CN106117192A - 一种恩格列净的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种恩格列净的合成方法，包括：以2,3,4,6‑四‑O‑苄基‑D‑吡喃葡萄糖酸‑1,5‑内酯和对氯碘苯为原料，反应得到式II所示中间体；还原消除式II所示中间体异头碳上的羟基，得到式III所示中间体；以(S)‑3‑苯氧基四氢呋喃和式III所示中间体及多聚甲醛为原料，反应得到式IV所示中间体；脱掉式IV所示中间体的苄基，得到恩格列净。本发明先制备得到1‑对氯苯基‑2,3,4,6‑四‑O‑苄基‑D‑吡喃葡萄糖，再以这个中间体、(S)‑3‑苯氧基四氢呋喃和多聚甲醛为原料，制得中间体苄基保护的恩格列净，最后脱除苄基保护基，得到恩格列净。本发明合成路线较短，总收率较高。

Description

一种恩格列净的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种恩格列净的合成方法。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS No.为：[864070-43-9]，中文化学名为:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和礼来公司(Eli LillyCompany)联合研发，于2014年8月获得美国食品药物管理局FDA认证，是FDA继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，Farxiga)之后，第3个具有抑制SGLT 2新作用机制的治疗糖尿病新药。恩格列净制剂为薄膜包衣片剂，规格有10mg和25mg，商品名为：Jardiance。恩格列净的分子结构式如式I所示：
目前，合成恩格列净可采用如下几种方法：第一种方法为原研公司勃林格殷格翰公司开发的方法(US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、US7776830B2)，以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，经酰氯化、傅克酰基化、羰基还原、酸性水解，得到苯酚衍生物，苯酚衍生物中酚羟基用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保护后，在正丁基锂(n-BuLi)作用下，与糖发生亲核加成，接着甲醚化，用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原消除异头碳上的羟基，再与(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯发生亲核取代反应，得到最终产品恩格列净。该工艺路线较长，总收率仅为12％；简略合成路线见式1：
Latli等人报道了一种制备恩格列净的新方法(J.Label Compd.Radiopharm2014,57,687-694)：首先在苯环上引入(S)-3-羟基-四氢呋喃，再与酰氯化后的原料发生傅克反应，然后用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原，再经n-BuLi拔溴后与糖亲核加成，未经分离提纯，随即进行甲醚化，最后用Et3SiH/BF3·Et2O体系还原，得到恩格列净，总收率为13.6％。这种方法的简略合成路线见式2：
以上合成恩格列净的现有技术工艺路线较长，总收率偏低。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种恩格列净的合成方法，本发明合成路线较短，总收率较高。
本发明提供一种恩格列净的合成方法，包括以下步骤：
A)以2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯为原料，经反应，得到式II所示的中间体：
B)还原消除所述式II所示的中间体异头碳上的羟基，得到式III所示的中间体：
C)以(S)-3-苯氧基四氢呋喃和所述式III所示的中间体及多聚甲醛为原料，经反应，得到式IV所示的中间体：
D)脱掉所述式IV所示的中间体上的苄基保护基，得到恩格列净。
优选地，所述步骤A)具体为：2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯在正丁基锂作用下反应，得到式II所示的中间体；
所述反应的温度为-100℃～0℃。
优选地，所述步骤B)采用还原剂在溶剂中进行还原反应；
所述还原剂为三乙基硅烷和三氯化铝的混合物。
优选地，所述步骤B)中的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种；
所述还原反应的温度为-60℃～25℃。
优选地，所述步骤C)具体为：
在季铵盐存在下，(S)-3-苯氧基四氢呋喃和式III所示的中间体及多聚甲醛进行反应，得到式IV所示的中间体。
优选地，所述步骤C)中反应的温度为0℃～120℃。
优选地，所述步骤D)具体为：
所述式IV所示的中间体在催化剂作用下在溶剂中反应，脱掉苄基保护基，得到恩格列净；
所述催化剂为Pd-C或Pd(OH)2-C。
优选地，所述步骤D)中的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述反应的温度为0℃～150℃。
优选地，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃由苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯为原料，经反应制备得到。
优选地，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备方法具体为：苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯在碱作用下反应，得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化钾中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明提供的制备恩格列净的新方法先制备得到1-对氯苯基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖，再以这个中间体、(S)-3-苯氧基四氢呋喃和多聚甲醛为原料，制备得到中间体苄基保护的恩格列净，最后脱除苄基保护基，得到恩格列净。本发明合成路线较短，反应中所用到的物料均容易得到，中间体易纯化，整个反应过程操作简单，具有较高的总收率。
进一步地，本发明无需使用Et3SiH/BF3·Et2O还原体系(BF3毒性较高)，非常有利于环保，利于产业化。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种恩格列净的合成方法，包括以下步骤：
A)以2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯为原料，经反应，得到式II所示的中间体：
B)还原消除所述式II所示的中间体异头碳上的羟基，得到式III所示的中间体：
C)以(S)-3-苯氧基四氢呋喃和所述式III所示的中间体及多聚甲醛为原料，经反应，得到式IV所示的中间体：
D)脱掉所述式IV所示的中间体上的苄基保护基，得到恩格列净。
本发明公开了一种新的制备恩格列净的方法，其合成路线较短，总收率较高，利于产业化。
本发明实施例以2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯为原料，制备式II所示的中间体(1-羟基-1-对氯苯基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖，以下可简称为中间体II)，反应式如式3所示：
其中，所述2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯的结构式如式V所示，苄基可简写为Bn；对氯碘苯的结构式如式VI所示。在本发明中，2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯均可以从市场上购买获得。
在本发明实施例中，制备中间体II的步骤具体为：在碱作用下，2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯反应，得到式II所示的中间体。其中，所述碱优选为正丁基锂(n-BuLi)。所述2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯的摩尔比优选为1：1～5：1，更优选为(1.4～1.6)：1。所述正丁基锂和对氯碘苯的摩尔比优选为1：1～5：1，更优选为(1.4～1.6)：1。
在本发明实施例中，上述反应在溶剂中进行，为便于区分，可称该溶剂为第一溶剂，并以此类推。所述溶剂可以是四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，优选为由四氢呋喃和甲苯组成的混合溶剂。在本发明的一些实施例中，上述反应在THF-甲苯的混合溶剂中进行，所述混合溶剂中四氢呋喃和甲苯的体积比可为1:2；本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊限制。在本发明中，所述反应的温度优选为-100℃～0℃，更优选为-80℃～-30℃，最优选为-78℃。
本发明对上述反应的加料顺序等也没有特殊限制；具体的，本发明实施例可先将对氯碘苯和第一溶剂加至反应器如三颈瓶中，冷却，再加入碱的溶液，搅拌得到混合液，然后将所述混合液加入到预冷的2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯的溶液中，搅拌反应。其中，所述碱的溶液可为正丁基锂的正己烷溶液；所述2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯的溶液中的溶剂可为甲苯。所述搅拌反应的时间优选为7h～10h；其过程可包括：先低温反应2h，然后调节pH值为中性，升温至室温，继续搅拌反应5h，得到反应液。
本发明可按照本领域技术人员熟知的后处理方式对得到的反应液进行处理；具体的，本发明实施例可将所述反应液分出有机相，水相用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，然后合并有机相；合并后的有机相再依次经洗涤、干燥、过滤和减压蒸除溶剂，得到粗品；再将此粗品用正己烷提纯，得到淡黄色纯品中间体II。
得到式II所示的中间体后，本发明实施例将其进行还原反应，消除异头碳上的羟基，得到式III所示的中间体(1-对氯苯基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖，以下可简称为中间体III)，反应式如式4所示：
本发明实施例采用还原剂，通过还原反应消除中间体II中异头碳上的羟基；所述还原剂优选为三乙基硅烷和三氯化铝的混合物。在本发明的优选实施例中，以三乙基硅烷和三氯化铝的混合物为还原剂，可先加三乙基硅烷，然后加三氯化铝，形成还原体系。所述中间体II、三乙基硅烷和三氯化铝的摩尔比优选为1：(1～3)：(1～2)，更优选为1：(1.7～1.9)：(1.2～1.4)。
在本发明的实施例中，上述还原反应在溶剂(可称为第二溶剂)中进行。所述溶剂优选自四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为由二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂。在本发明的一些实施例中，上述还原反应在二氯甲烷-乙腈的混合溶剂中进行，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙腈的体积比可为1:1；本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊限制。在本发明中，所述还原反应的温度优选为-60℃～25℃，更优选为-30℃～15℃，最优选为-10℃。
本发明对上述还原反应的加料顺序等也没有特殊限制；具体的，本发明实施例可先将中间体II溶于第二溶剂中，冷却，再加入还原剂进行反应，得到反应液。所述还原反应的时间优选为3h～10h，更优选为4h～8h。
本发明可按照本领域技术人员熟知的后处理方式对得到的反应液进行处理；具体的，本发明实施例可将所述反应液依次调pH值、减压蒸除溶剂，再通过萃取分出有机相，水相用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，然后合并有机相；合并后的有机相再依次经洗涤、干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到粗品；再将此粗品用乙醇重结晶，得到中间体III。
得到式III所示的中间体后，本发明实施例以(S)-3-苯氧基四氢呋喃、中间体III和多聚甲醛为原料，制备式IV所示的中间体(即苄基保护的恩格列净，以下可简称为中间体IV)，反应式如式5所示：
其中，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃的结构如式VII所示。本发明优选以苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯制备(S)-3-苯氧基四氢呋喃，反应式如式6所示：
在本发明实施例中，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备方法具体为：在碱作用下，苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯反应，得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃。其中，所述碱优选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化钾中的一种或多种，更优选为碳酸铯；所述苯酚、(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯和碱的摩尔比可为1：1：1。
在本发明实施例中，制备(S)-3-苯氧基四氢呋喃的反应在溶剂中进行。所述溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙腈中的一种或多种，优选为DMF和NMP中的至少一种，更优选为DMF，能使原料溶解、进行反应即可。在本发明中，所述反应的温度优选为0℃～100℃，更优选为10℃～50℃，进一步优选为20℃～40℃，最优选为25℃。
本发明对上述反应的加料顺序等也没有特殊限制；具体的，本发明实施例可在反应器中依次加入溶剂、苯酚、(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯和碱，在室温下反应。所述反应的时间优选为18小时～30小时，更优选为20小时。
反应结束后，本发明实施例可按照本领域技术人员熟知的后处理方式处理上述反应体系。具体的，本发明实施例可将体系调pH值为7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后依次经洗涤、干燥、过滤和减压浓缩，得到粗产物；将所述粗产物用异丙醇重结晶，得到类白色固体，即为(S)-3-苯氧基四氢呋喃。
得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃和中间体III后，本发明实施例可在添加剂存在下，将(S)-3-苯氧基四氢呋喃和式III所示的中间体及多聚甲醛进行反应，得到式IV所示的中间体。
其中，所述添加剂优选为季铵盐，更优选为四丁基氟化铵。所述多聚甲醛可为市售产品，如采用百灵威科技公司生产的编号为271775的产品，其纯度为96％。所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃、中间体III、多聚甲醛和添加剂的摩尔比优选为1：(0.8～1)：(0.5～1)：(2～6)，更优选为1：1：1：(2～3)。在本发明实施例中，所述反应在溶剂(可称为第三溶剂)中进行；所述反应的温度优选为0℃～120℃，更优选为20℃～100℃，最优选为80℃。所述溶剂可以为THF、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿；本发明对所述第三溶剂的用量没有特殊限制。
本发明对所述反应的加料顺序等也没有特殊限制；具体的，本发明实施例可先将(S)-3-苯氧基四氢呋喃溶于第三溶剂中，然后依次加入多聚甲醛、中间体III和添加剂，搅拌反应，得到反应液。所述反应的时间优选为14h～20h，更优选为15h。
反应完毕后，本发明实施例进行常规后处理：可先加入1N稀硫酸，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；将合并后的有机相蒸除溶剂，所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固体，过滤，得到中间体IV，即为苄基保护的恩格列净。
得到式IV所示的中间体后，本发明脱掉中间体IV的苄基，制得恩格列净，反应式如式7所示：
本发明实施例优选在催化剂作用下，将所述式IV所示的中间体在溶剂(可称为第四溶剂)中反应，脱掉苄基保护基，得到恩格列净。其中，所述催化剂优选为Pd-C或Pd(OH)2-C，更优选为Pd-C。本发明对催化剂的来源等没有特殊限制，可以采用市售产品。Pd-C为钯炭催化剂，也可以表示为Pd/C，Pd(OH)2-C可为Pd(OH)2/C。本发明实施例优选采用Pd含量为5～15wt％的催化剂，如采用10％Pd/C。作为优选，所述催化剂的用量为中间体IV质量的0.5％～20％，更优选为1％～10％，最优选为5％～6％。本发明对所述第四溶剂的用量没有特殊限制，所述第四溶剂优选自甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)和乙腈中的一种或多种，更优选为甲醇。
本发明对脱除苄基保护基的反应的加料顺序等也没有特殊限制；具体的，本发明实施例可先将中间体IV溶于第四溶剂中，加入催化剂进行反应。所述反应优选在加氢气的条件下进行；所述反应的压力可为1大气压～100大气压，优选为1大气压。所述反应的温度优选为0℃～150℃，更优选为10℃～100℃，最优选为25℃。所述反应的时间优选为16小时～20小时，更优选为18小时。
反应结束后，本发明实施例将得到的反应液过滤，取滤液减压浓缩，剩余物中加入乙酸异丙酯，温度可升至45℃，再冷却至0℃，析出固体，过滤，所得滤饼用乙酸异丙酯洗涤，经干燥，得到白色固体产物。
本发明对各步骤所得产物进行质谱和核磁共振分析，结果显示，最终制备得到呈白色固体状的恩格列净，总收率较高。
综上所述，本发明先制备得到1-对氯苯基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖，再以这个中间体、(S)-3-苯氧基四氢呋喃和多聚甲醛为原料，制备得到中间体苄基保护的恩格列净，最后脱除苄基保护基，得到恩格列净。本发明缩短了合成路线，简化了整个反应过程的操作，反应中所用到的物料均容易得到，中间体易纯化，提高了总收率。此外，本发明无需使用Et3SiH/BF3·Et2O还原体系(BF3毒性较高)，非常有利于环保，利于产业化。
为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的恩格列净的合成方法进行具体地描述。
实施例1(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备
于500mL三颈瓶中依次加入DMF 300mL、苯酚30g(319mmol)、(R)-对甲苯磺酸-3-四氢呋喃酯77.2g(319mmoL)、碳酸铯104g(319mmoL)，室温反应20小时。反应结束后，体系中加入1N稀盐酸，调pH值＝7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，将所得滤液减压浓缩，得到棕色粗产物。在所得粗产物中加入300mL异丙醇重结晶，得到45.0g类白色固体产物，即得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃，纯度为99％，收率为87％。
采用质谱(MS)和核磁共振确认产物结构，结果为：LCMS m/z:165(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(2H,m),6.96(1H,m),6.87(2H,m),4.93(1H,ddd,J＝2,4.5,8Hz),4.00(2H,m),3.90(1H,ddd,J＝4.5,8,8Hz),2.18(2H,m)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:157.4,129.6,121.0,115.4,73.2,67.2,33.0。
实施例2中间体II的制备
对氯碘苯(12.8g，54mmoL)和四氢呋喃-甲苯混合溶剂(体积比为1：2，总量为120mL)加至500mL三颈瓶中。冷却至-78℃，滴加2.2mol/L正丁基锂的正己烷溶液(36mL,80mmoL)，搅拌30min，得到混合液。然后，将所述混合液缓慢滴加到预冷到-78℃的2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯(43.0g，80mmoL)的甲苯(120mL)溶液，搅拌2h后加入饱和柠檬酸溶液，调pH值为7.5，升温至室温，继续搅拌反应5h。反应结束后，分出体系的有机相，水相用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，用饱和盐水(120mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液减压蒸除溶剂，得到黄色粘稠状粗品40g。将此粗品溶于热甲苯中，然后滴加到冰正己烷中，出现淡黄色固体后立即过滤，用正己烷洗涤数次，干燥，得到淡黄色纯品中间体II 29.8g，纯度为95％，收率为85％。
采用MS和核磁共振确认产物结构，结果为：[M+H]＝652。1H-NMR(CDCl3,400M)ppm，δ3.40～3.80(m,3H),4.05～4.15(m,3H),4.56(s，8H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.40(m,20H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,100M)ppmδ138.0,131.5,127.4,126.2,125.3,122.5,120.4,110.2,81.9,79.3,78.1,73.3,63.1。
实施例3中间体III的制备
将中间体II(29.8g，49.3mmol)溶于二氯甲烷-乙腈混合溶剂(体积比为1：1，总量为100mL)中，冷却至-10℃，加三乙基硅烷(14mL，88mmoL)，然后分批加入三氯化铝(8.5g，64mmoL)。加毕，在0℃反应3h。反应结束后，加饱和碳酸氢钠溶液(80mL)，减压蒸除溶剂，向所得剩余物中加乙酸乙酯80mL和水80mL，搅拌后静置，分出有机相，水相以乙酸乙酯(80mL×2次)萃取，合并有机相，依次用水(120mL)和饱和食盐水(120mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液减压蒸除溶剂，所得剩余物用乙醇重结晶，得到中间体III 25.1g，纯度为96％，收率为80％。
采用MS和核磁共振确认产物结构，结果为：[M+H]＝636。1H-NMR(CDCl3,400M)ppm，δ3.40～3.80(m,3H),4.05～4.15(m,3H),4.56(s，8H),5.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.40(m,20H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,100M)ppmδ138.0,131.5,127.4,126.2,125.3,122.5,120.4,88.5,81.9,79.3,78.1,73.3,63.1。
实施例4中间体IV的制备
将实施例1制得的(S)-3-苯氧基四氢呋喃(6.5g，39.4mmoL)溶于100mL氯仿中，然后依次加入多聚甲醛(购于百灵威科技公司，产品编号为271775，纯度为96％；6.7g、39.4mmoL)、中间体III(25.1g，39.4mmoL)、四丁基氟化铵(20.9g，80mmoL)。反应温度升至80℃，搅拌反应15h。反应完毕后，向所得反应液中加入1N稀硫酸(50mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3次)，合并有机相，蒸除溶剂，将所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固体，过滤，得到中间体IV 19.2g，纯度为95％，收率为60％。
所得到的产物经质谱和核磁共振确认结构，结果为：[M+H]＝812。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.40(m,20H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),6.82(ABq,J＝8.8Hz,1H),4.95(m,3H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.56(s，8H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(m,3H),3.87-3.67(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.27-3.10(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,139.6,137.7,131.9,131.5,130.9,129.6,128.6,127.4,126.5,125.5,115.1,81.2,80.6,78.2,76.9,74.7,73.3,72.2,70.3,66.4,61.3,37.5,32.4。
实施例5中间体IV的制备
将实施例1制得的(S)-3-苯氧基四氢呋喃(6.5g，39.4mmoL)溶于100mL氯仿中，然后依次加入多聚甲醛(购于百灵威科技公司，产品编号为271775，纯度为96％；6.7g、39.4mmoL)、中间体III(25.1g，39.4mmoL)、四丁基氟化铵(25.8g)。反应温度升至80℃，搅拌反应15h。反应完毕后，向所得反应液中加入1N稀硫酸(50mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3次)，合并有机相，蒸除溶剂，将所得剩余物溶于甲苯，加入正己烷析出固体，过滤，得到中间体IV 17.6g，纯度为94％，收率为55％。
实施例6恩格列净的制备
将实施例4所得中间体IV(19.2g，23.6mmoL)溶于50mL甲醇中，加入1.0g 10％Pd-C，得到混合液。将所述混合液加氢气于室温反应18小时。反应结束后，过滤，将所得滤液减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸异丙酯，温度升至45℃，再冷却至0℃，析出固体，过滤，所得滤饼用乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到白色固体产物8.5g，即得到恩格列净，纯度为99％，收率为80％。
所得到的产物经质谱和核磁共振确认结构，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),6.82(ABq,J＝8.8Hz,1H),4.95(m,3H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.98(m,3H),3.87-3.67(m,5H),3.46-3.42(m,1H),3.27-3.10(m,4H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,139.6,137.7,131.9,131.5,130.9,129.6,128.6,127.4,115.1,81.2,80.6,78.2,76.9,74.7,72.2,70.3,66.4,61.3,37.5,32.4。HRMS理论值C23H28ClO7[M+H]+：451.1518，实测值：451.1513。
实施例7恩格列净的制备
将实施例5所得中间体IV(19.2g，23.6mmoL)溶于50mL甲醇中，加入1.0g 10％Pd(OH)2/C，得到混合液。将所述混合液加氢气于室温反应20小时。反应结束后，过滤，将所得滤液减压浓缩，向所得剩余物中加入乙酸异丙酯，温度升至45℃，再冷却至0℃，析出固体，过滤，所得滤饼用乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到白色固体产物7.4g，即得到恩格列净，纯度为99％，收率为70％。
由以上实施例可知，本发明实施例先制备得到1-对氯苯基-2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖和(S)-3-苯氧基四氢呋喃，再以这两者和多聚甲醛为原料，制备得到中间体苄基保护的恩格列净，最后脱除苄基保护基，得到恩格列净。本发明这种制备恩格列净的新方法合成路线较短，反应中所用到的物料均容易得到，中间体易纯化，整个反应过程操作简单，总收率较高。此外，本发明无需使用Et3SiH/BF3·Et2O还原体系，非常有利于环保，利于产业化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。

Claims (10)

1.一种恩格列净的合成方法，包括以下步骤：
A)以2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯为原料，经反应，得到式II所示的中间体：
B)还原消除所述式II所示的中间体异头碳上的羟基，得到式III所示的中间体：
C)以(S)-3-苯氧基四氢呋喃和所述式III所示的中间体及多聚甲醛为原料，经反应，得到式IV所示的中间体：
D)脱掉所述式IV所示的中间体上的苄基保护基，得到恩格列净。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯和对氯碘苯在正丁基锂作用下反应，得到式II所示的中间体；
所述反应的温度为-100℃～0℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)采用还原剂在溶剂中进行还原反应；
所述还原剂为三乙基硅烷和三氯化铝的混合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)中的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种；
所述还原反应的温度为-60℃～25℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C)具体为：
在季铵盐存在下，(S)-3-苯氧基四氢呋喃和式III所示的中间体及多聚甲醛进行反应，得到式IV所示的中间体。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C)中反应的温度为0℃～120℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤D)具体为：
所述式IV所示的中间体在催化剂作用下在溶剂中反应，脱掉苄基保护基，得到恩格列净；
所述催化剂为Pd-C或Pd(OH)2-C。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤D)中的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述反应的温度为0℃～150℃。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃由苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯为原料，经反应制备得到。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备方法具体为：苯酚和(R)-3-对甲苯磺酸四氢呋喃酯在碱作用下反应，得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化钾中的一种或多种。
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