CN107056668B - 硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(3)和式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和应用，在反应溶剂中，以伯胺，仲胺等胺类化合物为原料，以无机硫化试剂为硫源，单碳卤代烃为单碳源，在碱的作用下，反应得到所述式(3)、式(5)硫脲和噁唑烷硫酮类化合物。本发明合成方法原料廉价易得，反应操作简单，官能团耐受性强，避免了易挥发和易燃的二硫化碳，高毒性和强腐蚀性的硫光气，高毒性和恶臭味的劳森试剂或五硫化二磷等主要硫羰基试剂的使用，且成功地应用于手性硫脲催化剂，手性噁唑烷硫酮辅基和商业化农药克级规模的合成。本发明具有较强的实用价值和广泛的应用前景。

Description

硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和其在手性硫脲催化剂，手性噁唑烷硫酮辅基，农药及药物合成领域的应用。
背景技术
硫脲和噁唑烷硫酮类化合物是一类重要的化合物，许多硫脲类化合物表现出优秀的生物活性并被广泛应用于药物化学和农药化学领域。另外，具有手性片段的硫脲和噁唑烷硫酮化合物可作为手性硫脲催化剂和手性手性辅基被应用于不对称合成领域。因此，从一些结构简单、商业上可以大量获得的原料出发构建C＝S双键显得尤为重要。
代表性的重要硫脲和噁唑烷硫酮类化合物
合成硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的传统方法主要是通过使用二硫化碳，硫光气，劳森试剂，五硫化二磷或它们的衍生物作为硫羰基化试剂，但这些试剂往往具有易燃性，高毒性，低原子经济性，恶臭味等一系列问题。因此，发展高效的，环境友好的硫羰基合成方法合成硫脲和噁唑烷硫酮类化合物一直被不断探索且充满挑战。
发明内容
本发明克服了传统硫羰基化反应的诸多缺点，创新性地发展了一种高效的，环境友好的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法。本发明采用式(1)、式(2)或式(4)所示的伯胺，仲胺等胺类化合物为反应原料，以无机硫化试剂为硫源，单碳卤代烃为单碳源，在碱的作用下，在反应溶剂中，有效地实现了相应转化，制备得到如式(3)或式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物。所述反应过程如反应式(a)～(b)所示：
反应式(a)～(b)中，R1是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物；R2是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，环状仲胺，非环状仲胺；R3是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，环状仲胺，非环状仲胺；R4是氢，芳基，烷基，取代芳基，取代烷基，并环烷基，并环取代烷基，并环芳基，并环取代芳基；n是1或2；X＝O，N。
优选地，R1是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物；R2是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，吗啉；R3是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，吗啉；R4是氢，芳基，C1～C20直链烷基，C1～C20支链烷基，苄基，吲哚衍生物，C1～C20并环烷基，并环取代烷基，并环芳基，并环取代芳基；n是1或2；X＝O，N。
进一步优选地，R1是苯基，4-甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，间二(三氟甲基)苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，1-萘基，2-萘基，环己基，叔丁基，苯乙基；R2是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基， 苯基，4-甲氧基苯基，R3是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基， 苯基，4-甲氧基苯基，R2/R3是H/H，甲基/甲基，R4是当n＝1，X＝O时，R4是 当n＝1，X＝N时，R4是氢，当n＝2，X＝N时，R4是氢，
本发明中，优选地，所述硫脲和噁唑烷硫酮类化合物选自以下结构：
本发明中，R1、R2、R3、R4包括但不仅仅局限于上述基团。
反应式(a)中，本发明利用式(1)和式(2)所示的胺类化合物作为起始原料，以无机硫化试剂为硫源，单碳卤代烃为单碳源，在碱的作用下，在溶剂中进行反应，合成如式(3)所示的硫脲类化合物。
反应式(b)中，本发明利用式(4)所示的胺类化合物作为起始原料，以无机硫化试剂为硫源，单碳卤代烃为单碳源，在碱的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成如式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物，本发明所述合成方法创造性的利用硫源与单碳源组合构建碳硫双键源。
本发明反应式(a)中，起始原料式(1)胺类化合物、式(2)胺类化合物、硫源、单碳源、碱的摩尔比为(1-9)：3：(3-18)：(6-36)：(6-30)；优选地，为2：1：3：10：8。
本发明反应式(a)中，所述反应的温度为25-70℃；优选地，为55℃。
本发明反应式(a)中，所述反应的时间为4-24小时；优选地，8-16小时。
本发明反应式(b)中，起始原料式(4)胺类化合物、硫源、单碳源、碱的摩尔比为1：(2-6)：(2-12)：(2-8)；优选地，为2：6：20：9。
本发明反应式(b)中，所述反应的时间为4-24小时；优选地，8-16小时。
本发明中，所述无机硫化试剂作为硫源，选自硫粉、硫化钾、九水合硫化钠。优选地，以硫粉为硫源。
本发明中，所述单碳卤代烃作为单碳源，选自氯仿、溴仿、碘仿、二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷。优选地，为氯仿。
本发明中，反应式(a)～(b)中，所述溶剂选自乙腈、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇乙醚、水之任意一种或多种。优选地，所述溶剂是叔丁醇/1,4-二氧六环(v/v＝1/1)混合溶剂或乙二醇乙醚/1,4-二氧六环(v/v＝1/1)混合溶剂。
本发明中，反应式(a)～(b)中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾之任意一种或多种。优选地，所述碱是叔丁醇钾或氢氧化钾。
在一个具体的实施方式中，本发明硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的合成方法包括以下步骤：(i)在反应溶剂中加入式(1)所示的胺类化合物、溶剂、碱、单碳源，在25-70℃条件下搅拌反应；(ii)将步骤(i)得到的反应体系冷却至室温(约5-35℃)，加入式(2)所示的胺类化合物、硫源、碱，在25-70℃条件下搅拌反应，得到式(3)所示的硫脲类化合物。优选地，步骤(1)在55℃温度下进行反应。优选地，步骤(ii)在55℃温度下进行反应。
在另一个具体实施方式中，本发明合成反应是在反应瓶A中，加入胺类化合物(Xmmol)、碱(Ymmol)、溶剂(VmL)、氯仿(Z mmol)，反应体系在55℃下搅拌4小时；之后，将反应体系冷却至室温，加入另一胺类化合物(W mmol)，硫粉(U mmol)、碱(H mmol)，反应体系在室温至55℃的条件下进行，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液(PmL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经柱层析分离得到目标产物。
在一个具体实施方式中，本发明合成反应包括以下步骤：在反应溶剂中加入式(4)所示的胺类化合物、溶剂、硫源、碱、单碳源，在0-70℃条件下搅拌反应，得到式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物。优选地，该步骤在50℃温度下进行反应。
在另一个具体实施方式中，本发明合成反应在反应瓶A中，加入胺类化合物(Xmmol)、碱(Y mmol)、硫粉(U mmol)、溶剂(V mL)、氯仿(Z mmol)，反应体系在50℃下下进行，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液(PmL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经柱层析分离得到目标产物。
本发明还提出了按照上述所述合成方法制备得到的如式(3)硫脲类化合物，
式(3)中，R1是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物；
R2是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，环状仲胺，非环状仲胺；
R3是氢原子，芳基，烷基，烷氧基取代的苯基，烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，多取代的苯基，萘基，环烷基，直链苯烷基，支链苯烷基，烯基衍生物，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，环状仲胺，非环状仲胺。
优选地，R1是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物；
R2是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，吗啉；
R3是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基衍生物，喹啉衍生物，二茂铁衍生物，吲哚衍生物，氨基醇衍生物，环己二胺及其衍生物，吗啉。
进一步优选地，R1是苯基，4-甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，间二(三氟甲基)苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，1-萘基，2-萘基，环己基，叔丁基，苯乙基；
R2是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基， 苯基，4-甲氧基苯基，
R3是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基， 苯基，4-甲氧基苯基，R2/R3是H/H，甲基/甲基，
本发明还提出了按照本发明上述合成方法制备得到如式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物，
其中，R4是氢，芳基，烷基，取代芳基，取代烷基，并环烷基，并环取代烷基，并环芳基，并环取代芳基；n是1或2；X＝O，N。
优选地，R4是氢，芳基，C1～C20直链烷基，C1～C20支链烷基，苄基，吲哚衍生物，C1～C20并环烷基，并环取代烷基，并环芳基，并环取代芳基；n是1或2；X＝O，N。
进一步优选地，当n＝1，X＝O时，R4是 当n＝1，X＝N时，R4是氢， 当n＝2，X＝N时，R4是氢，
本发明中，优选地，所述式(3)、式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物选自以下结构：
本发明还提出了所述合成方法在制备手性硫脲催化剂中的应用，例如：
本发明还提出了所述合成方法在制备手性噁唑烷硫酮辅基中的应用，例如：
本发明还提出了所述合成方法在制备得到硫脲类农药合成中的应用，例如：
本发明的有益效果在于，本发明采用硫源与单碳源组合理念构建C＝S骨架，开发了一类硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的合成方法。本发明合成方法所使用的各原料均为工业化商品，廉价易得，来源广泛，并且性能非常稳定；本发明合成方法反应操作简单，原子经济性高，反应效率高，且环境友好，避免了易挥发和易燃的二硫化碳、高毒性和强腐蚀性的硫光气，高毒性和恶臭味的劳森试剂或五硫化二磷等主要硫羰基试剂的使用；本发明合成方法底物普适性广、官能团耐受性强且可克级规模制备；本发明制备得到的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物可应用于手性硫脲催化剂，手性噁唑烷硫酮辅基和商业化农药的合成中，具有较强的实用价值和广泛的应用前景，适于工业化规模生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
本发明硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应容器中加入胺类化合物(X mmol)、碱(Ymmol)、溶剂(V mL)、氯仿(Z mmol)，反应体系在55℃下搅拌4小时；之后，将反应体系冷却至室温，加入胺类化合物(W mmol)，硫粉(U mmol)、碱(Hmmol)，反应体系在室温至55℃的条件下进行。监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液(PmL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经柱层析分离得到目标产物。
本发明硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应容器中加入胺类化合物(X mmol)、碱(Ymmol)、硫粉(U mmol)、溶剂(V mL)、氯仿(Z mmol)，反应体系在50℃下下进行。监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液(PmL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经柱层析分离得到目标产物。
实施例1
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.2mmol,45.8mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌2小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.24mmol,29.0mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(36.8mg,47％)。
实施例2
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.6mmol,137.4mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌2小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.2mmol,24.2mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(55.7mg,71％)。
实施例3
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.2mmol,45.8mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环(0.8mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌2小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.4mmol,48.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(32.1mg,41％)。
实施例4
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.2mmol,45.8mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，叔丁醇(0.8mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌2小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.4mmol,48.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(37.6mg,48％)。
实施例5
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.2mmol,45.8mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，乙腈(0.8mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌2小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.4mmol,42.8mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(28.2mg,36％)。
实施例6
化合物3a的合成：
在反应管中，依次加入底物1a(0.4mmol,37.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌3小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2a(0.2mmol,17.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3a(36.6mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.34–7.30(m,2H),7.16–7.11(m,3H),3.81–3.73(m,4H),3.72–3.65(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.6,139.8,129.1,125.3,123.1,66.0,49.6.IR(neat)3251,2857,1595,1521,1443,1307,1228,1113,1065,1029,943,856,762,699cm- 1.HRMS(EI)Calcd for C11H14N2OS 222.0827,Found 222.0825.
实施例7
化合物3b的合成：
在反应管中，依次加入底物1b(0.4mmol,40.0mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌3小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2b(0.2mmol,17.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3b(40.0mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.37–4.3(m,1H),3.79–3.66(m,8H),2.12–2.04(m,2H),1.73–1.59(m,3H),1.45–1.33(m,2H),1.19–1.09(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.5,66.1,54.3,47.3,33.0,25.5,24.9.IR(neat)3312,2927,2852,1524,1339,1206,1112,1065,1021,980,902,880,850,734cm-1.HRMS(EI)Calcd for C11H20N2OS 228.1296,Found228.1298.
实施例8
化合物3c的合成：
在反应管中，依次加入底物1c(0.4mmol,29.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌3小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2c(0.2mmol,17.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3c(28.2mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(s,1H),3.72(s,8H),1.55(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.9,66.2,54.3,47.1,29.2.IR(neat)3355,2856,1657,1528,1395,1347,1302,1272,1248,1189,1114,1067,1020,876cm-1.
实施例9
化合物3d的合成：
在反应管中，依次加入底物1d(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌3小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2d(0.2mmol,17.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3d(46.3mg,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,2H),7.26–7.18(m,3H),5.55(s,1H),3.92(dd,J＝12.4,6.8Hz,2H),3.67(s,8H),2.94(t,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.5,138.7,128.7,128.7,126.6,66.0,47.3,46.8,35.0.IR(neat)3304,2856,1527,1452,1381,1330,271,1233,1112,1065,1003,887,733,700cm-1.HRMS(EI)Calcd for C13H18N2OS 250.1140,Found250.1143.
实施例10
化合物3e的合成：
在反应管中，依次加入底物1e(0.4mmol,37.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2e(0.2mmol,24.6mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3e(37.5mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,2H),7.39–7.38(m,4H),7.28–7.24(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.5,158.8,137.3,129.4,127.6,126.9,125.2,114.8,55.5.IR(neat)3222,2928,1596,1511,1448,1297,1246,1170,1030,801,756,697cm-1.HRMS(EI)Calcd for C14H14N2OS 258.0827,Found 258.0829.
实施例11
化合物3f的合成：
在反应管中，依次加入底物1f(0.4mmol,57.3mg)，氢氧化钾(1.2mmol,67.2mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2f(0.2mmol,18.6mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3f(30.3mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.67–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.40–7.36(m,3H),7.35–7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.19(m,1H). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.1,137.6,134.6,132.3,129.9,129.6,129.2,129.0,128.6,127.5,127.0,126.8,125.7,125.5,125.4,125.2,122.3.IR(neat)3172,3003,2949,2101,1593,1532,1495,309,1270,1247,1227,200,908,733,691cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H14N2S278.0878,Found 278.0880.
实施例12
化合物3g的合成：
在反应管中，依次加入底物1g(0.4mmol,57.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2g(0.2mmol,18.6mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3g(28.3mg,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–7.95(m,2H),7.89–7.79(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.42–7.37(dt,J＝7.7,5.5Hz,4H),7.33–7.26(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.0,137.1,134.6,133.5,131.9,129.6,129.6,129.5,127.8,127.7,127.1,126.9,126.4,125.2,125.2,123.8,122.9.IR(neat)3209,3053,1629,1596,1541,1496,1447,1358,1317,1262,1020,804,737,694cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H14N2S 278.0878,Found 278.0881.
实施例13
化合物3h的合成：
在反应管中，依次加入底物1h(0.4mmol,37.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2h(0.2mmol,19.8mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3h(42.0mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.41–7.38(m,2H),7.29–7.24(m,1H),7.19–7.17(m,2H),5.92(d,J＝6.0Hz,1H),4.43–4.01(m,1H),2.06–2.02(m,2H),1.68–1.53(m,3H),1.45–1.31(m,2H),1.18–1.03(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.0,136.2,130.1,127.0,124.9,53.9,32.5,25.4,24.6.IR(neat)3240,2929,2853,1597,1528,1495,1450,1317,1256,1183,1027,983,802,695cm-1.HRMS(EI)Calcd for C13H18N2S 234.1191,Found 234.1190.
实施例14
化合物3i的合成：
在反应管中，依次加入底物1i(0.4mmol,42.9mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2i(0.2mmol,24.2mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3i(44.0mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.21–7.11(m,3H),7.06–7.01(m,4H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.88(s,1H),3.78(s,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.1,138.4,137.2,133.1,130.5,128.7,128.6,126.5,125.3,46.1,34.7,20.9,20.9.IR(neat)3378,3161,2923,1587,1527,1389,1296,1247,1193,924,817,770,742,697,634694cm- 1.HRMS(EI)Calcd for C16H18N2S 270.1191,Found 270.1190.
实施例15
化合物3j的合成：
在反应管中，依次加入底物1j(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2j(0.2mmol,21.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3j(53.4mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.76(s,2H),7.68(s,1H),7.37–7.29(m,5H),6.53(s,1H),4.80(d,J＝4.4Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.10.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.8,138.8,136.2,133.0(q,JC-F＝35Hz),129.1,128.3,127.8,122.7(q,JC-F＝251Hz),119.5(m,JC-F＝4Hz),49.4.IR(neat)3231,3065,2931,2136,1549,1467,1383,276,1173,1128,890,847,770,739,702cm-1.HRMS(EI)Calcd for C16H12F6N2S 378.0625,Found 378.0623.
实施例16
化合物3k的合成：
在反应管中，依次加入底物1k(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2k(0.2mmol,24.2mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3k(64.2mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.68(s,1H),7.61(s,2H),7.30–7.26(m,2H),7.25–7.20(m,1H),7.18–7.16(m,2H),6.09(s,1H),3.89(d,J＝5.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.00.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.5,138.4,138.0,133.1(q,JC-F＝35Hz),128.9,128.6,127.0,124.3(d,JC-F＝3Hz),122.6(q,JC-F＝271Hz),119.8,46.4,34.7.IR(neat)3208,3041,930,1557,1467,1373,1272,1230,1172,1127,1007,907,889,699,678cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H14F6N2S 392.0782,Found 392.0780.
实施例17
化合物3l的合成：
在反应管中，依次加入底物1l(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2l(0.2mmol,32.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3l(42.4mg,66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.23–7.19(m,2H),7.15–7.06(m,3H),6.98(s,1H),5.78(s,1H),5.63(s,1H),3.64(s 2H),3.52(s,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.6,138.2,136.4,128.7,128.7,127.0,126.7,122.4,119.7,118.5,112.2,111.4,45.4,44.4,35.0,24.8.IR(neat)3391,3308,3059,2926,1621,1554,1454,1340,1263,1090,1012,741,699cm-1.HRMS(EI)Calcd for C19H21N3S 323.1456,Found 323.1459.
实施例18
化合物3m的合成：
在反应管中，依次加入底物1m(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，2m(0.2mmol,27.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3m(38.5mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,3H),7.24–7.17(m,5H),7.05(d,J＝6.8Hz,2H),6.05(s,1H),4.86(s,1H),3.90–3.64(m,4H),3.32(s,1H),2.85–2.70(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.4,138.4,137.6,129.1,128.7,128.7,128.3,126.6,126.6,66.2,60.0,46.2,35.1.IR(neat)3232,3028,2930,1641,1571,1517,1453,1427,1243,1079,1026,851,745,695cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H20N2OS300.1296,Found 300.1295.
实施例19
化合物3n的合成：
在反应管中，依次加入底物1n(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2n(0.2mmol,11.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3n(30.0mg,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,2H),7.25–7.22(m,1H),7.22–7.18(m,2H),6.06(s,1H),5.89–5.69(m,2H),5.16–5.09(m,2H),3.90(s,2H),3.77(d,J＝4.0Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.0,138.3,133.0,128.7,128.7,126.7,117.6,46.5,45.7,35.1.IR(neat)3253,3063,2941,1547,1495,1453,1288,1243,993,920,748,699cm-1.HRMS(EI)Calcd for C12H16N2S 220.1034,Found 220.1036.
实施例20
化合物3o的合成：
在反应管中，依次加入底物1o(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，2o(0.2mmol,12.2mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3o(30.3mg,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.23–7.19(m,3H),6.60(s,2H),3.72(s,2H),3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.49(s,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.3,138.5,128.8,128.7,126.6,61.9,46.5,45.8,35.1.IR(neat)3213,2920,2852,1570,1525,1457,1258,1204,1060,1040,916,799,747,697cm-1.HRMS(EI)Calcd for C11H16N2OS 224.0983,Found 224.0987.
实施例21
化合物3p的合成：
在反应管中，依次加入底物1p(0.4mmol,48.5mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2p(0.2mmol,11.4mg)，升温至55℃继续反应8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3p(27.2mg,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,3H),6.40(s,1H),6.18(s,1H),3.93(dd,J＝12.4,6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.3–2.2(m,1H),0.65–0.60(m,2H),0.52–0.48(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.6,138.5,128.8,128.8,126.73,5.1,35.0,22.9,7.0.IR(neat)3213,3002,2929,1637,1540,1494,1451,1263,1162,1092,1004,971,738,693cm- 1.HRMS(EI)Calcd for C12H16N2S 220.1034,Found 220.1030.
实施例22
化合物3q的合成：
在反应管中，依次加入底物1q(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2q(0.2mmol,34.2mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3q(73.3mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.49(m,4H),7.47–7.43(m,1H),6.43(s,1H),6.22(s,1H),1.78(d,J ＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.27.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.4,138.8,136.3,134.1,132.8(q,JC-F＝35Hz),130.8,129.2,127.2,126.3,125.3,123.7,123.1,122.9,122.6(q,JC-F＝232Hz),119.2,119.2,119.2,118.5,51.0,20.2.IR(neat)3239,3087,1529,1472,1381,1338,1275,1172,1129,1076,972,911,884,848,798cm-1.HRMS(EI)Calcd for C21H16F6N2S442.0938,Found 442.0935.
实施例23
化合物3r的合成：
在反应管中，依次加入底物1r(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2r(0.2mmol,24.2mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3r(61.8mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,3H),7.41–7.31(m,5H),6.62(s,1H),5.40(s,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.13.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.89,141.30,139.05,132.6(q,JC-F＝34Hz),129.3,128.9,128.3,128.0,126.8,126.1,123.9,122.8(q,JC-F＝271Hz),119.4,119.3,119.3,54.8,22.0.IR(neat)3223,3046,154,1469,1381,1341,1278,1175,1131,975,891,847,738,700,680cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H14F6N2S392.0782,Found 392.0789.Enantiomeric excess:99％,determinedby HPLC(DaicelChirapakAS,hexane/isopropanol＝90/10,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝6.023min(minor),tR＝12.473min(major).
实施例24
化合物3s的合成：
在反应管中，依次加入底物1s(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，2s(0.2mmol,29.8mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3s(59.1mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.82(s,2H),7.62(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.20–7.09(m,3H),5.89(s,1H),4.68–4.66(m,1H),3.16(dd,J＝16.8,5.1Hz,1H),2.85(d,J＝16.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.08.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.8,139.6,139.2,139.0,132.6(q,JC-F＝34Hz),128.7,127.3,125.4,124.5,123.5,123.5,122.8(q,JC-F＝271Hz),119.1,119.0,119.0,73.7,62.8,39.7.IR(neat)3440,2255,1657,1388,1281,1178,1024,1001,823,760cm-1.HRMS(ESI)Calcd forC18H14F6N2OS[M+H]+421.0809,Found 421.0834.Enantiomeric excess:99％,determinedby HPLC(Daicel ChirapakAS,hexane/isopropanol＝95/5,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝12.993min(minor),tR＝28.330min(major).
实施例25
化合物3t的合成：
在反应管中，依次加入底物1t(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，2t(0.2mmol,27.4mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3t(58.7mg,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.69(s,2H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.15(m,5H),5.47(s,1H),3.88–3.77(m,2H),2.92(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.08.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.9,139.4,132.3(q,JC-F＝33Hz),129.2,128.5,126.6,126.1,123.6,122.8(q,JC-F＝271Hz),118.0,119.0,118.9,65.9,60.2.IR(neat)3308,2963,1660,1565,1473,1384,1276,1174,1128,1025,884,848,800,741,700cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H14F6N2OS 408.0731,Found 408.0727.Enantiomeric excess:99％,determined by HPLC(Daicel ChirapakAS,hexane/isopropanol＝90/10,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝6.933min(minor),tR＝11.020min(major).
实施例26
化合物3u的合成：
在反应管中，依次加入底物1u(0.8mmol,74.5mg)，叔丁醇钾(2.4mmol,269.4mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.5/0.5mL)，氯仿(4mmol,477.6mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(1.2mmol,38.4mg)，叔丁醇钾(0.8mmol,89.8mg)，2u(0.2mmol,22.8mg)，升温至55℃继续反应16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3u(64.0mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,2H),7.35–7.30(m,4H),7.19–7.17(m,6H),6.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.35–4.31(m,2H),2.07(d,J＝12.0Hz,2H),1.70–1.64(m,2H),1.24–1.17(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.9,135.9,130.0,127.0,125.2,58.8,32.1,24.5.IR(neat)3199,2935,2857,1594,1528,1495,1449,1317,1236,1186,1074,1027,958,735,695cm-1.HRMS(EI)Calcd for C20H24N4S2384.1442,Found 384.1444.Enantiomeric excess:99％,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA,hexane/isopropanol＝85/15,flow rate1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝12.067min(major),tR＝16.600min(minor).
实施例27
化合物3v的合成：
在反应管中，依次加入底物1v(0.4mmol,37.3mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2v(0.2mmol,36.5mg)，升温至55℃继续反应16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3v(36.3mg,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),4.52(s,1H),3.13(s,3H),2.81(s,1H),2.50(s,1H),2.06–2.03(m,2H),1.95(d,J＝11.6Hz,2H),1.87–1.67(m,4H),1.58(s,1H),1.47–1.27(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.9,139.0,128.5,125.0,123.8,67.8,53.2,3.6,24.7,24.1,23.7,23.3,22.3.IR(neat)3257,2934,2859,1545,1498,1452,1323,1254,989,913,731cm-1.HRMS(EI)Calcd for C18H27N3S 317.1926,Found 317.1927.
实施例28
化合物3w的合成：
在反应管中，依次加入底物1w(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2w(0.2mmol,28.5mg)，升温至55℃继续反应16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3w(61.8mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,2H),7.51(s,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),3.41–3.36(m,1H),2.78(s,6H),2.33(d,J＝5.2Hz,1H),2.04–1.96(m,2H),1.83–1.81(m,1H),1.50–1.33(m,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.89.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.2,141.0,131.4(q,JC-F＝33Hz),123.2(q,JC-F＝271Hz),122.3,117.2,7.3,53.4,32.06,2.1,24.0,22.7.IR(neat)3237,2945,1546,1472,1383,1314,1275,1213,1173,1126,963,848,680cm-1.HRMS(EI)Calcd for C17H21F6N3S 413.1360,Found 413.1357.
实施例29
化合物3x的合成：
在反应管中，依次加入底物1x(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2x(0.2mmol,45.8mg)，升温至55℃继续反应16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3x(58.0mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,3H),7.56(s,1H),5.93(s,1H),5.10(s,1H),4.65–4.10(m,9H),1.57(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.96.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,138.7,133.3,130.0,126.7,124.3,124.0,121.3,119.6,89.9,68.4,7.1,7.3,65.5,49.9,19.9.IR(neat)3348,2880,1623,1512,1471,1380,1278,1175,1133,1000,887,821,701,681cm- 1.HRMS(EI)Calcd for C21H18F6FeN2S 500.0444,Found 500.0447.Enantiomeric excess:99％,determined by HPLC(Daicel Chirapak IA,hexane/isopropanol＝85/15,flowrate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝4.257min(major),tR＝5.267min(minor).
实施例30
化合物3y的合成：
在反应管中，依次加入底物1y(0.4mmol,91.7mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2y(0.2mmol,64.7mg)，升温至55℃继续反应16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3y(63.8mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.78(s,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.21–7.16(m,1H),6.77(s,1H),5.89(s,1H),5.64–5.56(m,1H),4.98–4.83(m,2H),3.89(s,3H),3.48(s,1H),3.20(s,1H),2.98(t,J＝11.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.23(s,1H),1.69–1.51(m,3H),1.35–1.29(m,1H),0.83–0.78(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.95.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.48,158.0,147.0,144.2,140.5,140.2,132.4(q,JC-F＝34Hz),131.9,131.8,130.9,128.9,128.8,128.1,127.0,124.2,123.4,122.1,121.5,118.8,118.4,115.0,102.2,77.3,77.0,76.7,60.5,55.8,54.7,41.6,38.9,27.4,27.1,25.8.IR(neat)2942,2221,1622,1510,1472,1433,1381,1276,1227,1131,1031,958,909,850,731cm-1.HRMS(EI)Calcd for C29H28F6N4OS 594.1888,Found 594.1884.
实施例31
化合物3z(Chloromethiuron)的合成：
在反应管中，依次加入底物1z(20mmol,2.83g)，氢氧化钾(60mmol,3.36g)，1,4-二氧六环/叔丁醇(12/12mL)，氯仿(100mmol,11.94g)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(30mmol,960mg)，叔丁醇钾(20mmol,2.2g)，2z(10mmol,1.37g)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3z(2.12g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.11–7.09(m,1H),6.77(s,1H),3.31(s,6H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.6,137.0,136.3,132.1,130.5,128.7,126.6,41.3,18.0,18.0.IR(neat)3231,2961,2920,1600,1526,1438,1370,1334,1293,1260,1085,1020,938,800cm-1.HRMS(EI)Calcd for C10H13ClN2S 228.0488,Found 228.0491.
实施例32
化合物3a’(ANTU)的合成：
在反应管中，依次加入底物1a’(20mmol,2.86g)，氢氧化钾(60mmol,3.36g)，1,4-二氧六环/叔丁醇(12/12mL)，氯仿(100mmol,11.94g)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(30mmol,960mg)，叔丁醇钾(20mmol,2.2g)，2a’(10mmol,680mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3a’(1.71g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.07–8.01(m,1H),7.93–7.89(m,2H),7.64–7.56(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),5.91(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.8,134.7,132.0,129.6,129.4,128.5,127.7,127.2,125.7,124.9,122.4.IR(neat)3158,2927,2227,1612,1521,1393,1261,1095,1015,908,793,771,732cm-1.HRMS(EI)Calcd for C11H10N2S202.0565,Found 202.0567.
实施例33
化合物3b’(Diafenthiuron)的合成：
在反应管中，依次加入底物1b’(0.4mmol,107.6mg)，叔丁醇钾(1.2mmol,134.7mg)，1,4-二氧六环/叔丁醇(0.4/0.4mL)，氯仿(2mmol,238.8mg)，反应体系在55℃条件下搅拌4小时。然后，反应冷却至室温，依次加入硫粉(0.6mmol,19.2mg)，叔丁醇钾(0.4mmol,44.9mg)，2b’(0.2mmol,14.6mg)，升温至55℃继续反应12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物3b’(39.6mg,52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(s,2H),5.23(s,1H),3.17–3.10(m,2H),1.42(s,9H),1.14(t,J＝6.4Hz,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.3,158.1,156.4,150.1,129.8,125.0,123.6,118.9,114.4,53.6,28.8, 28.7,24.1,23.3.IR(neat)3365,3144,2962,2138,1586,1534,1489,1334,1267,1218,1166,971,876,801,694cm-1.HRMS(EI)Calcd for C23H32N2OS 384.2235,Found 384.2231.
实施例34
化合物5a的合成：
在反应管中，依次加入底物4a(0.3mmol,41.2mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5a(47.1mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.44–7.34(m,3H),7.33–7.28(m,2H),5.12(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),4.99(t,J＝9.2Hz,1H),4.47(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.9,137.8,129.4,129.3,126.2,77.7,60.2.IR(neat)2963,1734,1654,1497,1260,1169,1091,1020,863,798cm-1.HRMS(EI)Calcd for C9H9NOS 179.0405,Found 179.0404.Enantiomeric excess:99％,determinedby HPLC(Daicel Chirapak IA,hexane/isopropanol＝70/30,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝5.210min(minor),tR＝5.890min(major).
实施例35
化合物5b的合成：
在反应管中，依次加入底物4b(0.3mmol,45.4mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5b(51.9mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.20–7.14(m,2H),4.70(t,J＝8.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),4.36–4.25(m,1H),2.93(d,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.6,135.1, 129.2,128.9,127.5,74.8,57.8,40.5.IR(neat)3189,3026,2964,1665,1495,1325,1263,1173,1018,924,799,754cm-1.HRMS(EI)Calcd for C10H11NOS 193.0561,Found193.0559.Enantiomeric excess:100％,determined by HPLC(Daicel Chirapak IC,hexane/isopropanol＝70/30,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝14.093min(major).
实施例36
化合物5c的合成：
在反应管中，依次加入底物4c(0.3mmol,22.5mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5c(23.6mg,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.80–4.71(m,1H),4.27–4.16(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.4,76.6,52.3,20.0.IR(neat)3211,2966,2927,1508,1279,1263,1178,1055,911,799cm-1.HRMS(EI)Calcd for C4H7NOS 117.0248,Found 117.0246.
实施例37
化合物5d的合成：
在反应管中，依次加入底物4d(0.3mmol,35.2mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5d(42.1mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),4.65(t,J＝9.2Hz,1H),4.36(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.93(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H),1.69–1.57(m,1H),1.52–1.42(m,1H),1.22–1.09(m,1H),0.90(m,6H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ189.5,73.1,61.2,38.3,25.1,13.9,10.9.IR(neat)3184,2963,2930,2877,1658,1501,1318,1261,1176,980,915,799cm-1.HRMS(EI)Calcd for C7H13NOS 159.0718,Found159.0720.
实施例38
化合物5e的合成：
在反应管中，依次加入底物4d(0.3mmol,31.0mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5e(40.8mg,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),4.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.38–4.35(m,1H),3.85(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),1.81(dd,J＝13.2,6.4Hz,1H),0.94(dd,J＝20.0,6.4Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.4,73.5,62.4,32.1,18.0,17.8.IR(neat)3189,2963,1526,1272,1171,919cm-1.HRMS(EI)Calcd forC6H11NOS 145.0561,Found 145.0562.
实施例39
化合物5f的合成：
在反应管中，依次加入底物4f(0.3mmol,35.2mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5f(37.4mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,1H),4.25–4.19(m,1H),4.17–4.11(m,1H),1.70–1.58(m,2H),1.42–1.34(m,1H),0.90(t,J＝5.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.1,75.64,6.08,43.4,24.9,22.8,21.8.IR(neat)3199,2960,1512,1469,1317,1260,1173,1077,1012,916,796cm- 1.HRMS (EI)Calcd for C7H13NOS 159.0718,Found 159.0719.
实施例40
化合物5g的合成：
在反应管中，依次加入底物4g(0.3mmol,57.1mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌8小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5g(43.2mg,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.23(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),4.55(t,J＝8.6Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.28–4.25(m,1H),3.00(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.87(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ187.4,135.6,126.8,123.5,120.6,118.1,117.6,111.0,107.7,73.5,55.8,28.8.IR(neat)2963,2924,1510,1457,1261,1174,1091,1019,865,799cm-1.HRMS(EI)Calcd forC12H12N2OS 232.0670,Found 232.0669.
实施例41
化合物5h的合成：
在反应管中，依次加入底物4h(0.3mmol,44.8mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5h(50.6mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.26–7.33(m,3H),7.25–7.21(m,1H),5.71–5.67(m,1H),5.40(d,J＝7.6Hz,1H), 3.46(d,J＝4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,139.3,138.3,129.7,128.1,125.6,124.9,87.1,65.2,38.8.IR(neat)3335,2978,2871,1659,1484,1371,1249,1139,1002,933,848,755cm-1.HRMS(EI)Calcd for C10H9NOS 191.0405,Found 191.0404.
实施例42
化合物5i的合成：
在反应管中，依次加入底物4i(0.3mmol,34.6mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5i(33.3mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),4.04(td,J＝12.0,3.6Hz,1H),3.43(td,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.29–2.25(m,1H),2.17–2.11(m,1H),1.95–1.91(m,1H),1.84–1.80(m,1H),1.76–1.67(m,1H),1.53–1.44(m,1H),1.43–1.25(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.4,88.6,63.1,28.5,23.6,23.4.IR(neat)3177,2960,1490,1359,1259,1207,1181,1093,1011,937,912,795cm-1.HRMS(EI)Calcd forC7H11NOS 157.0561,Found 157.0563.
实施例43
化合物5j的合成：
在反应管中，依次加入底物4j(0.3mmol,18.0mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，浓缩，直接经柱层析分离得到化合物5j(16.0mg,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,2H),3.49(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ182.9,43.6.IR(neat)2961,2378,2310,1527,1261,1092,1017,799 cm- 1.HRMS(EI)Calcd for C3H6N2S 102.0252,Found 102.0251.
实施例44
化合物5k的合成：
在反应管中，依次加入底物4k(0.3mmol,34.3mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，浓缩，直接经柱层析分离得到化合物5k(37.5mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,2H),3.30–3.22(m,2H),2.03(d,J＝11.2Hz,2H),1.82–1.74(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.35–1.22(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.3,64.7,28.9,23.8.IR(neat)3220,2937,2865,1743,1509,1455,1354,1219,1169,1137,942,797cm-1.HRMS(EI)Calcd for C7H12N2S 156.0721,Found156.0723.
实施例45
化合物5l的合成：
在反应管中，依次加入底物4l(0.3mmol,22.2mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，浓缩，直接经柱层析分离得到化合物5l(17.8mg,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,2H),3.31(td,J＝5.6,2.4Hz,4H),1.95–1.88(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.5,40.5,19.2.IR(neat)3185,2958,2856,1685,1553,1429,1362,1315,1262,1202,1091,811cm-1.HRMS(EI)Calcd forC4H8N2S 116.0408,Found 116.0410.
实施例46
化合物5m的合成：
在反应管中，依次加入底物4m(0.3mmol,63.7mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5m(73.3mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,6H),7.20–7.17(m,4H),6.90(s,2H),4.73(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.1,138.9,129.1,128.8,126.3,70.1.IR(neat)3177,2876,1604,1520,1453,1370,1262,1191,1114,760,734,698cm-1.HRMS(EI)Calcd for C15H14N2S 254.0878,Found 254.0880.
实施例47
化合物5n的合成：
在反应管中，依次加入底物4n(0.3mmol,37.6mg)，叔丁醇钾(1.8mmol,202.0mg)，硫粉(1.5mmol,48mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5n(30.3mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.73(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.2,155.2,132.6,125.9,109.5,109.2,93.9,55.0.IR(neat)3177,2876,1604,1520,1453,1370,1262,1191,1114,760,734,698cm-1.HRMS(EI)Calcd forC8H8N2OS 180.0357,Found 180.0359.
实施例48
化合物5o的合成：
在反应管中，依次加入底物4o(0.3mmol,32.4mg)，叔丁醇钾(1.8mmol,202.0mg)，硫粉(1.5mmol,48mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌16小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5o(23.9mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.52(s,2H),7.19–7.05(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.6,131.7,121.8,109.0.IR(neat)3115,2963,1744,1623,1513,1467,1259,1180,1013,793,741,705cm-1.HRMS(EI)Calcd forC7H6N2S 150.0252,Found 150.0251.
实施例49
化合物5p的合成：
在反应管中，依次加入底物4p(0.3mmol,36.7mg)，叔丁醇钾(1.35mmol,151.5mg)，硫粉(0.9mmol,28.8mg)，1,4-二氧六环/乙二醇乙醚(0.5/0.5mL)，氯仿(3mmol,358.1mg)，反应体系在50℃条件下搅拌12小时，监测反应进程。反应完毕后，室温条件下，向体系中加入3mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到化合物5p(37.7mg,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.61(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),4.35(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ175.3,134.8,127.6,125.5,122.4,117.0,113.4,42.3.IR(neat)3197,2963,1588,1530,1501,1413,1259,1010,791,742,625cm-1.HRMS(EI)Calcdfor C8H8N2S 164.0408,Found 164.0410。

Claims (11)

1.一种硫脲和噁唑烷硫酮类化合物的合成方法，其特征在于，以式(1)、式(2)或式(4)所示的胺类化合物为原料，在无机硫化试剂、单碳卤代烃、碱的作用下，在溶剂中进行反应，得到如式(3)或式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物；
所述反应过程如反应式(a)～(b)所示：
其中，所述无机硫化试剂为硫粉；
其中，R1是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基，喹啉衍生物基团，二茂铁衍生物基团，吲哚衍生物基团，氨基醇衍生物基团，环己二胺及其衍生物基团；
R2是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基，喹啉衍生物基团，二茂铁衍生物基团，吲哚衍生物基团，氨基醇衍生物基团，环己二胺及其衍生物基团，吗啉基；
R3是氢原子，苯基，C1～C20烷基，甲氧基取代的苯基，C1～C20烷基取代的苯基，卤素取代的苯基，三氟甲基取代的苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，萘基，C1～C20环烷基，苯乙基，苄基，烯丙基，萘基，喹啉衍生物基团，二茂铁衍生物基团，吲哚衍生物基团，氨基醇衍生物基团，环己二胺及其衍生物基团，吗啉基；
R4是氢，芳基，C1～C20直链烷基，C1～C20支链烷基，苄基，吲哚衍生物，C1～C20并环烷基，并环取代烷基，并环芳基，并环取代芳基；n是1或2；X＝O，NH。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，R1是苯基，4-甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，间二(三氟甲基)苯基，4-苯氧基-2,6-二异丙基苯基，1-萘基，2-萘基，环己基，叔丁基，苯乙基；
R2是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基，
苯基，4-甲氧基苯基，
R3是苄基，环己基，叔丁基，苯乙基，环丙基，烯丙基，
苯基，4-甲氧基苯基，R2/R3是H/H，甲基/甲基，
当n＝1，X＝O时，R4是
当n＝1，X＝NH时，R4是氢，当n＝2，X＝NH时，R4是氢，
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇乙醚、水之任意一种或多种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾之任意一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述单碳卤代烃，选自氯仿、溴仿、碘仿、二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应式(a)中，式(1)胺类化合物、式(2)胺类化合物、无机硫化试剂、单碳卤代烃、碱的摩尔比为(1-9)：3：(3-18)：(6-36)：(6-30)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应式(b)中，起始原料式(4)胺类化合物、无机硫化试剂、单碳卤代烃、碱的摩尔比为1：(2-6)：(2-12)：(2-8)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应式(a)的温度为25-70℃；所述反应式(b)反应的温度为0-70℃。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应包括以下步骤：
(1)在反应溶剂中加入式(1)所示的胺类化合物、溶剂、碱、单碳卤代烃，在25-70℃条件下反应；
(2)将步骤(1)得到的反应体系冷却至5-35℃，加入式(2)所示的胺类化合物、无机硫化试剂、碱，在25-70℃条件下反应，得到式(3)所示的硫脲类化合物。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应包括以下步骤：在反应溶剂中加入式(4)所示的胺类化合物、溶剂、无机硫化试剂、碱、单碳卤代烃，在0-70℃条件下反应，得到式(5)所示的硫脲和噁唑烷硫酮类化合物。
11.如权利要求1～10之任一项所述的合成方法在制备手性硫脲催化剂、手性噁唑烷硫酮辅基、硫脲类农药的应用。
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