CN109020919A - 一种制备药用活性化合物n-取代苯并噻嗪-4-酮的新方法 - Google Patents

一种制备药用活性化合物n-取代苯并噻嗪-4-酮的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及精细化工技术领域，公开一种制备药用活性化合物N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮的新方法。具体步骤：以N‑取代‑2‑甲硫基苯甲酰胺为原料，氧化银和1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐为添加剂，在1,2‑二氯乙烷中140摄氏度反应12小时，即可得到N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮。同现有的方法相比，此方法快速简单、反应新颖，无需额外的氧化步骤，以N‑取代‑2‑甲硫基苯甲酰胺为原料一步高效率构建目标产物N‑取代苯并噻嗪‑4‑酮，具有潜在的工业价值，值得推广应用。

Description

一种制备药用活性化合物N-取代苯并噻嗪-4-酮的新方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种制备药用活性化合物N-取代苯并噻嗪-4-酮的新方法。
背景技术
N-取代苯并噻嗪-4-酮衍生物具有抗肿瘤活性、抗疟疾活性以及具有保护心肌等药用活性。目前文献报道N-取代苯并噻嗪-4-酮化合物的合成方法主要有以下两种：
第一种方法，以N-取代-2-甲亚磺基苯甲酰胺为原料，在叔丁基二甲基(1-甲氧基乙烯氧基)硅烷和碘化锌的作用下得到目标产物N-取代苯并噻嗪-4-酮，该方法不足之处：首先使用价格昂贵且有毒的硅试剂叔丁基二甲基(1-甲氧基乙烯氧基)硅烷，其次反应的原料需要通过相应的硫醚制备得到，步骤繁琐且效率不高。
第二种方法，以邻羧基苯硫酚、甲醛和相应的胺为原料，在甲苯中回流即可得到应用N-取代苯并噻嗪-4-酮，该方法不足之处在于得到目标产物收率较低(40～50％)，同时使用邻羧基苯硫酚和甲醛作为反应原料，具有刺激性气味，对身体危害较大。
因此，探索开发新颖简洁、操作简便以及高效率的N-取代苯并噻嗪-4-酮化合物的合成路线是有必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新颖简洁、操作简便以及高效率的N-取代苯并噻嗪-4-酮化合物的合成的新方法。
本发明所涉及的合成苯并N-取代苯并噻嗪-4-酮化合物反应步骤如下：将N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺、氧化银、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐依次加入含有反应溶剂1,2-二氯乙烷的耐压管中，130～150摄氏度剧烈搅拌10～15小时，反应结束后，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得N-取代苯并噻嗪-4-酮。此方法反应新颖，无需额外的氧化步骤，一步快速直接构建活性目标产物N-取代苯并噻嗪-4-酮，效率高且操作简单。
本发明中溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明中反应体系的浓度为0.05～0.2摩尔/升，优选为0.1摩尔/升。
发明中N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺、氧化银、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的摩尔比用量为1：1：1。
发明中N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺的N取代基包括：1-苯乙基、2-苯乙基、环戊基、正丁基、甲基、异丙基、苄基。
本发明中所述的反应温度为130～150摄氏度，优选140摄氏度。
本发明中所述的反应时间为10～15小时，优选12小时。
具体实施方式
下面的实施例将有助于说明本发明，但是不局限其范围。
具体实施例：
以N-(1-苯乙基)苯并噻嗪-4-酮合成方法为例：在100mL的耐压管中依次加入N-(1-苯乙基)-2-甲硫基苯甲酰胺(1mmol,0.27g)、氧化银(1mmol,0.23g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1mmol,0.35g)以及1,2-二氯乙烷(10mL)，反温度控制在140摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温，依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得N-(1-苯乙基)苯并噻嗪-4-酮(0.20g,75％)。
反应涉及的方程式如下：
以上描述了本发明的具体的实施方案，以教导本领域技术人员如何实施和再现本发明。为了教导本发明方案，已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型，均在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备药用活性化合物N-取代苯并噻嗪-4-酮的新方法按照以下步骤进行：在有机溶剂中加入N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺、氧化银和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，加热搅拌即可得到N-取代苯并噻嗪-4-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括反应之后进行的减压蒸馏、柱层析分离，收集目标产物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度在130～150摄氏度，优选140摄氏度。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为10～15小时，优选12小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺、氧化银、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的加入量按照摩尔比为1：1：1的标准加入。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应所使用的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应体系的浓度为0.05～0.2摩尔/升，优选为0.1摩尔/升。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：发明中N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺的N取代基包括：1-苯乙基、2-苯乙基、环戊基、正丁基、甲基、异丙基、苄基。
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