CN117720396B - 一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法 - Google Patents
一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种顺式‑双环[3.1.0]己‑3‑醇的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，3‑三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1‑（三甲基甲硅烷基）己基‑5‑烯‑1‑基‑3‑醇，即中间体1；步骤S2，中间体1经催化剂关环得到1‑（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己‑3‑酮，即中间体2；步骤S3，中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基甲硅烷基后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式‑双环[3.1.0]己‑3‑醇。本发明的方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，特别涉及一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法。
背景技术
顺式-双环[3.1.0]己-3-醇是很多原料药合成的重要分子砌块。目前很多处于临床研究的新药都用到该分子砌块，比如吉利德公司治疗丙肝的VEDROPREVIR（GS 9451）、罗氏有限公司的DLK抑制剂(CAS: )等原料药的合成都用到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。
但是目前顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的合成合成路线较少，具体如下：
路线一：
该路线是以环戊二烯为原料，第一步反应以过氧乙酸，碳酸钠为氧化剂进行环氧化得到6-噁双环[3.1.0]-3-己烯；第二步反应是6-噁双环[3.1.0]-3-己烯在四氢铝锂作用下发生还原开环，得到3-环戊烯-1-醇；第三步反应是3-环戊烯-1-醇与二碘甲烷、二乙基锌发生Simmons-Smith环丙烷化反应生成最终产物顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。
该路线专利WO2003051887报道的第一步反应是用过氧乙酸做氧化剂进行环氧化，收率不高，只有65%，且大规模使用过氧乙酸生产危险性很高；第二步反应文献TetrahedronLetters (1994), 35(36), 6647-8报道的反应条件是使用四氢铝锂还原开环，由于在反应过程中会有大量氢气生产，放热剧烈，危险性很高；第三步反应专利WO2012087596报道的反应条件是使用过量的二碘甲烷/二乙基锌试剂进行环丙化反应，二碘甲烷价格昂贵，二乙基锌生产安全风险很大，不利于工业化生产。因此，该路线合成顺式-双环[3.1.0]己-3-醇面临各步反应都是危险反应，而且二碘甲烷价格昂贵等问题，不适合大规模商业化生产。
路线二：
该路线是以氯丙烯为原料，和金属镁反应生产格氏试剂，然后与甲酸乙酯取代得到1,6-庚二烯-4-醇；1,6-庚二烯-4-醇在Grubbs二代催化剂催化下发生分子内烯烃复分解反应得到3-环戊烯-1-醇，最后3-环戊烯-1-醇发生Simmons-Smith环丙烷化反应生成最终产物顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。
该路线专利WO9855533报道第一步反应氯丙烯和金属镁反应先生产丙烯基氯化镁，然后与甲酸乙酯反应得到1,6-庚二烯-4-醇，该步反应涉及到格氏试剂制备，在工业生产过程危险性比较高；文献Organic Letters (1999), 1(6), 953-956报道第二步反应是1,6-庚二烯-4-醇在二氯甲烷中溶剂，加入Grubbs二代催化剂后发生产成环反应，但是Grubbs二代催化剂价格昂贵，很难回收套用，造成生产成本过高；最后一步反应专利WO2012087596报道的反应条件是使用过量的二碘甲烷/二乙基锌试剂进行环丙化反应，二碘甲烷价格昂贵，二乙基锌生产安全风险很大，不利于工业化生产。因此，该路线也存在工业化成本高，生产危险性大的缺点。
针对目前现状，有必要开发一种反应条件温和，操作简单，易于工业化生产的合成路线。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明的目的是提供一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，该方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1-（三甲基甲硅烷基）己基-5-烯-1-基-3-醇，即中间体1；反应式如下：
步骤S2，中间体1经催化剂关环得到1-（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己-3-酮，即中间体2；反应式如下：
步骤S3，中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基甲硅烷基后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇；反应式如下：
。
所述步骤S1中，格氏反应中所用的格氏试剂为镁与氯丙烯反应混合液、丙烯氯化镁；3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与格氏试剂的摩尔比为1：1.5～3。
所述步骤S1中，反应温度为-10～40℃，优选0～10℃。
所述步骤S1中，反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环戊基甲醚，甲苯的一种或多种，优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃和环戊基甲醚的一种或多种。
所述步骤S2中，催化剂为铂催化剂或金催化剂；其中，铂催化剂为二氯化铂、四氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(II)、负载纳米铂、氧化铂、三苯基膦氯化铂、顺-二氯双(吡啶基)铂、(1,2-二氨基环己烷)二氯化铂、二氯(乙烯基)二氯化铂的一种或多种，铂催化剂优选二氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(II)、负载纳米铂、三苯基膦氯化铂；金催化剂为三氯化金、三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、(三环己基膦)氯化金(I)/ 六氟锑酸银、三异丙基膦氯化金(I)/ 六氟锑酸银、负载纳米金的一种或多种，金催化剂优选三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、负载纳米金、(三环己基膦)氯化金(I)/ 六氟锑酸银；催化剂用量为中间体1摩尔量的5%～0.1%，当量优选为0.5%～0.1%。
所述步骤S2中，反应温度为0～100℃，其中，采用铂催化剂时反应温度为60～100℃，采用金催化剂时反应温度为0～50℃。
所述步骤S2中，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷，四氢呋喃、环己烷、乙腈、氯仿、正庚烷、氯苯的一种或多种，优选甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿。
所述步骤S3中，还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝的一种或多种或上述还原剂和路易斯酸的组合，优选硼氢化钠/路易斯酸；所述中间体2与还原剂摩尔比为1：1.1～5，优选1:1.1～2.5。
所述路易斯酸为氯化铈、氯化镧、氯化铁、氯化镍、氯化铝、氯化锂、氯化钙，三氟乙酸、乙酸、三氟化硼乙醚、碘、氯化钴、氯化铜、硫酸铜、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜的一种或多种，优选氯化铈、氯化镧、氯化镍、氯化锂、乙酸、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱的一种；路易斯酸与还原剂的摩尔比为0.05～1:1，优选0.05～0.3:1。
所述步骤S3中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷，优选溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃。
有益效果：本发明的方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。
附图说明
图1为实施例制备的顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的1HNMR谱图；
图2为实施例制备的顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的GC图谱。
具体实施方式
本发明的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，合成路线如下：
首先将3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1-（三甲基甲硅烷基）己基-5-烯-1-基-3-醇，即中间体1；中间体1经催化剂关环得到1-（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己-3-酮，即中间体2；中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基甲硅烷基后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。
下面结合实施例对本发明做更进一步的解释。
实施例1：中间体1的制备
将12.6g 3-三甲基甲硅烷基丙炔醛，无水四氢呋喃100mL，加入反应瓶，氮气保护，降温至0℃，滴加浓度2M的丙烯氯化镁溶液75mL，控温不超过10℃，滴加完毕，移至室温反应4h，TLC监测反应；反应完毕，降温至0℃，滴加50mL水，用1N稀盐酸调节pH为1-2，用甲基叔丁基醚萃取3次，合并甲基叔丁基醚，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物14.3g，收率：85.12%，GC：93%。
实施例2：中间体1制备
将24g 镁条，无水四氢呋喃100mL，加入反应瓶，氮气保护，滴加氯丙烯和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛溶液（78g氯丙烯，63g 3-三甲基甲硅烷基丙炔醛，无水四氢呋喃150mL），引发后，控制滴加速度与回流，防止冲料。滴加完毕，移至室温反应4h，TLC监测反应；反应完毕，降温至0℃，滴加250mL水，用1N稀盐酸调节pH为1-2，用甲基叔丁基醚萃取3次，合并甲基叔丁基醚，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物73.92g，收率：88%，GC：92%。
实施例3：中间体2制备
将12g中间体1，氯化铂催化剂0.6g（5%W），甲苯100mL加入反应，加热至80℃反应6h，GC监测反应，反应结束后，降至室温，过滤，硅藻土助滤，减压旋干溶剂，柱层析纯化，流动相是正庚烷与乙酸乙酯，正庚烷：乙酸乙酯=4:1，得到8.9g油状物，收率：74.2%。GC：95.5%.
实施例4：中间体2制备
将12g中间体1，双(三苯基膦)氯化铂(II) 0.6g（5%W），甲苯100mL加入反应，加热至60℃反应12h，GC监测反应，反应结束后，降至室温，过滤，硅藻土助滤，减压旋干溶剂，柱层析纯化，流动相是正庚烷与乙酸乙酯，正庚烷：乙酸乙酯=4:1，得到9.1g油状物，收率：75.8%。GC：96.1%.
实施例5：中间体2制备
将12g中间体1，0.35g三苯基膦氯化金/0.25g六氟锑酸银，二氯甲烷120mL加入反应，控温至20℃反应24h，GC监测反应，反应结束后，过滤，硅藻土助滤，减压旋干溶剂，柱层析纯化，流动相是正庚烷与乙酸乙酯，正庚烷：乙酸乙酯=4:1，得到8.7g油状物，收率：72.5%。GC：98.1%.
实施例6：中间体2制备
将12g中间体1，负载纳米铂 0.6g（5%W），甲苯100mL加入反应，加热至70℃反应6h，GC监测反应，反应结束后，降至室温，过滤，硅藻土助滤，减压旋干溶剂，柱层析纯化，流动相是正庚烷与乙酸乙酯，正庚烷：乙酸乙酯=4:1，得到10.1g油状物，收率：84.2%。GC：97.1%.
实施例7：顺式-双环[3.1.0]己-3-醇
将1.3g 四丁基氟化铵溶于40mL四氢呋喃溶液中，0℃滴加到8.4 g 中间体2的40mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至室温反应3h, TLC显示反应完全后，浓缩干溶剂后，加入100mL 1N 稀盐酸，加入100mL 甲基叔丁基醚萃取，萃取液用100mL水洗一次后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩干得到油状物。
该油状物用无水甲醇100mL溶解后，加入氯化铈0.5g，氮气保护下加入硼氢化钠5.67g，室温反应8h，GC监测反应，反应结束，降温至0℃，滴加10%氯化铵溶液淬灭反应，过滤，水层用甲基叔丁基醚萃萃取3次，合并甲基叔丁基醚萃，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，减压蒸馏得到无色油状物3.9g，收率：79.6%，GC：98%。1HNMR（400MHz，Chloroform-d）：δ4.39（t，J=6.5Hz，1H），2.17–2.06（m，2H），1.74（d，J=14.1Hz，3H），1.29（dd，J=8.3，4.4Hz，2H），0.52（ddd，J=21.0，8.2，4.2 Hz，2H)。
实施例8：顺式-双环[3.1.0]己-3-醇
将1.3g 四丁基氟化铵溶于40mL四氢呋喃溶液中，0℃滴加到8.4 g 中间体2的40mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至室温反应3h, TLC显示反应完全后，浓缩干溶剂后，加入100mL 1N 稀盐酸，加入100mL 甲基叔丁基醚萃取，萃取液用100mL水洗一次后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩干得到油状物。
将上述油状物用无水四氢呋喃100mL溶解，氮气保护下加入三叔丁氧基氢化铝锂19.0g，室温反应8h，GC监测反应，反应结束，降温至0℃，滴加10%氯化铵溶液淬灭反应，过滤，水层用甲基叔丁基醚萃萃取3次，合并甲基叔丁基醚萃，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，减压蒸馏得到无色油状物3.5g，收率：71.4%，GC：97%。
实施例9：顺式-双环[3.1.0]己-3-醇
将1.3g 四丁基氟化铵溶于40mL 四氢呋喃溶液中，0℃滴加到8.4 g 中间体2的40mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至室温反应3h, TLC显示反应完全后，浓缩干溶剂后，加入100mL 1N 稀盐酸，加入100mL 甲基叔丁基醚萃取，萃取液用100mL水洗一次后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩干得到油状物。
将上述油状物用无水乙醇100mL溶解，加入氯化镧0.9g，氮气保护下加入硼氢化钠2.81g，室温反应12h，GC监测反应，反应结束，降温至0℃，滴加10%氯化铵溶液淬灭反应，过滤，水层用甲基叔丁基醚萃萃取3次，合并甲基叔丁基醚萃，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，减压蒸馏得到无色油状物4.08g，收率：83.3%，GC：98.5%。
实施例10：顺式-双环[3.1.0]己-3-醇
将1.3g 四丁基氟化铵溶于40mL四氢呋喃溶液中，0℃滴加到8.4 g 中间体2的40mL四氢呋喃溶液中，滴加完毕后升温至室温反应3h, TLC显示反应完全后，浓缩干溶剂后，加入100mL 1N 稀盐酸，加入100mL 甲基叔丁基醚萃取，萃取液用100mL水洗一次后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓缩干得到油状物。
将上述油状物用无水四氢呋喃100mL溶解，氮气保护下加入氢化铝锂2.45g，室温反应6h，GC监测反应，反应结束，降温至0℃，滴加5%酒石酸溶液淬灭反应，过滤，水层用甲基叔丁基醚萃取3次，合并甲基叔丁基醚萃，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，减压蒸馏得到无色油状物3.2 g，收率：65.3%，GC：97.5%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤S1，3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1-（三甲基甲硅烷基）己基-5-烯-1-基-3-醇，即中间体1；反应式如下：
；步骤S2，中间体1经催化剂关环得到1-（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己-3-酮，即中间体2；反应式如下：
；步骤S3，中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基甲硅烷基后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，格氏反应中所用的格氏试剂为镁与氯丙烯反应混合液、丙烯氯化镁；3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与格氏试剂的摩尔比为1：1.5～3。
3.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，反应温度为-10～40℃；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环戊基甲醚，甲苯的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，催化剂为铂催化剂或金催化剂；铂催化剂为二氯化铂、四氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(II)、负载纳米铂、氧化铂、三苯基膦氯化铂、顺-二氯双(吡啶基)铂、(1,2-二氨基环己烷)二氯化铂、二氯(乙烯基)二氯化铂的一种或多种；金催化剂为三氯化金、三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、(三环己基膦)氯化金(I)/ 六氟锑酸银、三异丙基膦氯化金(I)/ 六氟锑酸银、负载纳米金的一种或多种；催化剂用量为中间体1摩尔量的5%～0.1%。
5.根据权利要求1或4所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：反应温度为0～100℃，其中，采用铂催化剂时反应温度为60～100℃，采用金催化剂时反应温度为0～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷，四氢呋喃、环己烷、乙腈、氯仿、正庚烷、氯苯的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝的一种或多种或上述还原剂和路易斯酸的组合；所述中间体2与还原剂摩尔比为1：1.1～5。
8.根据权利要求7所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述路易斯酸为氯化铈、氯化镧、氯化铁、氯化镍、氯化铝、氯化锂、氯化钙，三氟乙酸、乙酸、三氟化硼乙醚、碘、氯化钴、氯化铜、硫酸铜、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜的一种或多种；路易斯酸与还原剂的摩尔比为0.05～1:1。
9.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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