CN109926090B - 一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法。其步骤如下，将氯化镍、氯化亚锰的盐酸溶液与取代苯胺的盐酸溶液按照体积比1:2～6的比例混合，再加入与金属盐溶液等体积的过氧化氢水溶液，空气下搅拌均匀，再静置24小时，用1 mol/L氢氧化钠水溶液中和，得到墨绿色沉淀100度烘干后即为镍催化剂，该催化剂可在合成伊马替尼反应中作为嘧啶胺片段与溴代芳烃片段的偶联反应催化剂的应用。本发明制备催化剂过程简单，使用廉价金属做催化剂，可显著降低成本。

Description

一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法，属于催化材料制备领域。
背景技术
伊马替尼是治疗慢性白血病的重要药物。已知的合成路线很多。其中，最常见的合成路线是由Loiseleur等人提出的方法。该方法通过易得的原料经过多步合成，得到芳基溴中间体4，再与取代嘧啶胺5，通过钯催化的偶联反应，可制备伊马替尼。
Figure BDA0001993879610000011
该方法原料易得，路线较短。但是，最后一步偶联反应需要使用昂贵的钯催化剂，并且需要特殊配体和强碱，从而提高了反应成本。因此，开发廉价金属催化剂合成伊马替尼，可以显著降低生产成本，节约贵金属资源，有很好的实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法。该材料可在温和条件下催化芳基溴中间体4与取代嘧啶胺5偶联反应合成伊马替尼。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是：
一种用于合成伊马替尼的催化剂及其制备方法，将氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液与取代苯胺的盐酸溶液按照体积比1:2～6的比例混合，再加入与金属盐溶液等体积的过氧化氢水溶液，空气下搅拌均匀，再静置24小时，用氢氧化钠水溶液中和，干燥后即得镍催化剂。
本发明中，所述的取代苯胺包括对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对乙基苯胺、对苯二胺、2-甲氧基对苯二胺、2-乙氧基对苯二胺、2-异丙氧基对苯二胺。其中，优选2-异丙氧基对苯二胺，该苯胺中取代基优异的供电子性能和配位性能能够很好地提高催化剂活性。
本发明中，氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液中，盐酸浓度为1mol/L，氯化镍浓度为0.01～0.1mol/L，氯化亚锰浓度为0.06～0.12mol/L。
本发明中，氯化镍浓度为0.01～0.1mol/L，其中优选0.06mol/L。使用该浓度有利于镍充分负载，最大限度利用金属。
本发明中，氯化亚锰浓度0.06～0.12mol/L，其中优选0.09mol/L。使用该浓度有利于提高镍的催化活性。
本发明中，取代苯胺的盐酸溶液中，盐酸浓度为1mol/L，取代苯胺浓度为1mol/L。
本发明中，过氧化氢水溶液的质量浓度为10％。
本发明中，氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L。
本发明中，金属盐溶液与取代苯胺溶液体积比为1:2～6，优选1:4，使用该配比制备催化剂活性最佳。
上述催化剂在合成伊马替尼反应中作为嘧啶胺片段与溴代芳烃片段的偶联反应的催化剂的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明制备催化剂过程简单，使用廉价金属做催化剂，可显著降低成本。
具体实施方式
下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。
本发明公开了以取代苯胺、氯化镍、氯化亚锰等为原料，通过氧化聚合反应合成聚苯胺负载锰掺杂镍催化剂。该材料可在温和条件下催化芳基溴中间体4与取代嘧啶胺5偶联反应合成伊马替尼(见背景技术记载的Loiseleur合成路线)。
实施例1
将氯化镍、氯化亚锰的盐酸溶液(其中，盐酸浓度1mol/L，氯化镍浓度0.06mol/L，氯化亚锰浓度0.09mol/L)与取代苯胺的盐酸溶液(其中，盐酸浓度1mol/L，取代苯胺浓度1mol/L)按照体积比1:4的比例混合，再加入与氯化镍、氯化亚锰的金属盐溶液等体积的过氧化氢水溶液(10％质量浓度)，空气下搅拌均匀，再静置24小时，用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，得到墨绿色沉淀100度烘干后即为镍催化剂。ICP分析含镍0.036％(质量比)。
该催化剂可催化芳基溴中间体4与取代嘧啶胺5偶联合成伊马替尼6。具体步骤如下：在一个20mL反应管中，加入10mg制备的镍催化剂和1mmol碳酸钾，以及1mmol芳基溴中间体4和1mmol取代嘧啶胺5，冲入氮气后加入3mL甲苯，80度加热16小时，通过柱层析分离，可得伊马替尼6，产率83％。
实施例2
其他条件同实施例1,检验使用不同取代苯胺所合成的材料的性能，实验结果见表1。
表1不同取代苯胺所合成的材料的性能
Figure BDA0001993879610000031
由上述结果可知，使用2-异丙氧基对苯二胺(实施例1)合成的材料催化效果最好(编号1)。
实施例3
其他条件同实施例1，检验不同氯化镍浓度的效果，实验结果如表2所示。
表2不同氯化镍浓度的效果
Figure BDA0001993879610000041
由上述结果可知，氯化镍浓度优选0.06mol/L(实施例1)。
实施例4
其他条件同实施例1，检验不同氯化亚锰浓度的效果，实验结果如表3所示。
表3不同氯化亚锰浓度的效果检验
Figure BDA0001993879610000042
由上述结果可知，氯化亚锰浓度0.09mol/L效果最佳(实施例1)。
实施例5
其他条件同实施例1，检验金属盐溶液与取代苯胺溶液体积比效果，实验结果如表4所示。
表4金属盐溶液与取代苯胺溶液体积比效果的检验
Figure BDA0001993879610000051
由上述结果可知，金属盐溶液与取代苯胺溶液体积比为1:4时，制备催化剂效果最佳。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (12)

1.伊马替尼镍催化剂的制备方法，其特征在于，将氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液与取代苯胺的盐酸溶液按照体积比1:2～6的比例混合，再加入与金属盐的盐酸溶液等体积的过氧化氢水溶液，空气下搅拌均匀，再静置24小时以上，用氢氧化钠水溶液中和，干燥后即得镍催化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯胺为对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对乙基苯胺、对苯二胺、2-甲氧基对苯二胺、2-乙氧基对苯二胺、2-异丙氧基对苯二胺中的任意一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯胺为2-异丙氧基对苯二胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液中，氯化镍浓度为0.01～0.1 mol/L。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液中，氯化镍浓度为0.06 mol/L。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液中，氯化亚锰浓度为0.06～0.12 mol/L。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氯化镍、氯化亚锰金属盐的盐酸溶液中，氯化亚锰浓度为0.09 mol/L。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯胺的盐酸溶液中，盐酸浓度为1 mol/L，取代苯胺浓度为1 mol/L。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，金属盐的盐酸溶液与取代苯胺溶液体积比为1:4。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，过氧化氢水溶液的质量浓度为10%。
11.如权利要求1-10任一所述的方法制备的伊马替尼镍催化剂。
12.如权利要求1-10任一所述的方法制备的伊马替尼镍催化剂的用途，其特征在于，其在合成伊马替尼反应中作为嘧啶胺片段与溴代芳烃片段的偶联反应的催化剂的应用。
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