CN107445881A - 一种吲哚类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种吲哚类化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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何小强
陈志忠
吴承丽
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Abstract

一种吲哚类化合物的制备方法及其应用，涉及有机合成领域，该制备方法通过将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应得到N‑羟基乙基苯胺类化合物，再将N‑羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应制备吲哚类化合物。该制备方法步骤简单，仅需两步反应即可高效高产率的得到吲哚类化合物，其路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。将该制备方法应用到制备具有吲哚结构的药物中，可以提高药物的产量，促进药物的规模化生产。

Description

一种吲哚类化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种吲哚类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
吲哚及其衍生物是重要的有机原料和化工产品，它广泛用于制备农药、医药、染料、香料、植物生长调节剂和饲料添加剂等。随着人们对其衍生物的进一步开发研究，其应用领域加速扩大，这就使得市场对其需求量不断攀升，尤其是其衍生物色氨酸在医药及饲料添加剂中的广泛应用，使得其在全球的需求量每年超过10万吨。然而，目前全球每年吲哚的生产能力不足1万吨，且其工业化技术主要由美国、西欧、日本等工业发达国家与地区所垄断。
目前，工业上生产吲哚的方法主要有两类：煤焦油中提取和化学合成法。煤焦油中吲哚的含量在0.5％-4.5％之间，通过精馏、萃取、结晶等可以制备工业纯的吲哚，但是通过这种方法得到的吲哚臭味很大，在香料行业不受欢迎，而且吲哚的分离步骤繁多、工艺成本较高。化学合成方法是当前吲哚的主要工业制备方法。但目前的化学合成方法存在着步骤繁琐，生产成本高等问题。因此，开发一种操作简单、成本低廉、收率较高的吲哚制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚类化合物的制备方法，其具有步骤简单，操作方便，原料易得，成本低的优点，适合工业化的大规模生产。
本发明的另一目的在于提供一种上述吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。
本发明的实施例是这样实现的：
一种吲哚类化合物的制备方法，其包括：
将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应，得到N-羟基乙基苯胺类化合物；
再将N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应，得到吲哚类化合物。
一种上述吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种吲哚类化合物的制备方法，其通过将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应得到N-羟基乙基苯胺类化合物，再将N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应制备吲哚类化合物。该制备方法步骤简单，仅需两步反应即可高效高产率的得到吲哚类化合物，其路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。该吲哚类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以提高药物的产量。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种吲哚类化合物的制备方法及其应用进行具体说明。
本发明实施例提供了一种吲哚类化合物的制备方法，其包括：
S1.将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应，得到N-羟基乙基苯胺类化合物。
苯胺类化合物是常见的一类化工原料，其来源广泛，廉价易得，以其作为原料可以达到降低成本的目的。环氧乙烷中的氧具有很强的拉电子效应，使得环氧乙烷中的两个碳显示出一定的正电性，再加上三元环的环张力，使得环氧乙烷易于被亲核试剂进攻而开环。将苯胺类化合物与环氧乙烷进行反应，苯胺类化合物的氨基作为亲核基团进攻环氧乙烷开环，形成N-羟基乙基苯胺类化合物。其中，苯胺类化合物的结构式为N-羟基乙基苯胺类化合物的结构式为式中，R选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的至少一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的至少一个。优选地，R为氢或C1～C4烷基，更为优选地，R为氢。
进一步地，第一催化剂为金属卤化物，包括金属氯化物、金属溴化物和金属碘化物中的至少一种。优选地，第一催化剂为金属氯化物，更为优选地，第一催化剂包括ZnCl2，AlCl3，FeCl3，LnCl3，LaCl3，SmCl3，CeCl3，PbCl2，CdCl2中的至少一种。第一催化剂可以加速亲核开环的进程，使反应更高效，副产物更少。优选地，第一催化剂的用量为参与反应的苯胺类化合物用量的1～5mol％。
将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应时，苯胺类化合物与环氧乙烷的摩尔比为1：1～5；优选为1：2～4。环氧乙烷在常温下为气体，低温下为液体，在加料过程中难免会有所流失，采用过量的环氧乙烷可以保证苯胺类化合物反应完全，增加收率。同时，将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应时，反应温度为-20～10℃，反应时间为5～20h。将反应控制在低温下进行，可以进一步减少环氧乙烷气化流失，从而提高反应的产率。
本发明实施例所提供的一种吲哚类化合物的制备方法，还包括：
S2.将N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应，得到吲哚类化合物。
其中，吲哚类化合物的结构式为式中，R选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的至少一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的至少一个。优选地，R为氢或C1～C4烷基，优选地，R为氢。
N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物反应，生成二胺中间体，其结构式为该二胺中间体在第二催化剂的作用下脱去一分子的苯胺和氢气，关环得到所需的吲哚类化合物。
第二催化剂为吸附有金属的负载催化剂。将金属负载于载体之上，可以使金属催化剂充分的分散，增加金属催化剂与反应物之间的接触面积，从而增加催化效率，促进反应的进行。其中，负载催化剂的载体包括活性炭、硅胶和分子筛中的至少一种。金属包括Ag，Cu，Fe，Mg，Zn，Mn，Sn，Pb，Al，Ln，La，Sm，Ce，Cd，Ir，Zr中的至少一种。
优选地，将N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应时，所使用的N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物之间的摩尔比为1：1.1～1.5。在该反应中，苯胺类化合物的用量稍微过量，从而保证N-羟基乙基苯胺类化合物可以充分反应，提高吲哚类化合物的产率。
本发明实施例所提供的一种吲哚类化合物的制备方法中，两步反应中苯胺类化合物的总用量与环氧乙烷的用量比例不高于3：1，减少了过量苯胺对产品提纯带来的干扰，同时，降低了回收苯胺的成本，更加利于大规模的工业化生产。
本发明实施例还提供了一种上述吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。该吲哚类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以明显提高药物的产量，利于药物的规模化生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的苯胺和0.1mmol的ZnCl2，溶于100ml乙腈中，在-20℃下，向反应瓶中加入50mmol的环氧乙烷。维持-20℃并搅拌反应20h。分离纯化后，得到N-羟基乙基苯胺(产率87.3％)。
实施例2
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的2-甲基苯胺和0.2mmol的AlCl3，溶于100ml四氢呋喃中，在0℃下，向反应瓶中加入30mmol的环氧乙烷。维持0℃并搅拌反应10h。分离纯化后，得到N-羟基乙基-2-甲基苯胺(产率83.1％)。
实施例3
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的3-氯苯胺和0.5mmol的FeCl3，溶于100ml乙酸乙酯中，在10℃下，向反应瓶中加入50mmol的环氧乙烷。维持10℃并搅拌反应5h。分离纯化后，得到N-羟基乙基-3-氯苯胺(产率76.5％)。
实施例4
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的3-甲氧基苯胺和0.3mmol的PbCl2，溶于200ml DMF中，在-10℃下，向反应瓶中加入10mmol的环氧乙烷。维持-10℃并搅拌反应18h。分离纯化后，得到N-羟基乙基-3-氯苯胺(产率79.4％)。
实施例5
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的2-氟苯胺和0.1mmol的CdCl2，溶于150ml二氧六环中，在0℃下，向反应瓶中加入30mmol的环氧乙烷。维持0℃并搅拌反应12h。分离纯化后，得到N-羟基乙基-2-氟苯胺(产率61.2％)。
实施例6
本实施例提供一种N-羟基乙基苯胺类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取10mmol的2-氟苯胺和0.1mmol的CdCl2，溶于150ml二氧六环中，在0℃下，向反应瓶中加入30mmol的环氧乙烷。维持0℃并搅拌反应12h。分离纯化后，得到N-羟基乙基-2-氟苯胺(产率61.2％)。
实施例7
本实施例提供一种吲哚类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取实施例1所提供的N-羟基乙基苯胺5mmol和5.5mmol的苯胺，溶于200ml乙腈中，加入Ag/硅胶负载催化剂，TLC检测N-羟基乙基苯胺反应完全后停止反应。分离纯化后，得到吲哚(产率79.6％)。
实施例8
本实施例提供一种吲哚类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取实施例2所提供的N-羟基乙基-2-甲基苯胺5mmol和7.5mmol的2-甲基苯胺，溶于200ml乙腈中，加入Sn/活性炭负载催化剂，TLC检测N-羟基乙基-2-甲基苯胺反应完全后停止反应。分离纯化后，得到7-甲基吲哚(产率64.3％)。
实施例9
本实施例提供一种吲哚类化合物，其反应式为
其制备方法为：
在反应瓶中称取实施例6所提供的N-羟基乙基-2-氟苯胺5mmol和6mmol的2-氟苯胺，溶于200ml乙腈中，加入Cu/分子筛负载催化剂，TLC检测N-羟基乙基-2-甲基苯胺反应完全后停止反应。分离纯化后，得到7-氟吲哚(产率59.4％)。
综上所述，本发明实施例提供了一种吲哚类化合物的制备方法，其通过将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应得到N-羟基乙基苯胺类化合物，再将N-羟基乙基苯胺类化合物与苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应制备吲哚类化合物。该制备方法步骤简单，仅需两步反应即可高效高产率的得到吲哚类化合物，其路线设计合理，步骤简单，操作方便，成本低廉，非常适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种上述吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。该吲哚类化合物的制备方法的产率高，将其应用于药物制备中，可以提高药物的产量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应，得到N-羟基乙基苯胺类化合物；
再将所述N-羟基乙基苯胺类化合物与所述苯胺类化合物在第二催化剂的作用下反应，得到所述吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述苯胺类化合物的结构式为所述N-羟基乙基苯胺类化合物的结构式为所述吲哚类化合物的结构式为
式中，R选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的至少一种，R的结合位点为苯环上剩余未结合位点中的至少一个。
3.根据权利要求2所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，R为氢或C1～C4烷基，优选地，R为氢。
4.根据权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂为金属卤化物；优选地，所述第一催化剂为金属氯化物；优选地，所述第一催化剂包括ZnCl2，AlCl3，FeCl3，LnCl3，LaCl3，SmCl3，CeCl3，PbCl2，CdCl2中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应时，所述苯胺类化合物与所述环氧乙烷的摩尔比为1：1～5。
6.根据权利要求5所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，将苯胺类化合物与环氧乙烷在第一催化剂的作用下反应时，反应温度为-20～10℃，反应时间为5～20h。
7.根据权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二催化剂为吸附有金属的负载催化剂。
8.根据权利要求7所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述负载催化剂的载体包括活性炭、硅胶和分子筛中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述金属包括Ag，Cu，Fe，Mg，Zn，Mn，Sn，Pb，Al，Ln，La，Sm，Ce，Cd，Ir，Zr中的至少一种。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的吲哚类化合物的制备方法在制备具有吲哚结构的药物中的应用。
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