CN106008490B - 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班的新晶体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106008490B
CN106008490B CN201610015810.3A CN201610015810A CN106008490B CN 106008490 B CN106008490 B CN 106008490B CN 201610015810 A CN201610015810 A CN 201610015810A CN 106008490 B CN106008490 B CN 106008490B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
razaxaban
smn
preparation
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610015810.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008490A (zh
Inventor
王卓异
陈爱军
李德富
黄安民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING HENCER PHARMACY Co Ltd
Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Original Assignee
NANJING HENCER PHARMACY Co Ltd
Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING HENCER PHARMACY Co Ltd, Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd filed Critical NANJING HENCER PHARMACY Co Ltd
Priority to CN201610015810.3A priority Critical patent/CN106008490B/zh
Publication of CN106008490A publication Critical patent/CN106008490A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008490B publication Critical patent/CN106008490B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班的新晶体及其制备方法，其中该利伐沙班的新晶体为晶体SMN‑F，其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2处有衍射峰。本发明提供的利伐沙班SMN‑F晶体的制备方法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。同时本发明提供的方法制备出的利伐沙班SMN‑F晶体具有纯度高、溶解速度快、溶解度好等的优点。

Description

一种利伐沙班的新晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种新的利伐沙班晶体及其制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。其分子式C19H18ClN3O5S，CAS号：366789-02-8，结构式如下：
利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子减少凝血酶的激活因而延长凝血时间，它不仅对血凝块的形成有阻滞作用，还可破坏已形成的血凝块。在臀或膝置换术过程中，腿部静脉血液向心脏逆流不畅容易形成血栓，利伐沙班有助于防止该血栓的形成和进一步发展。
公开号为CN101282968公开了利伐沙班的晶体I、II、III、无定形物以及利伐沙班一水合物五种结晶形态。其中晶体II、无定体物相比晶体I来说，具有更好的溶解度和生物利用度，特别是晶体II，其溶解度为晶体I的4倍。公开号为WO2013041651的专利公开了利伐沙班B1、B2、E三种晶体及其制备方法。公开号为EP2404920的专利公开了一种利伐沙班的二水合物晶体及其制备方法，其具有比晶体I更好的溶解速度，但未提供相关溶解数据。公开号为CN102292332的专利公开了利伐沙班的APO-A晶体及其制备方法，据称其与晶体I相比具有更好的溶解度，但未提供溶解数据。至于上述专利文献公开的其他利伐沙班溶剂化物，因为涉及到溶剂残留的问题，所以无法在药品生产中实现。
尽管已有上述多种晶体的报道，但仍有必要研究方便易得、热力学稳定性好，便于工业化的利伐沙班新晶体，提高利伐沙班的溶解速度，从而提高利伐沙班的药物质量和临床疗效。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种纯度高、溶解度高、溶解速度快，稳定性好的利伐沙班新晶体。
本发明的另一个目的是提供一种上述利伐沙班新晶体的工艺简单、成本低廉、适于工业化生产的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种利伐沙班的新晶体，即晶体SMN-F，该晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2处有衍射峰。
在一种优选方案中，本SMN-F晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.7±0.2、7.3±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、34.1±0.2、35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2处有衍射峰。
在一种优选方案中，本SMN-F晶体的具有如下的X-射线粉末衍射图谱：
更进一步的，本SMN-F晶型具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
进一步说，DSC分析结果显示，本SMN-F晶型利伐沙班有两个吸收峰，分别是132.3±2℃和230.9±2℃，并且在TG图谱中显示在50-90℃失重7.6％。具体如图2所示。TG图谱分析显示本SMN-F晶型利伐沙班在50℃左右开始失重，至90℃失重在7.6％左右，具体如图3所示。
更进一步说，本SMN-F晶型利伐沙班红外光谱显示在3350±2cm-1、2889±2cm-1、1732±2cm-1、1628±2cm-1、1558±2cm-1、1519±2cm-1、1429±2cm-1、1326±2cm-1、1291±2cm-1、1122±2cm-1、1055±2cm-1、996±2cm-1、828±2cm-1、815±2cm-1、754±2cm-1、703±2cm-1、553±2cm-1等处有吸收峰，具体如图4所示。
本发明的SMN-F晶体中水分质量含量为7～8％，优选7.5～7.8％。
本发明还提供了一种上述利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其包括如下步骤：
a)将利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成质量含量10～20％的悬浮液；
b)将悬浮液加热使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量为利伐沙班粗品质量的20～30倍，水的加入量为利伐沙班粗品重量的0.5～2倍；
c)冷却后析出固体，过滤干燥，即得。
在制备方法中，利伐沙班粗品为无定体或晶体固体粉末，其HPLC纯度≥95％；步骤c中采用真空度≥0.08MPa、温度0～30℃的减压干燥；作为一种优选条件，步骤c中减压干燥条件为：真空度≥0.09mPa，干燥温度为0～20℃；冷却温度为20～30℃。
本发明还包括一种药物组合物，其以本发明的利伐沙班晶体SMN-F为活性物质或主要活性物质，辅以药学上可接受的辅料，制成药物制剂，特别是固体口服制剂，如胶囊、片剂等。其中所指的药学上可接受的辅料包括但不限于崩解剂、粘合剂、pH调节剂、助溶剂、抗粘剂、溶剂、载体、分散剂、润湿剂、消泡剂等，可采用现有通用方法制备成各种具体制剂。本药物组合物主要用于静脉血栓的预防和治疗。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班SMN-F晶体的制备方法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。同时本发明提供的方法制备出的利伐沙班SMN-F晶体具有纯度高、溶解速度快、溶解度好等的优点。
附图说明
图1：利伐沙班晶体SMN-F的X-射线粉末衍射图；
图2：利伐沙班晶体SMN-F的DSC图；
图3：利伐沙班晶体SMN-F的TG图；
图4：利伐沙班晶体SMN-F的红外光谱图。
图5：利伐沙班晶型SMN-F室温放置6个月的X-射线粉末衍射图.
具体实施方式
以下将结合附图对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
用于实施例中的利伐沙班粗品可以是无定形物或已知的任一晶型，优选纯度≥95％，其具体制备方法参照CN101282968、CN102292332、WO2013041651、EP2404920等文献。
X-射线粉末衍射的测定条件：在电流强度40mA，电压40kV，步长0.02°，Cu靶，使用X-射线粉末衍射仪D8ADVANCE测定，衍射角2θ的测定误差为±0.2°。
DSC测试条件：在40-300℃，升温速率为10K/min下，使用差式分析仪NETZSCH 204测定。
TG测试条件：在25-300℃，升温速率为10K/min下，使用差式分析仪NETZSCH 204测定。
IR测试条件：溴化钾压片。
水分测定方法：卡尔费休法，溶剂DMSO，醛酮专用滴定液。
本专利涉及到的纯度检测采用高效液相色谱法，检测波长为254nm，测试仪器为HP-1100，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5um,4.6mm×250mm),流动相A：0.79g碳酸铵溶于1000ml水中，加入三乙胺2ml，用甲酸调pH值至9.0，制成流动相A。流动相B：乙腈。流动相速度为0.7ml/min,按下表进行梯度洗脱
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
2 75 25
38 30 70
40 95 5
纯度检测：将利伐沙班样品用乙腈配置成约0.5mg\ml的溶液，根据利伐沙班的检测图谱，按照面积归一法，计算利伐沙班的纯度。
溶解度的测定方法：等温动态法：参考文献：《Crystallization》第三版，作者：J.W.Mulling，出版社：世界图书出版公司，出版日期：1970-1-1。
实施例1
将利伐沙班晶型I的粗品2g(纯度为95.0％)加入到8g甲酸中配置成20％的利伐沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈40g与水2g，随即溶液冷却到室温，有固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为0.085mPa，干燥温度为20℃)至恒重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
本实施例制得的晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角为3.7±0.2、7.3±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、34.1±0.2、35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2处有特征吸收峰度处有特征峰，其具体图谱如图1所示。
本实施例制得的晶体的DSC图谱如图2所示：在132.3±2℃和230.9±2℃处有吸收峰。
本实施例制得的晶体的TG图谱如图3所示，在50℃开始失重，至90℃失重7.6％。
本实施例制得的晶体的红外图谱如图4所示：在3350±2cm-1、2889±2cm-1、1732±2cm-1、1628±2cm-1、1558±2cm-1、1519±2cm-1、1429±2cm-1、1326±2cm-1、1291±2cm-1、1122±2cm-1、1055±2cm-1、996±2cm-1、828±2cm-1、815±2cm-1、754±2cm-1、703±2cm-1、553±2cm-1处有吸收峰。
本实施例所得晶体产品纯度为99.89％，水分为7.62％。
本实施例所得晶体产品在给定的测试溶剂中(0.1mol/LHCl溶液)具有更高的溶解度。.
不同利伐沙班晶体产品溶解度对照表
稳定性研究数据显示，本实施例所得晶体产品稳定性良好，常温密封放置6个月，晶型SMN-F产品晶型均并未发生变化。
6个月的X-射线粉末衍射图见附图5，纯度检测为99.88％，水分检测为7.61％。
实施例2
将利伐沙班晶型II的粗品2g(纯度为97.3％)加入到8g甲酸中配置成20％的利伐沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈60g与水4g，随即溶液冷却到室温，有固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为0.80mPa，干燥温度为30℃)至恒重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
本实施例所得晶体产品纯度为99.91％，水分为7.63％。本实施例表征数据与实施例1相同。
实施例3
将利伐沙班晶型无定型的粗品2g(纯度为95.0％)加入到18g甲酸中配置成10％的利伐沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈60g与水4g，随即溶液冷却到室温，有固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为0.90mPa，干燥温度为10℃)至恒重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
本实施例所得晶体产品纯度为99.93％，水分为7.66％。本实施例表征数据与实施例1相同。
实施例4
将利伐沙班晶型III的粗品2g(纯度为98.6％)加入到11g甲酸中配置成利伐沙班悬浮液，将悬浮液加热使利伐沙班溶解，加入乙腈50g与水3g，随即溶液冷却到室温，有固体析出，过滤，滤饼放入减压干燥箱，减压干燥(真空度为0.95mPa，干燥温度为0℃)至恒重，得到利伐沙班晶体SMN-F。
本实施例所得晶体产品纯度为99.86％，水分为7.60％。本实施例表征数据与实施例1相同。
实施例5
制剂配方：(mg/片)
将羟甲基纤维素和月桂基硫酸钠溶于水中，在该溶液中悬浮晶体SMN-F的利伐沙班，将如此制得的悬浮液作为造粒液体微晶纤维、乳糖一水合物组成的物料上。在干燥和筛分所形成的颗粒之后，添加并混合硬脂酸镁。将制得的混合物制成断裂强度50-100N的片剂。接着用悬浮于羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇组成的水溶液中的二氧化钛涂层片剂。
按照上述方法制备的利伐沙班片剂起效迅速，在0.01mol/L的盐酸溶液中15分钟溶出度可达到95％以上，有助于保证本品的人体生物利用度。
溶出时间(min) 实施例五所得片剂 市售利伐沙班片剂
10 67 40
15 96 87
30 97 92
45 98 93
60 98 94
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.7±0.2、7.3±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、34.1±0.2、35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体具有如下的X-射线粉末衍射图谱：
。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体具有基本上如图1所示的X-射线衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体在132.3±2℃、230.9±2℃处有DSC吸热峰，并且在TG图谱中显示在50-90℃失重7.6％。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的晶体SMN-F，其特征在于该晶体的红外光谱在3350±2cm-1、2889±2cm-1、1732±2cm-1、1628±2cm-1、1558±2cm-1、1519±2cm-1、1429±2cm-1、1326±2cm-1、1291±2cm-1、1122±2cm-1、1055±2cm-1、996±2cm-1、828±2cm-1、815±2cm-1、754±2cm-1、703±2cm-1、553±2cm-1处有吸收峰。
6.权利要求1～5任一项所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于包括如下步骤： a)将利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成质量含量10～20％的悬浮液；
b)将悬浮液加热使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量为利伐沙班粗品质量的20～30倍，水的加入量为利伐沙班粗品重量的0.5～2倍；
c)冷却后析出固体，过滤干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于所述利伐沙班粗品为无定型或晶体固体粉末，其HPLC纯度≥95％；步骤c中采用真空度≥0.08MPa、温度0～30℃的减压干燥。
8.根据权利要求7所述的利伐沙班的晶体SMN-F的制备方法，其特征在于步骤c中减压干燥条件为：真空度≥0.09mPa，干燥温度为0～20℃；冷却温度为20～30℃。
9.一种药物组合物，其以权利要求1～5中任一项所述的利伐沙班的晶体SMN-F为活性物质或主要活性物质，辅以药学上可接受的辅料，制成药物制剂。
CN201610015810.3A 2016-01-11 2016-01-11 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法 Active CN106008490B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610015810.3A CN106008490B (zh) 2016-01-11 2016-01-11 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610015810.3A CN106008490B (zh) 2016-01-11 2016-01-11 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008490A CN106008490A (zh) 2016-10-12
CN106008490B true CN106008490B (zh) 2019-01-04

Family

ID=57082741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610015810.3A Active CN106008490B (zh) 2016-01-11 2016-01-11 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106008490B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110655516B (zh) * 2018-06-29 2023-10-20 鲁南制药集团股份有限公司 一种抗凝血药物的晶型

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1906191A (zh) * 2004-01-15 2007-01-31 拜耳医药保健股份公司 制备方法
CN102250076A (zh) * 2011-05-27 2011-11-23 横店集团家园化工有限公司 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法
CN102250077A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 浙江工业大学 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
CN102786516A (zh) * 2012-08-21 2012-11-21 湖南师范大学 一种利伐沙班的合成方法
WO2013053739A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
CN104211694A (zh) * 2014-08-14 2014-12-17 广东东阳光药业有限公司 一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法
CN104211693A (zh) * 2014-08-07 2014-12-17 成都百裕科技制药有限公司 一种利伐沙班新晶型及其制备方法与用途
CN104478820A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 杭州瀚康生物医药科技有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN104803991A (zh) * 2015-05-12 2015-07-29 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班中间体(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其应用
CN104817550A (zh) * 2015-05-26 2015-08-05 山东铂源药业有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104860936A (zh) * 2015-05-12 2015-08-26 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1906191A (zh) * 2004-01-15 2007-01-31 拜耳医药保健股份公司 制备方法
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
CN102250076A (zh) * 2011-05-27 2011-11-23 横店集团家园化工有限公司 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法
CN102250077A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 浙江工业大学 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法
WO2013053739A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
CN102786516A (zh) * 2012-08-21 2012-11-21 湖南师范大学 一种利伐沙班的合成方法
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
CN104211693A (zh) * 2014-08-07 2014-12-17 成都百裕科技制药有限公司 一种利伐沙班新晶型及其制备方法与用途
CN104211694A (zh) * 2014-08-14 2014-12-17 广东东阳光药业有限公司 一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法
CN104478820A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 杭州瀚康生物医药科技有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN104803991A (zh) * 2015-05-12 2015-07-29 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班中间体(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其应用
CN104860936A (zh) * 2015-05-12 2015-08-26 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104817550A (zh) * 2015-05-26 2015-08-05 山东铂源药业有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008490A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Guo et al. Thermodynamic analysis and molecular dynamic simulation of solid-liquid phase equilibrium of imazapyr in twelve pure organic solvents
CN105338981B (zh) 固体药用组合物
CN102633777B (zh) 达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用
CN105693624B (zh) 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途
EP2880019B1 (en) Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof
CN105982870A (zh) 一种阿哌沙班片剂
CN110840845B (zh) 一种包含parp抑制剂的药物组合物
CN106008490B (zh) 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法
CN105343020A (zh) 一种托匹司他片剂及其制备方法
CN102240291A (zh) 一种含伊马替尼的组合物及其制备方法
CN104188928B (zh) 一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法
CN112336693A (zh) 一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的方法
US20220024777A1 (en) Novel amorphous active pharmaceutical ingredients comprising substantially amorphous mesoporous magnesium carbonate
CN103012373A (zh) 一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物
Charoenchaitrakool et al. Processing of a novel mefenamic acid− paracetamol− nicotinamide cocrystal using gas anti-solvent process
Carini et al. Solid state evaluation of some thalidomide raw materials
CN104910147B (zh) 阿哌沙班晶体及其制备方法
CN104055741A (zh) 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
CN106932506A (zh) 一种亲水凝胶骨架型缓控释固体制剂检测前处理方法
CN106913542B (zh) 一种普拉格雷片剂及其制备方法
CN104311447B (zh) 对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂
WO2023025271A1 (zh) 吡嗪类衍生物的晶型及其制备方法
Abdelbary et al. Comparative in vivo evaluation of aripiprazole coprecipitate, nanoparticles and marketed tablets in healthy human volunteers and in vitro-in vivo correlation
CN105412029A (zh) 一种抗高血压的苯磺酸左旋氨氯地平片
EP3368527A1 (en) Palbociclib salts

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant