选择性高，目标化合物收率高，适合工业化生产。

Description

串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种串联反应构建甾体-6β，7β-亚甲基结构的方法。 
背景技术
甾体-6β，7β-亚甲基结构是合成一种新型甾体孕激素屈螺酮(曲螺酮，Drospirenone)的关键中间体。6β，7β-亚甲基结构单元的构建经典化学方法均是采用共轭二烯化合物的Δ6-烯位置与Corey亚甲基化试剂发生Micheal加成得到；或者使用Zn-Cu/二卤甲烷进行Simmons-Smith加成反应来实现。后来改进为经5β-羟基定位导向的Simmons-Smith加成来实现，其立体选择性和产率均大幅提高。但是引入5β-羟基-Δ6-烯结构单元须经基团保护、烯丙位氧化、选择性还原、5β，6β-环氧化、卤代及消去等反应得到；或者用微生物发酵方法引入7-羟基后采用与上述化学方法类似的反应制得。无论纯化学合成方法还是发酵路线，其反应步骤冗长，试剂昂贵，总产率低，环境保护成本高。 
CN101177446A报道了一种利用Winstein环丙烷化方法立体选择性合成6β，7β-亚甲基结构的新方法，但是该方法仍然需要7-位烯丙位氧化，并且反应试剂昂贵、反应步骤长、总收率偏低等。 
CN101735300A报道了一种构建甾体-6β，7β-亚甲基结构的方法：将起始原料甾体-4，6-二烯-3-酮，依次经硼氢化钠还原、间氯过氧苯甲酸环氧化、氢化锂铝还原开环、Simmons-Smith加成环丙烷化反应制得目标甾体-6β，7β-亚甲基结构。但是其反应步骤仍然较多。 
因此，开发简便高效的6β，7β-亚甲基结构的构建方法意义十分重大。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种串联反应构建甾体-6β，7β-亚甲基结构的方法，该方法利用串联反应构建甾体-6β，7β-亚甲基结构，立体选择性高、原料易得、反应步骤少、操作简单、收率高，适合工业化生产。 
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种串联反应构建甾体-6β，7β-亚甲基结构的方法，其特征在于，包括以下步骤：以具有通式2的化合物3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体为起始原料，在无机金属盐或有机金属化合物的络合作用及在引发剂的引发作用下，经亚甲基化试剂的环亚甲基化反应制得具有通式1的化合物3β-R3O-5α-羟基-6β，7β-亚甲基-甾体： 
Figure BSA00000319848200021
式中，R3是氢、烷基、乙酰基、苯甲基、苯甲酰基、特丁基、新戊酰基、三烷基硅基、卤烷基硅基或特丁基二甲基硅基， 
R7是羟基、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基、对甲苯磺酰氧基、乙酰氧基、三甲基硅氧基、I、Br或Cl， 
Figure BSA00000319848200022
是 
Figure BSA00000319848200023
或 
Figure BSA00000319848200024
或 
Figure BSA00000319848200025
或 
Figure BSA00000319848200026
或 
Figure BSA00000319848200027
Figure BSA00000319848200028
是 
Figure BSA00000319848200029
或 或 
Figure BSA000003198482000211
或 
Figure BSA000003198482000212
或 
Figure BSA000003198482000213
或 
Figure BSA000003198482000214
或 
Figure BSA000003198482000215
R1是甲基或乙基。 
上述串联反应采用的反应溶剂为甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、吡啶、THF、DMF、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯和DMSO中的一种或几种，优选1，4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚 和DMSO中的一种或几种。 
所述无机金属盐为溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、碳酸铜、碱式碳酸铜、碳酸镁、轻质碳酸镁、硝酸铜、硫酸铜、磷酸铜、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锡、溴化锂、碳酸锂和蒙脱土K-10中的一种或几种，优选碘化亚铜、溴化亚铜、溴化锂、四氯化锡和四氯化钛中的一种或几种；所述无机金属盐的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体的1～5倍摩尔量，优选1～2倍摩尔量。 
所述有机金属化合物为乙基锌、丁基锡、四异丙氧基钛、一氯二茂钛和三乙基铝中的一种或几种，优选三乙基铝、一氯二茂钛和四异丙氧基钛中的一种或几种；所述有机金属化合物的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体的1～5倍摩尔量，优选1～2倍摩尔量。 
所述引发剂为单质碘；所述引发剂的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体摩尔量的1％～5％。 
所述亚甲基化试剂为Zn-Cu/CH2X2、氧硫叶立德试剂、硫叶立德试剂、三苯基亚甲基磷试剂、金属钌卡宾或金属钼卡宾，优选Zn-Cu/CH2X2或氧硫叶立德试剂；所述亚甲基化试剂的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体的1～3倍摩尔量，优选1～2倍摩尔量。 
所述环亚甲基化反应中的反应温度为0℃～90℃，优选35℃～80℃。 
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明的优势在于原料廉价易得，反应步骤少，操作简单，构建-6β，7β-亚甲基结构单元的立体选择性高，目标化合物收率高，适合工业化生产。 
下面结合实施例对本发明做进一步说明。 
具体实施方式
实施例1 
化合物3β-乙酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5α-雄甾-5-醇-17-酮的合成： 
于室温下，向溶有3β-乙酰氧基-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾-7α-醇-17-酮(1.0g，2.7mmol)的乙醚(100mL)溶液中加入碘化亚铜(762mg，4.0mmol)及蒙脱土K-10(300mg)，搅拌0.5h～1h后加入Zn-Cu制剂(2.8g)，二碘甲烷(3.2mL)。升温至65℃～70℃，保温反应4h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤分离，减压抽提除去溶剂，得到油状物，层析柱分离(V石油醚/V乙酸乙酯＝1∶2)，减压除去溶剂，40℃真空干燥后得到目标化合物3β-乙酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5α-雄甾-5-醇-17-酮，类白色粉末，834mg(83％，2.2mmol)。 
本实施例中，起始原料3β-乙酰氧基-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾-7α-醇-17-酮可以由去氢表雄酮的生物发酵产物经包含间氯过氧苯甲酸环氧化在内的几步反应制备得到。 
实施例2 
化合物3β-乙酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5α-雄甾-5-醇-17-酮的合成： 
于室温下，向溶有3β-乙酰氧基-7α-溴-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮(1.2g，2.7mmol)的乙醚(100mL)溶液中加入碘化亚铜(762mg，4.0mmol)、溴化锂(300mg)及碳酸锂(300mg)，搅拌0.5h后加入Zn-Cu制剂(2.8g)，二碘甲烷(3.2mL)。升温至65℃～70℃，保温反应4h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤分离，减压抽提除去溶剂，得到油状物，层析柱分离(V石油醚/V甲醇＝1∶2)，减压除去溶剂，40℃真空干燥后得到目标化合物3β-乙酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-5α-雄甾-5-醇-17-酮，类白色粉末，894mg(89％，2.4mmol)。 
本实施例中，起始原料3β-乙酰氧基-7α-溴-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮可以由去氢表雄酮的溴代反应产物7α-溴代去氢表雄酮经包含间氯过氧苯甲酸环氧化在内的几步反应制备得到。 
实施例3 
化合物3β-苯甲酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-孕甾-5α-醇-21，17-羧内酯的合成： 
于室温下，向溶有3β，7α-二苯甲酰氧基-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾-21，17-羧内酯(1.0g，1.6mmol)的乙醚(100mL)溶液中加入碘化亚铜(462mg)及一氯二茂钛(100mg)，搅拌0.5h～1h后加入Zn-Cu制剂(1.8g)，单质碘(20mg)，二碘甲烷(1.8mL)。升温至75℃～80℃，保温反应5h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤分离，减压抽提除去溶剂，得到油状物，层析柱分离(V石油醚/V乙酸乙酯＝1∶2)，减压除去溶剂，40℃真空干燥后得到目标化合物3β-苯甲酰氧基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-孕甾-5α-醇-21，17-羧内酯，类白色粉末，(589mg，75％，1.2mmol)。 
本实施例中，起始原料3β，7α-二苯甲酰氧基-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾-21，17-羧内酯可以由屈螺酮中间体经包含间氯过氧苯甲酸环氧化在内的几步反应制备得到。 
实施例4 
化合物3β-R3O-5α-羟基-6β，7β-亚甲基-甾体的合成： 
Figure BSA00000319848200051
于室温下，向溶有3β-R3O-7α-R7-5α，6α-环氧基-甾体(1.6mmol)的乙二醇二甲醚(100mL)溶液中加入碘化亚铜(460mg～650mg)及四异丙氧基钛(100mg～130mg)，搅拌0.5h～1h后加入Zn-Cu制剂(1.8g～2.2g)，单质碘(20mg～30mg)，二碘甲烷(1.8mL～2.5mL)。升温至65℃～85℃，保温反应5h～6h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤分离， 减压抽提除去溶剂，得到油状物，层析柱分离(V石油醚/V乙酸乙≈1∶2)，减压除去溶剂，40℃～45℃真空干燥后得到目标化合物3β-R3O-5α-羟基-6β，7β-亚甲基-甾体，类白色粉末(产率65％～75％)。 
上述化学结构式中，R3是氢、烷基、乙酰基、苯甲基、苯甲酰基、特丁基、新戊酰基、三烷基硅基、卤烷基硅基或特丁基二甲基硅基， 
R7是羟基、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基、对甲苯磺酰氧基、I、Br或Cl， 
Figure BSA00000319848200061
是 
Figure BSA00000319848200062
或 
Figure BSA00000319848200063
或 
Figure BSA00000319848200064
或 
Figure BSA00000319848200065
或 
Figure BSA00000319848200067
是 
Figure BSA00000319848200068
或 
Figure BSA00000319848200069
或 
Figure BSA000003198482000610
或 
Figure BSA000003198482000611
或 
Figure BSA000003198482000612
或 R1是甲基或乙基。 
实施例5 
化合物3β-R3O-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-孕甾-5α-醇-21，17-羧内酯的合成： 
于室温下，向溶有3β-R3O-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾-7α-醇-21，17-羧内酯(1.5mmol)的乙醚或乙二醇二甲醚(100mL)溶液中加入碘化亚铜(450mg～500mg)和一氯二茂钛(100mg～120mg)，搅拌0.5h～1h后加入事先准备好的氧硫叶立德1.0g～1.8g(溶解在100mL DMSO溶液中)。升温至20℃～35℃，保温反应5h～6h。反应完毕后，降温至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤分离，减压抽提除去溶剂，得到油状物，层析柱分离(V石油醚/V乙酸乙≈1∶2)，减压除去溶剂，40℃～45℃真空干燥后得到目标化合物3β-R3O-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-孕甾-5α-醇-21，17-羧内酯，类白色粉末(产率65％～80％)。 
上述化学结构式中R3是氢、烷基、乙酰基、苯甲基、苯甲酰基、特丁基、新戊酰基、三烷基硅基、卤烷基硅基或特丁基二甲基硅基。 
本实施例中，起始原料3β-R3O-5α，6α-环氧基-15β，16β-亚甲基-17α-孕 甾-21，17-羧内酯可以由屈螺酮中间体经包含间氯过氧苯甲酸环氧化在内的几步反应制备得到。 

Claims (4)

1.一种串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：以具有通式2的化合物3β-R3O-7α-R7-5α,6α-环氧基-甾体为起始原料，在无机金属盐和有机金属化合物的络合作用及在引发剂的引发作用下，经亚甲基化试剂的环亚甲基化反应制得具有通式1的化合物3β-R3O-5α-羟基-6β,7β-亚甲基-甾体：
Figure FDA0000454807990000011
式中，R3是氢，
R7是羟基、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基、I、Br或Cl，
Figure FDA0000454807990000012
所述无机金属盐为溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化锂、碳酸锂和蒙脱土K-10中的一种或几种；所述无机金属盐的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α,6α-环氧基-甾体的1～5倍摩尔量；
所述有机金属化合物为四异丙氧基钛和/或一氯二茂钛；所述有机金属化合物的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α,6α-环氧基-甾体的1～5倍摩尔量；
所述引发剂为单质碘；所述引发剂的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α,6α-环氧基-甾体摩尔量的1%～5%；
所述亚甲基化试剂为Zn-Cu/CH2X2、氧硫叶立德试剂或硫叶立德试剂；所述亚甲基化试剂的用量为化合物3β-R3O-7α-R7-5α,6α-环氧基-甾体的1～3倍摩尔量。
2.根据权利要求1所述的串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法，其特征在于，所述串联反应采用的反应溶剂为甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、吡啶、THF、DMF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯和DMSO中的一种或几种；
所述环亚甲基化反应中的反应温度为0℃～90℃。
3.根据权利要求2所述的串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法，其特征在于，所述串联反应采用的反应溶剂为1,4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚和DMSO中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法，其特征在于，所述环亚甲基化反应中的反应温度为35℃～80℃。
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