CN109369517A - 一种治疗乳腺癌药物用中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物用中间体1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪的制备方法。本发明采用有机改性水辉石负载的离子液体材料作为催化剂，催化5‑溴‑2‑硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪；本发明催化体系目标产物选择性高，哌嗪无需采用酸酐进行保护，优化催化体系后1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪收率达到94%以上；本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料可重复利用、绿色无污染；且可用于催化制备治疗糖尿病药物用中间体5‑[(3R)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑甲腈，无需贵金属钯的加入。

Description

一种治疗乳腺癌药物用中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物用中间体的制备方法。
背景技术
帕布昔利布(Palbociclib,PD)是由辉瑞制药公司(Pfizer)研发的用于治疗乳腺癌的药物；美国食品药品监督管理局(FDA)对该药物给予了突破性治疗认定和优先审批，于2015年02月03日在美国上市，商品名为2016年11月09日获得EMA批准，在欧盟上市；2017年09月27日获得PMDA批准在日本上市；2018年07月31日在中国获得CFDA批准上市。帕布昔利布是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂，通过恢复细胞周期控制和阻断肿瘤细胞增殖。
帕布昔利布分子式为C24H29N7O2，分子量为447.5328，CAS号为571190-30-2；目前有多种方法可制备帕布昔利布(中国医药工业杂志，2017年第5期，758-761，帕布昔利布合成路线图解)；1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是合成帕布昔利布的关键结构片段，如Scheme 1所示：
1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是由5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应而成，反应式如Scheme 2所示：
文献J.Med.Chem.2005,48,1857-1872中在乙腈中5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪回流反应18h，经过碱性条件下萃取、柱层析等后处理得目标产物，收率仅为47％。
专利WO2006/095159A1中在乙腈中加入缚酸剂碳酸钾和相转移催化剂四丁基碘化铵催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪进行缩合反应，回流反应16h，收率为65％。
5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应收率低的原因是底物5-溴-2-硝基吡啶转化率低，另外存在哌嗪两端的氮容易与双分子卤代吡啶发生潜在副反应，生成双分子缩合副产(Tetrahedron Letters 39(1998)617-620和中国医药工业杂志，2001，32(3):133-134，所以有文献报道采用BOC酸酐对哌嗪的一个氮原子进行保护后再进行缩合反应或者缩合反应中加入BOC酸酐，但无论哪种方法都引入了额外的操作，且无法实现定量反应，反而使操作更繁琐。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种治疗乳腺癌药物用中间体1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备方法，本发明采用有机改性水辉石负载的离子液体材料作为催化剂，催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪；本发明催化体系目标产物选择性高，哌嗪无需采用酸酐进行保护，优化催化体系后1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪收率达到94％以上；本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料可重复利用、绿色无污染。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种有机改性水辉石负载的离子液体材料的制备方法：以十六烷基三甲基溴化铵为改性剂对水辉石进行改性制备出有机改性的水辉石，以氯化1-丁基-3-甲基咪唑和碘化亚铜为原料制备出离子液体，在甲醇中将离子液体固载到有机改性的水辉石上形成有机改性水辉石负载的离子液体材料；
优选的，本发明所述的有机改性水辉石负载的离子液体材料的制备方法，具体包括如下步骤：
1)载体的制备：
50mmol四乙氧基硅烷溶于100ml乙醇中升温回流反应1-2h，然后降温至40-50℃滴加60ml浓度为10wt％的氯化镁水溶液，滴加结束后保温搅拌形成均一溶液；
向均一溶液中滴加氨水溶液调节体系pH至11形成胶体，然后降温至室温搅拌12h以上，过滤、水洗、干燥得硅镁复合物；
将所得全部硅镁复合物分散于100ml去离子水中，然后加入0.5g氯化锂水合物和0.4g氢氧化钠在40-50℃下搅拌形成均一凝胶然后置于聚四氟乙烯里衬的不锈钢釜中在160℃下水热反应2h，然后降温至室温，过滤、水洗、干燥得水辉石载体；
2)载体的改性：
将水辉石载体1.0g置于50ml纯化水中搅拌形成悬浮液，然后加入0.8g十六烷基三甲基溴化铵回流反应2-3h，然后降温至室温，过滤，100℃下干燥至恒重，然后在氧气的氛围下于400-800℃下煅烧1h得有机改性的水辉石；本发明制备的水辉石为介孔型有机改性的水辉石，为后续离子液体的负载和反应的催化提供了反应位点；
3)离子液体的制备：
将氯化1-丁基-3-甲基咪唑升温至70℃搅拌溶解，然后在氮气条件下分批加入碘化亚铜，然后保温搅拌2-3天，降温至室温得离子液体；按摩尔比计算，氯化1-丁基-3-甲基咪唑与碘化亚铜的摩尔比为1:0.2-0.6；
4)离子液体的负载：
将1.0g有机改性的水辉石置于甲醇中超声分散均匀，然后加入0.1-0.4g离子液体回流反应12h，最后蒸馏去除甲醇得有机改性水辉石负载的离子液体材料。
优选的，步骤4)所述离子液体的加入量为0.2g。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种有机改性水辉石负载的离子液体材料的用途，在溶剂的存在下用于催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪；具体步骤为：
1)将5-溴-2-硝基吡啶溶于溶剂中，然后加入有机改性水辉石负载的离子液体材料搅拌分散均匀得第一混合液；
2)将哌嗪溶于溶剂中形成哌嗪溶液，然后将哌嗪溶液滴加到第一混合液中进行缩合反应；
3)HPLC检测反应液中5-溴-2-硝基吡啶不再下降后，停止反应、过滤去除有机改性水辉石负载的离子液体材料得滤液；
4)对滤液进行后处理得1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪。
优选的，所述有机改性水辉石负载的离子液体材料用量为5-溴-2-硝基吡啶重量的5wt％-50wt％，进一步优选为20wt％-30wt％；
优选的，按摩尔比计算，所述5-溴-2-硝基吡啶：哌嗪＝1:1-3；，进一步优选为1:1.1-1.5；
优选的，所述溶剂为乙腈、丁酮、二甲基亚砜(DMSO)、氮氮二甲基甲酰胺(DMF)、氮氮二甲基乙酰胺(DMA)，进一步优选为二甲基亚砜(DMSO)。
本发明首次采用有机改性水辉石负载的离子液体材料作为催化剂，催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，避免了反应中双分子5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪反应的副产物，提高了反应收率；与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明有机改性水辉石负载的离子液体材料制备方法简单、原料易得；
2)本发明采用有机改性水辉石负载的离子液体材料做催化剂催化制备1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，杜绝了双分子取代的副产，提高了反应收率；且反应时间较现有技术大大缩短、反应过程中无需加入缚酸剂；
3)本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料可通过过滤实现回收利用，并且可催化多种底物进行缩合反应。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
HPLC检测条件：色谱柱Agilent C18色谱柱(150mm×4.6mm,3.5μm)；流动相：甲醇和水梯度洗脱，0-3min(20v％甲醇)，3-15min(20v％-80V％甲醇)，15-30min(20V％甲醇)；流速1.0ml/min，柱温：35℃，检测波长254nm，进样量10微升。
实施例1
制备有机改性水辉石负载的离子液体材料：
1)载体的制备：
50mmol四乙氧基硅烷溶于100ml乙醇中升温回流反应1-2h，然后降温至40-50℃滴加60ml浓度为10wt％的氯化镁水溶液，滴加结束后保温搅拌形成均一溶液；
向均一溶液中滴加氨水溶液调节体系pH至11形成胶体，然后降温至室温搅拌16h，过滤、水洗、90℃下真空干燥得硅镁复合物；将所得全部硅镁复合物分散于100ml去离子水中，然后加入0.5g氯化锂水合物和0.4g氢氧化钠在40-50℃下搅拌形成均一凝胶置于聚四氟乙烯里衬的不锈钢釜中在160℃下水热反应2h，然后降温至室温，过滤、水洗、90℃下真空干燥至恒重得水辉石载体(简写为He)；
2)载体的改性：
将水辉石载体1.0g置于50ml纯化水中搅拌形成悬浮液，然后加入0.8g十六烷基三甲基溴化铵回流反应2-3h，然后降温至室温，过滤，100℃下干燥至恒重，然后在氧气的氛围下于600℃下煅烧1h得有机改性的水辉石(简写为MH)；
3)离子液体的制备：
将0.1mol氯化1-丁基-3-甲基咪唑升温至70℃搅拌溶解，然后在氮气条件下分批加入0.04mol碘化亚铜，然后保温搅拌2-3天，降温至室温得离子液体(简写为IL)；
4)离子液体的负载：
将1.0g有机改性的水辉石置于甲醇中超声分散均匀，然后加入0.3g离子液体回流反应12h，最后蒸馏去除甲醇得有机改性水辉石负载的离子液体材料(简写为MH@IL)。
实施例2
实施例1制备的催化材料的催化活性的评估，参考WO2006/09519A1文献中方法48中实施例，采用乙腈为溶剂进行反应，具体方法如下：
在氮气氛围下，将5-溴-2-硝基吡啶(50mmol，10.1g)、哌嗪(62.5mmol，5.4g)、催化剂1.5g置于80ml乙腈中回流反应，HPLC检测反应液中底物5-溴-2-硝基吡啶浓度不再下降时，统计反应时间、底物5-溴-2-硝基吡啶及其目标产物1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪和双分子5-溴-2-硝基吡啶与哌嗪缩合成的双分子缩合副产的面积百分比(余量为未知杂质)，结果如表1所示：
表1催化活性评估
注：1)NA是指未加入任何催化剂；2)He、MH、IL和MH@IL分别对应实施例1中步骤1)-4)制备的产品；3)ND是指未检测到或者含量低于0.01％未进行统计。
试验结果表明未加入任何催化剂，仅5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪在乙腈中回流，底物剩余为3.6％，但反应液中双缩合副产为5.4％，与目标产物的比例为1:16.8(5.4/90.8)；采用离子液体IL作为催化剂可以杜绝双分子缩合副产的产生，大大提高了目标产物的选择性。
实施例3
为了进一步提高5-溴-2-硝基吡啶的转化率，本发明对反应溶剂、催化剂用量及其哌嗪用量进行了优化，方法如下：
在氮气氛围下，将5-溴-2-硝基吡啶(50mmol，10.1g)、哌嗪(55-150mmol，1.1-3.0eq以5-溴-2-硝基吡啶摩尔用量为基准)、催化剂MH@IL(0.505-5.05g，5.0-50wt％)置于80ml溶剂中在60℃下反应，HPLC检测反应液中底物5-溴-2-硝基吡啶浓度不再下降时，统计反应时间、底物5-溴-2-硝基吡啶及其目标产物1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪和双分子5-溴-2-硝基吡啶与哌嗪缩合成的双分子缩合副产的面积百分比(余量为未知杂质)，结果如表2所示：
表2反应体系优化
注：丙酮、甲醇和二氯甲烷是在回流温度下反应。
试验结果表明，在采用溶剂DMSO、催化剂用量为5-溴-2-硝基吡啶重量的20wt％，哌嗪用量为5-溴-2-硝基吡啶摩尔量的1.5倍时可实现底物5-溴-2-硝基吡啶完全转化，双缩合副产为0.1％。
实施例4
1)将5-溴-2-硝基吡啶(1mol，203g)溶于1.5L二甲基亚砜中，然后加入有机改性水辉石负载的离子液体材料MH@IL(40.6g，20wt％)搅拌分散均匀得第一混合液；
2)将哌嗪(129.2g，1.5mol)溶于800ml中二甲基亚砜形成哌嗪溶液，然后将哌嗪溶液滴加到第一混合液中在80℃下进行缩合反应；
3)5h后取反应液进行HPLC检测(反应液中5-溴-2-硝基吡啶面积百分比为0.08％，目标产物1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪为99.68％，双缩合副产0.17％，余量为未知杂质)，停止反应、采用孔径为0.5微米的有机微孔滤膜过滤去除有机改性水辉石负载的离子液体材料得滤液；
4)对滤液升温至60-65℃，然后滴加浓度为3V％的甲胺水溶液，体系中出现浑浊时停止滴加，保温搅拌20-30min，然后继续滴加浓度为3V％的甲胺水溶液至溶液中1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪浓度不再下降，自然降温至室温、过滤、45℃下真空干燥得197.4g固体，收率为94.8％，HPLC检测含量为99.92％(外标法)；LC-MS：m/z＝209.1[M+H].
采用过滤所得有机改性水辉石负载的离子液体材料采用丙酮超声晾干后进行回收套用，1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪收率为94.2％，含量为99.89％，与新鲜制备的催化效果相当，故可以对本发明制备的催化材料进行回收套用，降低缩合步骤的生产成本。
实施例5
采用本发明实施例1制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料(简写为MH@IL)用作催化剂催化缩合制备治疗糖尿病药物用中间体5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(CN 101400653A)，反应式如Scheme3所示：
在氮气氛围下将5-溴-2-氰基吡啶(10mmol，1.81g)、催化剂MH@IL(0.36g，20wt％)、(R)-(-)-2-甲基哌嗪(1.3g，13mmol)置于20ml二甲基亚砜中在100-110℃下反应，8h后取反应液HPLC检测底物5-溴-2-氰基吡啶未检出，降温至室温过滤去除催化剂MH@IL，滤液中加入20ml浓度为3V％的甲胺水溶液搅拌，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次20ml，合并两次二氯甲烷层减压浓缩得5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈1.88g，收率为93％，HPLC纯度为99.86％，LC-MS：m/z＝203.1[M+H].
采用本发明制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料(简写为MH@IL)作为催化剂制备治疗糖尿病药物用中间体5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈，与CN101400653A相比无需加入贵金属钯，而且收率显著提高。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (8)

1.一种有机改性水辉石负载的离子液体材料的制备方法，其特征在于：以十六烷基三甲基溴化铵为改性剂对水辉石进行改性制备出有机改性的水辉石，以氯化1-丁基-3-甲基咪唑和碘化亚铜为原料制备出离子液体，在甲醇中将离子液体固载到有机改性的水辉石上形成有机改性水辉石负载的离子液体材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
1）载体的制备：
50mmol四乙氧基硅烷溶于100ml乙醇中升温回流反应1-2h，然后降温至40-50℃滴加60ml浓度为10wt%的氯化镁水溶液，滴加结束后保温搅拌形成均一溶液；
向均一溶液中滴加氨水溶液调节体系pH至11形成胶体，然后降温至室温搅拌12h以上，过滤、水洗、干燥得硅镁复合物；
将所得全部硅镁复合物分散于100ml去离子水中，然后加入0.5g氯化锂水合物和0.4g氢氧化钠在40-50℃下搅拌形成均一凝胶后置于聚四氟乙烯里衬的不锈钢釜中在160℃下水热反应2h，然后降温至室温，过滤、水洗、干燥得水辉石载体；
2）载体的改性：
将水辉石载体1.0g置于50ml纯化水中搅拌形成悬浮液，然后加入0.8g十六烷基三甲基溴化铵回流反应2-3h，然后降温至室温，过滤，100℃下干燥至恒重，然后在氧气的氛围下于400-800℃下煅烧1h得有机改性的水辉石；
3）离子液体的制备：
将氯化1-丁基-3-甲基咪唑升温至70℃搅拌溶解，然后在氮气条件下分批加入碘化亚铜，保温搅拌2-3天，降温至室温得离子液体；按摩尔比计算，氯化1-丁基-3-甲基咪唑与碘化亚铜的摩尔比为1:0.2-0.6；
4）离子液体的负载：
将1.0g有机改性的水辉石置于甲醇中超声分散均匀，然后加入0.1-0.4g离子液体回流反应12h，最后蒸馏去除甲醇得有机改性水辉石负载的离子液体材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4）所述离子液体的加入量为0.2g。
4.一种权利要1-3任一项所述制备方法制备的有机改性水辉石负载的离子液体材料的用途，其特征在于：在溶剂的存在下用于催化5-溴-2-硝基吡啶和哌嗪缩合反应制备出1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪。
5.根据权利要4所述的用途，其特征在于：具体步骤为：
1）将5-溴-2-硝基吡啶溶于溶剂中，然后加入有机改性水辉石负载的离子液体材料搅拌分散均匀得第一混合液；
2）将哌嗪溶于溶剂中形成哌嗪溶液，然后将哌嗪溶液滴加到第一混合液中进行缩合反应；
3）HPLC检测反应液中5-溴-2-硝基吡啶不再下降后，停止反应、过滤去除有机改性水辉石负载的离子液体材料得滤液；
4）对滤液进行后处理得1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述有机改性水辉石负载的离子液体材料用量为5-溴-2-硝基吡啶重量的5wt%-50wt%。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：按摩尔比计算，所述5-溴-2-硝基吡啶：哌嗪=1:1-3。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述溶剂为乙腈、丁酮、二甲基亚砜、氮氮二甲基甲酰胺、氮氮二甲基乙酰胺。
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