CN101830959B - 一种曲螺酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种曲螺酮的合成方法，属于医药化工领域。以化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3′-羟基正丙基)-雄甾-17醇为原料用二氯二甲海因，碳酸氢钾和冠醚催化下，在二氯甲烷中反应得到中间体3-氧代-5β-羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α(螺)丁内酯，然后用少量亚硫酸钠除去多余的氧化剂，过滤出溶液再在二氯甲烷溶液中加入一定量的五氧化二磷脱水，等反应完后(薄层色谱检测)加水洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，固体用甲醇水溶液(体积比3∶1)结晶，最后所得国体用乙酸异丙酯重结晶，可得合格的产品——曲螺酮。合成收率67％左右。反应温和，容易操作，而且消耗的有机溶剂较少。
Description
技术领域
本实用新型涉及一种曲螺酮的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术
曲螺酮是一种重要的避孕药，而现有的曲螺酮合成方法，在合成工艺中大多使用次氯酸钠加TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基)进行催化氧化，在反应过程中，容易出现反应过头，反应过程不平和，产生较多的氯代副产物，对环境污染比较大。而且在生产上需要进行水和有机溶剂的分层处理，这样也会使有机溶剂大量的损耗，产生较多的污水。另外氧化剂次氯酸钠等次卤酸盐的运输和存储也不是很方便，很容易分解失效。
专利申请号为200610027940.5的发明专利申请公布了一种合成曲螺酮的方法，其以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮为原料，在17位引入环氧，然后在缩合，脱羟及氧化制得曲螺酮，这种所用合成方法，同样存在有机溶剂消耗大，污染比较大，操作复杂的缺点，而且成本高，收率较低。
发明内容
本实用新型所要解决的技术问题是提供一种配方工艺设计合理，有机溶剂用量少，环境污染小，收率高，成本低的曲螺酮的合成方法。
本实用新型解决上述技术问题所采用的技术方案是该曲螺酮的合成方法，其合成步骤是：
a、取原料化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3′-羟基正丙基)-雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷搅拌成糊状物；
b、向糊状物中加入20重量份碳酸氢钾和0.1重量份冠醚，然后快速搅拌均匀；
c、保持温度在10℃，在2小时中逐量加入卤代二酰亚胺类氧化剂10重量份，加完后升温到14℃反应0.5小时；
d、用薄层色谱检测，反应完全后加2重量份亚硫酸钠和4重量份水搅拌1小时充分反应，除去多余的氧化剂；
e、再加10重量份无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质并用26.5重量份的二氯甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷搅拌，保温24——28℃，反应4小时，用薄层色谱检测是否完全。
f、加200重量份水搅拌15分钟，将有机层分离出来，有机层用5重量份碳酸氢钠和80重量份水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，蒸馏回收溶剂后，加95重量份甲醇，加热到50℃，再加40重量份水，析出半成品固体；
g、然后慢慢冷却到10℃，过滤出半成品固体，用1∶1的甲醇和水洗涤2次后取出干燥，用69.6重量份的乙酸异丙酯加热到80℃，保温1小时，先冷却到40℃，然后慢慢的边搅拌边冷却到0℃，过滤后得到白色细颗粒晶体——产品曲螺酮。
作为优选，本发明步骤c中所述的卤代二酰亚胺类氧化剂为NBS、NCS、二溴二甲海因、二氯二甲海因、三氯代异氰尿酸、三溴代异氰尿酸、N氯代-邻苯二甲酰亚胺中的一种。
作为优选，本发明步骤b中，所述的快速搅拌均匀是指搅拌速度为500转每分钟。
作为优选，本发明步骤h中，得到产品曲螺酮后，在60℃减压烘干。
本实用新型同现有技术相比具有以下优点及效果：
1、由于采用卤代二酰亚胺类物质作为氧化剂，反应条件温和，有机溶剂损耗少，副反应和有害的副产物少，能有效的降低对环境的污染。
2、以冠醚作为相转移催化的碳酸盐缓冲体系，能够进一步合理化反应工艺，减少对环境的污染。
3、收率高，能够达到接近70％。
4、成本降低，反应的过程更平稳合理，操作上更简单可控。
具体实施方式
下面结合实施例对本实用新型做进一步的详细说明，以下实施例是对本实用新型的解释而本实用新型并不局限于以下实施例。
实施例1：
取原料化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3’-羟基正丙基)-雄甾-17醇15克，放入500毫升的三口瓶中，加二氯甲烷300毫升搅拌成糊状物，加入20克碳酸氢钾和0.1克冠醚后以500转每分钟的速度快速搅拌，保持10℃的条件，在2小时左右的时间内逐量加入10克二氯二甲海因，然后再升温到14℃反应0.5小时，用薄层色谱检测，反应完全后加入2克亚硫酸钠和4毫升水，搅拌1小时充分反应除去多余的氧化剂——有水时更容易除去氧化剂，再加10克无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质。并用20毫升的二氯甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10克五氧化二磷搅拌，保温24——28℃，大约4小时反应完全，实际用薄层色谱检测是否完全。加200毫升水搅拌15分钟，用分液漏斗分出有机层，有机溶液用5克碳酸氢钠和80毫升水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，加120毫升甲醇，加热到50℃，再加40毫升水，析出大量固体，然后慢慢冷却到10℃，过滤出固体，用1∶1的甲醇和水洗涤2次，固体取出干燥，称量约11克，最后用80毫升的乙酸异丙酯加热到80℃，保温1小时——大部分溶解，先冷却到40℃，慢慢的边搅拌边冷却到0℃，过滤出固体，得白色细颗粒晶体——产品曲螺酮，在60℃下减压烘干，得10克产品。高效液相色谱检测含量约99％。
在本实施例中，合成收率67％左右。
实施例2：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用33克的NBS代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为65％。
实施例3：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用14克的二溴二甲海因代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为67.8％
实施例4：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用28克的NCS代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为67.1％。
实施例5：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用9克的三氯代异氰尿酸代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为63.3％。
实施例6：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用13克的三溴代异氰尿酸代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为65％。
实施例7：
本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用35克的N氯代-邻苯二甲酰亚胺代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为65.2％。
经过实际应用的数据，用本发明的方法每生产1千克产品可以少用二氯甲烷2千克，四氢呋喃12千克，因为两步反应只用到一种有机溶剂，同时，工艺操作也更方便。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名称等可以不同。凡依本实用新型专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本实用新型专利的保护范围内。本实用新型所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本实用新型的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本实用新型的保护范围。
Claims (4)
1.一种曲螺酮的合成方法，其合成步骤是：
a、取原料化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3′-羟基正丙基)-雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷搅拌成糊状物；
b、向糊状物中加入20重量份碳酸氢钾和0.1重量份冠醚，然后快速搅拌均匀；
c、保持温度在10℃，在2小时中逐量加入卤代二酰亚胺类氧化剂10重量份，加完后升温到14℃反应0.5小时；
d、用薄层色谱检测，反应完全后加2重量份亚硫酸钠和4重量份水搅拌1小时充分反应，除去多余的氧化剂；
e、再加10重量份无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质并用26.5重量份的二氯甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷搅拌，保温24-28℃，反应4小时，用薄层色谱检测是否完全；
f、加200重量份水搅拌15分钟，将有机层分离出来，有机层用5重量份碳酸氢钠和80重量份水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，蒸馏回收溶剂后，加95重量份甲醇，加热到50℃，再加40重量份水，析出半成品固体；
g、然后慢慢冷却到10℃，过滤出半成品固体，用1∶1的甲醇和水洗涤2次后取出干燥，用69.6重量份的乙酸异丙酯加热到80℃，保温1小时，先冷却到40℃，然后慢慢的边搅拌边冷却到0℃，过滤后得到白色细颗粒晶体——产品曲螺酮。
2.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是：步骤c中所述的卤代二酰亚胺类氧化剂为NBS、NCS、二溴二甲海因、二氯二甲海因、三氯代异氰尿酸、三溴代异氰尿酸、N氯代-邻苯二甲酰亚胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是：在步骤b中，所述的快速搅拌均匀是指搅拌速度为500转每分钟。
4.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是：在步骤g中，得到产品曲螺酮后，在60℃减压烘干。
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