CN114181169B - 一种无金属参与制备n-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工领域,涉及一种无金属参与制备N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮的方法。包括步骤如下:将N‑(取代基)‑2‑硫烷基苯甲酰胺、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中,加热剧烈搅拌反应,获得N‑(取代基)苯并噻嗪‑4‑酮。本发明反应底物中硫烷基首先发生C‑S键断裂,其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C‑S和C‑N的构建,实现了苯并噻嗪‑4‑酮的构建。本发明方法具有绿色、高效的特点。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域,涉及一种无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法。
背景技术
N-取代苯并噻嗪-4-酮衍生物具有抗肿瘤活性、抗疟疾活性以及具有保护心肌等药用活性。目前文献报道N-取代苯并噻嗪-4-酮化合物的合成方法主要有以下三种:
第一种方法,以N-取代-2-甲亚磺基苯甲酰胺为原料,在叔丁基二甲基(1-甲氧基乙烯氧基)硅烷和碘化锌的作用下得到目标产物N-取代苯并噻嗪-4-酮,该方法不足之处:首先使用价格昂贵且有毒的硅试剂叔丁基二甲基(1-甲氧基乙烯氧基)硅烷,其次反应的原料需要通过相应的硫醚制备得到,步骤繁琐且效率不高。
第二种方法,以邻羧基苯硫酚、甲醛和相应的胺为原料,在甲苯中回流即可得到目标产物N-取代苯并噻嗪-4-酮,该方法不足之处在于得到目标产物收率较低(4050%),同时使用邻羧基苯硫酚和甲醛作为反应原料,具有刺激性气味,对身体危害较大。
第三种方法,以N-取代-2-甲硫基苯甲酰胺为原料,氧化银和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐为添加剂,在1,2-二氯乙烷中140摄氏度反应12小时,即可得到N-取代苯并噻嗪-4-酮。该方法不足之处在于需要用到金属试剂氧化银,同时原料中必须含有甲硫基,底物适应性较差。
因此,探索开发新颖简洁、操作简便以及适用性强的N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮化合物的合成路线是有必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种高效、绿色的无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法。反应底物中硫烷基首先发生C-S键断裂,其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C-S和C-N的构建,实现了苯并噻嗪-4-酮的构建。该反应中添加剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐为产物中亚甲基的来源。
本发明所涉及合成N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮步骤如下:将N-(取代)-2-硫烷基苯甲酰胺、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中(碘化钠和氢碘酸组合不可代替),加热搅拌反应(反应温度优选120摄氏度,剧烈搅拌反应时间12-36h,更优选24小时),获得N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮。
进一步的,反应结束后,还包括分离纯化步骤:依次进行反应液浓缩和柱层析分离,即可获得纯化后的N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮。
进一步的,发明中N-(取代基)-2-硫烷基苯甲酰胺、碘化钠、氢碘酸和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:3:1:1。
进一步的,N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮中的N取代基可以是:正丁基、甲基、苄基和环己基。
进一步的,N-(取代基)-2-硫烷基苯甲酰胺中的硫烷基的烷基可以为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基中的任意一种。
与现有技术相比,本发明取得了如下技术优势:本发明反应底物中硫烷基首先发生C-S键断裂,其次添加剂中氯甲基转移到底物中并同时实现了C-S和C-N的构建,实现了苯并噻嗪-4-酮的构建。本发明方法具有绿色、高效的特点。
具体实施方式
本发明不局限于下列具体实施方式,本领域一般技术人员根据本发明公开的内容,可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的,或者凡是采用本发明的设计结构和思路,做简单变化或更改的,都落入本发明的保护范围。需要说明的是,在不冲突的情况下,本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
以下实施例中反应底料N-(取代基)-2-硫烷基苯甲酰胺为自己制备,合成方法已报道:Eur.J.Org.Chem.,2018,5520-5523。
实施例1:合成方法:在50mL的封管中依次加入乙腈(10mL)、N-(正丁基)-2-硫乙基苯甲酰胺(1mmol,0.237g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1mmol,0.35g)、碘化钠(3mmol,0.450g)和氢碘酸(1mmol,0.065ml),反温度控制在120摄氏度,并且剧烈搅拌反应24小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离,即可获得N-(正丁基)苯并噻嗪-4-酮(0.176g,80%)。
反应涉及的方程式如下:
目标产物N-(正丁基)苯并噻嗪-4-酮1的核磁数据、质谱数据如下:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05–8.02(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.21–7.16(m,2H),4.49(s,2H),3.56(t,J=7.2Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.40–1.30(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.70,137.02,131.45,130.69,129.64,127.08,126.11,48.58,48.13,30.19,20.19,13.86.
LCMS(ESI,m/z):222.0[M+H]+.
实施例2:按照具体实施例1的方法,进行了N取代基底物扩展,其中N取代基可以是:甲基、苄基和环己基,具体数据如下:
(1)N-(甲基)苯并噻嗪-4-酮2:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06–8.03(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.22–7.17(m,2H),4.51(s,2H),3.17(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ163.14,135.81,130.54,129.58,128.23,126.07,125.14,49.07,34.71.MS(ESI,m/z):180.0[M+H]+.
(2)N-(苄基)苯并噻嗪-4-酮2:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14–8.10(m,1H),7.33–7.18(m,8H),4.80(s,2H),4.43(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.05,137.08,136.36,131.74,130.95,129.28,128.84,128.08,127.83,127.19,126.19,51.08,47.76.MS(ESI,m/z):256.1[M+H]+.
(3)N-(环己基)苯并噻嗪-4-酮3:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06–8.03(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.21–7.16(m,2H),4.62–4.51(m,1H),4.44(s,2H),1.80–1.75(m,4H),1.66–1.61(m,1H),1.42–1.31(m,4H),1.12–
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248.1[M+H]+.
实施例3:按照具体实施例1的方法,进行了S取代基(R)底物扩展,其中S取代基(R)可以为甲基、丙基、丁基、以及苄基,具体数据如下:
对比实施例:按照实施例1的方法进行,同时控制其中一个变量,其它条件不变,其结果如下:
(a)不加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,无法得到目标产物1;(b)不加碘化钠,目标产物1的收率为30%;(c)不加碘化氢,目标产物1的收率为55%。
以上描述了本发明的可选实施方案,以教导本领域技术人员如何实施和再现本发明。为了教导本发明方案,已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型,均在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法,其特征在于:包括步骤如下:将N-(取代基)-2-硫烷基苯甲酰胺、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、碘化钠和氢碘酸依次加入含有反应溶剂乙腈的封管中,加热剧烈搅拌反应,获得N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮;
N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮中的N取代基为正丁基、甲基、苄基、环己基中的任意一种;
N-(取代)-2-硫烷基苯甲酰胺中的硫烷基的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法,其特征在于:反应温度为120摄氏度,剧烈搅拌反应时间12-36h。
3.根据权利要求1所述的无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法,其特征在于:反应结束后,还包括分离纯化步骤:依次进行反应液浓缩和柱层析分离,即可获得纯化后的N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮。
4.根据权利要求1所述的无金属参与制备N-(取代基)苯并噻嗪-4-酮的方法,其特征在于:N-(取代基)-2-硫烷基苯甲酰胺、碘化钠、氢碘酸和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:3:1:1。
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