CN104860936A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其中本发明采用苯胺加入环氧乙烷，生成苯氨基乙醇；再加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4-苯基-3-吗啉酮；先加入浓硫酸，再在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25-30∶1，反应得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；加入钯碳进行还原得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。本发明的工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高。

Description

一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
利伐沙班作为一种口服药物，使用方便，对其制备工艺的研究具有重要意义。，目前合成利伐沙班的合成路线存在收率不高或者反应条件剧烈等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高的利伐沙班的制备方法，以克服现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：
一种利伐沙班的制备方法，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，
其中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备包括以下步骤：
步骤a，在反应容器内加入溶剂，然后先向容器内加入苯胺，再加入环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；
步骤b，将苯氨基乙醇和叔丁醇钾加入反应容器内，然后加入无水四氢呋喃为溶剂，油浴下充分搅拌溶解，然后加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4-苯基-3-吗啉酮；
步骤c，将4-苯基-3-吗啉酮加入反应容器内，加入浓硫酸，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25-30∶1，继续搅拌反应2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；
步骤d，将得到的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮加入反应容器内，再加入钯碳，然后加入溶剂无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，油浴加热，搅拌反应3h，得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
进一步，其中(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法包括以下步骤：
步骤e，邻苯二甲酰亚胺钾盐的合成，在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干；
步骤f，(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成，将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130℃油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。
进一步，步骤a中反应的溶剂为丙酮，反应后加入乙酸乙酯进行萃取，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇。
进一步，步骤b中，在氮气的保护下搅拌溶解，油浴温度为38℃，反应时间为15h。
进一步，步骤b中，反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入乙酸乙酯进行萃取分离，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4-苯基-3-吗啉酮。
进一步，步骤c中浓硝酸与4-苯基-3-吗啉酮的摩尔比为1.2-1.5∶1。
进一步，步骤c中反应后，向反应容器内加入水，并调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。
进一步，步骤d中油浴温度为60℃，氢气压强为0.4MPa。
进一步，步骤d中反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
进一步，步骤f中，反应时间为15h，结束后减压蒸馏，干燥后，用石油醚重结晶。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明是首先采用苯胺加入环氧乙烷，生成苯氨基乙醇，先加苯胺再加环氧乙烷，副产物最少；再加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4-苯基-3-吗啉酮；
先加入浓硫酸，再在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25-30∶1，采用此种投料顺序，且浓硫酸和浓硝酸比例合适，得到的产物最多；
反应得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；加入钯碳进行还原得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
本发明(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的工艺路线仅两步，步骤简单。
综上，本发明的工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高。
进一步的，反应采用丙酮为溶剂，反应速度最快，副产物最少。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
苯氨基乙醇的制备
向圆底烧瓶内加入15mL丙酮，然后加入20mL苯胺，慢慢搅拌后充分溶解，再加入10mL环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；反应15h后加入少量乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇，收率为82％。
实施例2：
4-苯基-3-吗啉酮的制备
将1g苯氨基乙醇和0.834g叔丁醇钾加入三口烧瓶内，然后加入10mL无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，油浴充分搅拌溶解，油浴温度为38℃，然后加入1mL氯乙酸乙酯，继续反应16h得到4-苯基-3-吗啉酮。反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入少量乙酸乙酯进行萃取分离，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4-苯基-3-吗啉酮。收率为83％。
实施例3：
4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备
将0.177g4-苯基-3-吗啉酮加入圆底烧瓶内，加入98％的浓硫酸2.8mL50mmol，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入65％的浓硝酸0.1mL 14mol，继续搅拌反应2h，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。反应后，向反应容器内加入15mL水，并滴加少量氨水调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。收率为81％
实施例4：
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
将1.57g4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮加入压力釜中，再加入0.37g钯碳，然后加入20mL无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，在氢气条件下油浴加热，期中氢气压强为0.4MPa，油浴温度为60℃，搅拌反应3h，得到目标产物利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，产率为97.8％。
实施例5
邻苯二甲酰亚胺钾盐的制备
在盛有邻苯二甲酰亚胺100g(0.68mol)的2500mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇800mL，在搅拌下滴加80g·L-1KOH甲醇溶液480mL(1h加完，KOH0.69mol)。在室温下继续搅拌3h，过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干，质量为124g。
实施例6
将3.1g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入15mL(R)-环氧氯丙烷中，130℃油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，反应时间为15h。反应结束后减压蒸馏，干燥后，用石油醚重结晶。
实施例7
5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
向圆底烧瓶内加入1.17g(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺和1.1g4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，无水甲醇4mL，蒸馏水1mL，加热搅拌，反应16h，反应完成后，抽滤后得到固体，将固体真空干燥，得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，收率为90％。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，
其中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备包括以下步骤：
步骤a，在反应容器内加入溶剂，然后先向容器内加入苯胺，再加入环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；
步骤b，将苯氨基乙醇和叔丁醇钾加入反应容器内，然后加入无水四氢呋喃为溶剂，油浴下充分搅拌溶解，然后加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4-苯基-3-吗啉酮；
步骤c，将4-苯基-3-吗啉酮加入反应容器内，加入浓硫酸，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25-30∶1，继续搅拌反应2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；
步骤d，将得到的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮加入反应容器内，再加入钯碳，然后加入溶剂无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，油浴加热，搅拌反应3h，得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法包括以下步骤：
步骤e，邻苯二甲酰亚胺钾盐的合成，在盛有邻苯二甲酰亚胺反应容器内中，加入无水乙醇，在搅拌下滴加KOH甲醇溶液，滴加1h，在室温下继续搅拌3h，反应结束后过滤，所得白色固体用无水乙醇淋洗，烘干；
步骤f，(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成，将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入(R)-环氧氯丙烷中，130℃油浴下加热反应，得到(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中反应的溶剂为丙酮，反应后加入乙酸乙酯进行萃取，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，在氮气的保护下搅拌溶解，油浴温度为38℃，反应时间为15h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入乙酸乙酯进行萃取分离，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4-苯基-3-吗啉酮。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中浓硝酸与4-苯基-3-吗啉酮的摩尔比为1.2-1.5∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中反应后，向反应容器内加入水，并调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中油浴温度为60℃，氢气压强为0.4MPa。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤f中，反应时间为15h，结束后减压蒸馏，干燥后，用石油醚重结晶。
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