CN101223186A - 通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法 - Google Patents

通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101223186A
CN101223186A CNA2006800263528A CN200680026352A CN101223186A CN 101223186 A CN101223186 A CN 101223186A CN A2006800263528 A CNA2006800263528 A CN A2006800263528A CN 200680026352 A CN200680026352 A CN 200680026352A CN 101223186 A CN101223186 A CN 101223186A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
group
compound
keys
key
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800263528A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101223186B (zh
Inventor
C·塞尔兹
H·塞巴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35744678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101223186(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US11/185,984 external-priority patent/US7319154B2/en
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority claimed from PCT/EP2006/007287 external-priority patent/WO2007009821A1/en
Publication of CN101223186A publication Critical patent/CN101223186A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101223186B publication Critical patent/CN101223186B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及通过无金属氧化式I的17－(3－羟基丙基)－3，17－二羟基雄甾烷制备式(II)的3－氧代－孕甾烷－21，17－内酯以及式(III)的3－氧代－孕甾－4－烯－21，17－内酯的方法。此外，本发明涉及6β，7β；15β，16β－二亚甲基－3－氧代－17α－孕甾烷－5β－醇－21，17－内酯(IV)的二氯甲烷半溶剂化物以及用于制备屈螺酮的方法。

Description

通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯的方法
技术领域
本发明涉及用于制备3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯以及3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯的方法，特别是用于制备3-氧代-17α-孕甾烷-21，17-内酯以及3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯的方法。此外，本发明涉及6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯的二氯甲烷半溶剂化物(hemisolvate)。
背景技术
生理活性甾体-21，17-内酯的实例为依普利酮(9α，11α-环氧基-7α-甲氧羰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯)、屈螺酮(6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯)、螺内酯(7α-硫代酰基(acylthio)-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯)、坎利酮(3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-内酯)以及prorenone(6β，7β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-内酯)。
甾体-21，17-螺内酯的构建可以通过以适宜的氧化剂如铬酸(Sam等，J.Med.Chem.1995，38，4518-4528)、氯铬酸吡啶盐(EP075189)、重铬酸吡啶盐(Bittler等，Angew.Chem.[Applied Chem.]1982，94，718-719；Nickisch等，Liebigs Ann.Chem.1988，579-584)、或者在钌催化剂存在下的溴酸钾(EP918791)氧化相应的17-羟基-17-(3-羟基丙基)甾体实施：
Figure S2006800263528D00011
由许多副反应非常明显地生成副产物是现有技术中通过铬(VI)衍生物氧化的方法的缺点，其阻碍纯的产物的分离并降低产率。副产物问题(by-product profile)通过钌催化的氧化得以改善(EP918791)，并由此同样提高了产率。过渡金属元素在制备药物活性成分中的应用通常会带来除去痕量重金属已经需要不菲的花费的缺点。并且，制备中会积聚大量的含重金属的废物，这些废物只能通过既花钱又费力的方式除去。
因此，本发明的目的是提供能够以更高的产率和纯度制备目标化合物的从相应的17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基-雄甾烷制备3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯以及3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯的替代方法。
发明内容
本发明的目的得以如下实现，将通式I的17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基雄甾烷
Figure S2006800263528D00021
其中
R5     为氢、羟基；
R6a    为氢、与R5一起为双键或者与R7a一起为-CH2基团；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基团或者双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-硫代酰基或与R6a一起为-CH2基团；
R7b    为氢、或者与R6b一起为-CH2基团；
R9     为氢、与R11一起为双键、或者与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、甲基或乙基；
R11    为氢、与R9一起为双键或者与R9一起为环氧基-O-；
R13    为氢、甲基或乙基；
R15    为氢、C1-C4-烷基、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
与作为氧化剂的有机或者无机次氯酸盐在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物存在下反应以生成式II的3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯
Figure S2006800263528D00031
如果R5是羟基，则通式II的化合物可以在酸的存在下在pH＜5的条件下消除水转化为式III的化合物
Figure S2006800263528D00032
醇被无金属氧化(metal-free oxidation)为相应的醛、酮、羧酸、内半缩醛和内酯集中记载于W.Adam等，Chem.Rev.2001，101，3499-3548的概述文章中。在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)存在下的无金属氧化记载于van Bekkum等，Synthesis 1996，1153-1174。
伯醇可被亚溴酸钠(NaBrO2)或次氯酸钙[Ca(OCl2)]在TEMPO衍生物的存在下氧化为醛[S.Torii等，J.Org.Chem.1990，55，462-466]。次氯酸钠(NaOCl)也可用作氧化剂(Org.Synth.69，212)。
仲醇氧化为酮，特别是伯醇氧化为羧酸(或者与适宜的二醇生成内酯)需要助催化剂(P.L.Anelli等，J.Org.Chem.1987，52，2559-2562)。作为助催化剂，可以采用溴化物(通常KBr或者NaBr)。加入溴离子甚至可以有助于将伯醇氧化为醛(P.L.Anelli等，J.Org.Chem.1987，52，2559-2562)。
采用溴化物作为助催化剂时，缺点是在氧化条件下有生成含溴的副产物的危险。该氧化方法特别适用于将伯醇氧化为相应的醛。
不加入溴化物的话，TEMPO-催化的将仲醇氧化为相应的酮的反应需要更多过量的次氯酸盐[3-4摩尔当量的Ca(OCl)2，即6-8摩尔当量的OCl-；(S.Tori等，J.Org.Chem.1990，55，462-466)]。
1，4-二醇的氧化内酯化在经由醛的许多阶段中发生，其首先在中间产物阶段形成内半缩醛；所述内半缩醛的准仲羟基(quasi-secondary hydroxygroup)必须随后被进一步氧化。因此1，4-二醇的氧化内酯化需要甚至更严格的条件(至少等摩尔量的所述TEMPO衍生物(J.M.Bobbitt等，J.Org.Chem.1991，56，6110-6114)或与更高量的TEMPO催化剂有关的其他氧化剂(J.Einhorn，J.Org.Chem.1996，61，7452-7454；在溴化物添加物存在的条件下：S.D.Rychnovsky，J.Org.Chem.1999，64，310-312；在由氧化剂亚溴酸钠原位生成的溴离子的存在下：S.Torii，J.Org.Chem.1990，55，462-466)。因此，鉴于所述现有技术，在温和的条件下在催化量的TEMPO衍生物的存在下能够成功地实施通式I的17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基雄甾烷的D-环的氧化内酯化以及3-位仲羟基的氧化(共三个氧化阶段)是出人意料的。此外，出人意料的是可在完全不使用助催化溴化物添加物的情况下仅以每氧化阶段1.0至2.0当量的次氯酸盐，从而总共3.0至6.0摩尔当量的次溴酸盐实施本发明的方法。
可采用总共至少3摩尔当量的碱金属次氯酸盐、有机次氯酸盐或至少1.5摩尔当量的碱土金属次氯酸盐作为氧化剂，优选采用3-6摩尔当量的碱金属次氯酸盐或1.5-3摩尔当量的碱土金属次氯酸盐，特别优选3-4摩尔当量的碱金属次氯酸盐或1.5-2摩尔当量的碱土金属次氯酸盐实施本发明的方法。
氧化过程中所述次氯酸盐水溶液的浓度优选调节为0.8至1.1mol次氯酸盐/kg。
次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙或者次氯酸叔丁酯优选用作氧化剂。
所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物(TEMPO衍生物)以催化量应用，其中所述量优选为1-5摩尔％，尤其优选为1-1.5摩尔％。
适宜的TEMPO衍生物尤其(i.a.)为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(4-MeO-TEMPO)以及4-苄基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(4-BnO-TEMPO)。
根据本发明优选使用TEMPO，特别优选以1-5摩尔％、更特别优选1-1.5摩尔％的量使用。
在有机溶剂或者在两相的溶剂-水混合物中实施所述氧化，其中所述溶剂的选择使得TEMPO衍生物和所述式I的化合物都能充分溶于其中。
所述反应优选在两相系统中实施。本发明的方法更优选在二氯甲烷-水混合物中实施。
根据本发明，所述氧化在0至20℃的温度下、优选在10-20℃下实施。
在氧化过程中，反应溶液的pH应至少为8.0；优选为8.5至10.0特别优选为9.0至9.5。
可以用适宜的Brnsted酸如有机酸(例如乙酸)或者无机酸(HCl、H2SO4、H3PO4)或多价酸的酸式盐(碳酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐等)调节pH。优选使用碱金属碳酸氢盐，特别优选碳酸氢钾。
通过加入还原剂以淬灭过量的次氯酸盐试剂使氧化反应停止。为此，本领域技术人员公知的任何具有相应的氧化还原电势的还原剂均是适宜的。根据本发明优选使用碱金属亚硫酸氢盐的水溶液。特别优选使用亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾(NaHSO3或KHSO3)、焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾(Na2SO2O5或K2S2O5)的水溶液。
如果在反应混合物中，不加入碱或者碱性缓冲剂或者在另外加入的酸的存在下在pH＜5的条件下淬灭过量的次氯酸盐试剂，则在反应混合物中式II的3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯(如果R5＝OH)消除水，并同样地形成式III的3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯。氧化反应在小于5的pH下完成使得能够以单罐方法制备式III的化合物。
如果在反应混合物中，通过加入碱或者碱性缓冲剂在pH＞5下淬灭过量的次氯酸盐试剂，则可分离式II的3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯。在高于5的pH下完成氧化反应使得能够特异性地生成式II的化合物。
由于在R5＝OH的情况下，式II的化合物与式III的化合物相比在有机溶剂中的溶解度较低，因此在生成式III的化合物的途径中，将式II的化合物作为中间体特异性地分离特别地提供了能够更有效地(例如通过结晶)纯化的益处。经纯化的中间体可以根据文献中已知的方法与适宜的酸(例如硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等)反应以生成式III的化合物(EP0918791)。
可以采用任何适宜的无机或有机碱或任何适宜的缓冲剂或任何适宜的缓冲系统调节pH。所述碱或缓冲剂优选与还原剂混合或者平行加入反应混合物中。
根据本发明，磷酸钠(Na3PO4)优选用作碱性缓冲剂。
例如自相应地被取代的3-羟基-17-酮雄甾烷起始，通过在C-17位与炔丙醇加成，然后将叁键氢化(EP918791，EP51143，DE3026783)或者如N.W.Atwater，J.Org.Chem.1961，26，3077和US4,069,219或其中所引用的文献中所述，可以得到通式I的17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基雄甾烷。
反过来，相应的3-羟基-17-酮雄甾烷又可以由相应地被取代的3-羟基雄甾-5-烯-17-酮制备(EP51143，DE3026783)。
本发明的方法特别适于制备式IIa的3-氧代-17α-孕甾烷-21，17-内酯
Figure S2006800263528D00081
以及式IIIa的3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯
Figure S2006800263528D00082
其中取代基R具有以下含义：
R6a    为氢或与R7a一起为-CH2基；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基、或双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷氧羰基、或C1-C4-硫代酰基；
R7b    为氢、或与R6b一起为-CH2基；
R9     为氢、与R11一起为双键或与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、或甲基；
R11    为氢、与R9一起为双键或与R9一起为环氧基-O-；
R15    为氢、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
其中采用通式Ia的17-(3-羟基丙基)-3，17-二羟基雄甾烷作为起始物
。
因此，本发明用于制备式IIa和IIIa的化合物的方法，
其中
R6a，R7a，R9，R11    为氢；
R6b和R7b              一起为-CH2基；
R10                  为甲基；
R15和R16             一起为-CH2基；
特别适于制备化合物IIb以及IIIb，其中式Ib的化合物用作起始物质。
Figure S2006800263528D00101
本发明的另一方面是当在二氯甲烷中实施本发明的方法并在碱性条件下在pH＞5的条件下后处理时，出人意料地由化合物IIb生成了难溶性二氯甲烷-半溶剂化物IV。在氧化过程中，该难溶性产物沉淀，从而避免了可能导致生成副产物的氧化剂的影响及可能的进一步的反应。
所述二氯甲烷-半溶剂化物IV的特征为其熔点精确、恒定，为121℃，而化合物IIb在188℃下熔化。DSC(差示量热扫描)测定显示，化合物IV在高至熔点的温度下稳定。
在反应完成后，通过加入非极性溶剂，优选为醚，特别优选为二异丙基醚完成化合物IV从反应溶液中的沉淀。由氧化生成的所述非极性氧化和消除产物仍大量溶于醚-二氯甲烷混合物中，使得可能以高纯度极为简单地分离化合物IV。
以此方式以82％的收率获得化合物IV。如此获得的产物包含不多于6％的甾族杂质，并且可通过已知的方法简单地不经纯化而与适宜的酸反应以生成屈螺酮IIIb(EP918791)。该贯穿分离的化合物IV的合成变化提供了额外的优点，在最终阶段以更为简单和有效的纯化获得了显著更高的IIIb总产率。IIIb总产率为77％，比根据Ru催化氧化方法以及随后消除水获得的高约7％，比根据EP075189的单罐法甚至高约21％(表1)。
作为替代方法，Ib可以被氧化为IIb并在相同的反应罐中通过在pH＜5的酸性条件下后处理反应混合物直接转化为IIIb。
表1：本发明方法与现有技术方法之间的产率比较
  方法     产率(理论％)
    Ib→IIb     IIb→IIIb    Total(Ia→IIIb)
  根据本发明的方法     82(以IV的形式)     94    77
  根据EP918791的Ru-催化氧化     75     94    70
  根据EP075189*的CrO3氧化     未分离     未分离    56
*参见EP918791第7页表格
基于以下实施例对本发明进行了更为详尽的解释，但本发明绝不受限于这些实施例。
制备方法
一般操作程序1(GOP1)：式II化合物的合成
将76.9mmol式I的化合物溶于或者悬浮于135ml的二氯甲烷中。首先，在15℃下将0.15g(1mmol)的TEMPO加入混合物中。加入由134g的15.25％次氯酸钠水溶液(230.7mmol)和8.20g(82mmol)碳酸氢钾在114ml水中的溶液组成的溶液，从而将pH值设定为9.1。在反应完成后，在15℃通过添加由12.5g(76.5mmol)的磷酸钠和10.6g(55.8mmol)焦亚硫酸钠(Na2S2O5)和121ml的水组成的水溶液将过量的氧化剂淬灭。
通过添加240ml的二异丙基醚将式II的产物自反应溶液中沉淀，接着在25℃下搅拌3小时，过滤并干燥，从而自有机相分离。或者，可将在反应过程中视在二氯甲烷中的溶解度而定已经部分沉淀的产物通过加入二氯甲烷再次溶解，分离有机相，并在二异丙基醚中重蒸馏。用300ml水过滤在这种情况下沉淀的产物，洗涤并干燥。
一般操作程序2(GOP2)：以单罐法合成式III的化合物
将76.9mmol式I的化合物溶于或者悬浮于135ml的二氯甲烷中。首先，在15℃下将0.15g(1mmol)的TEMPO加入混合物中。加入由134g的15.25％次氯酸钠水溶液(230.7mmol)和8.20g(82mmol)碳酸氢钾在114ml水中的溶液组成的溶液，从而将pH值设定为9.1。在反应完成后，在15℃通过添加10.6g(55.8mmol)焦亚硫酸钠(Na2S2O5)在121ml的水中的水溶液将过量的氧化剂淬灭。
通过加入稀硫酸水溶液将反应溶液的pH设定为pH＜5，在室温下继续搅拌直到反应完成。
与根据GOP1的式II化合物的分离类似地实施式III产物的分离，其中将中性经洗涤的有机相用二异丙基醚重蒸馏。将在这种情况下沉淀的产物过滤，用300ml水洗涤并干燥。
一般操作程序(GOP3)：自其中R5＝OH的式II的化合物起始合成式III的化合物：
将0.1mol根据GOP1获得的其中R5＝OH的式II化合物悬浮于65ml的四氢呋喃或者二氧六环中，并通过加入5ml的20％硫酸酸化至pH为1。在室温下，继续搅拌反应混合物直到完成脱水。
通过加入90ml的水沉淀而分离式III的产物。用水过滤沉淀的产物，洗至中性并干燥。
实施例
实施例1    6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯-二氯甲烷半溶剂化物(IV)：
根据GOP1，使30g(0.0769mol)的17α-(3-羟基丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-雄甾烷-3β，5β，17β-三醇进行反应。
反应过程中，产物6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯以其二氯甲烷半溶剂化物的形式积聚。在破坏掉过量的氧化剂后并且在根据GOP1后处理后，分离得到27g的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯-二氯甲烷半溶剂化物(0.0630mol)＝82理论％。
[α]D 20＝-61°(c＝1.0；CHCl3)；熔点＝121℃；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.52(q J＝5.5Hz，1H，21α-H[15，16-亚甲桥])，0.68-0.78(m，2H，20-H[6，7-亚甲桥])，0.89-0.97(m，1H，6-H)，0.93(s，3H，19-H)，0.99(s，3H，18-H)，1.19-1.52(m，7H)，1.54-1.85(m，6H)，1.92(dd J＝3.8和11.8Hz，1H，14-H)，2.06-2.16(m，1H，22-H)，2.17-2.27(m，1H，2α-H)，2.32-2.69(m，5H)，2.96(d J＝15.6Hz，1H，4α-H)，5.30(s，1H，CH2Cl2)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.97(CH2，C-21)，11.63(CH2，C-20)，16.74(CH，C-15)，16.79(CH，C-7)，17.29(CH3，C-19)，19.83(CH3，C-18)，21.75(CH2，C-11)，24.31(CH，C-16)，24.76(CH，C-6)，29.35(CH2，C-23)，30.70(CH2，C-22)，33.96(CH，C-8)，34.47(CH2，C-1)，36.26(CH2，C-2)，37.31(CH2，C-12)，40.25(C，C-10)，41.81(C，C-13)，47.59(CH，C-9)，52.18(CH，C-14)，53.44(CH2Cl2)，53.48(CH2，C-4)，75.57(C，C-5)，96.24(C，C-17)，176.63(C，C-24)，210.56(C，C-3)。
MS(EI，70eV)m/e＝384(M+)；m/e＝366(M+-H2O)；m/e＝314(M+-C4H6O)；m/e＝111(C7C11O+)；m/e＝91(C6H11O+)；m/e＝55(C3H3O+)；m/e＝43(C2H3O+)。
IR：θ＝3483cm-1(OH)；θ＝1757cm-1(C＝O，内酯)；θ＝1708cm-1(C＝O)；θ＝1200cm-1(O-C＝O)；θ＝1011cm-1(C-O)
实施例2    6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯(IIIb)：
根据GOP2，使30g(0.0769mol)的17α-(3-羟基丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-雄甾烷-3β，5β，17β-三醇进行反应。在根据GOP2破坏掉过量的氧化剂后，用10％硫酸溶液酸化反应混合物至pH为1，并在25℃下搅拌30分钟。在根据GOP2后处理后，分离获得21.5g的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯(0.059mol)＝76.7理论％。
[α]D 22≈-182°(c＝0.5 CHCl3)；熔点＝201.3℃；UV(MeOH)：ε265＝19,000；更重要的1H-NMR数据(CDCl3)：δ＝0.40-0.67(m，1H，环丙基H)，1.01(s，3H，18-H)，1.11(s，3H，19-H)，6.04(s，1H，4-H)(D.Bittler，H.Hofmeister，H.Laurent，K.Nickisch，R.Nickolson，K.Petzoldt，R.Wiechert；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982，21，696-697]；
MS(EI，70eV)m/e＝366(M+)；m/e＝338(M+-CO)；m/e＝351(M+-CH3)；重要的碎片：m/e＝111；m/e＝136；m/e＝199，m/e＝217；m/e＝242；m/e＝255；m/e＝268；m/e＝293[解释：参见W.Krause，G.Kuehne；Steroids 1982，40，81-90]。
实施例3    6β，7β：15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯(IIIb)：
根据GOP3，使30g(70，25mmol)的6β，7β：15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯二氯甲烷半溶剂化物(得自实施例1)反应以得到24.30g的屈螺酮(产率：94.5％)。

Claims (23)

1.制备式II的3-氧代-孕甾烷-21，17-内酯的方法，
Figure S2006800263528C00011
其中
R5     为氢、羟基；
R6a    为氢、与R5一起为双键或者与R7a一起为-CH2基团；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基团或者双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-硫代酰基或与R6a一起为-CH2基团；
R7b    为氢、或者与R6b一起为-CH2基团；
R9     为氢、与R11一起为双键、或者与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、甲基或乙基；
R11    为氢、与R9一起为双键或者与R9一起为环氧基-O-；
R13    为氢、甲基或乙基；
R15    为氢、C1-C4-烷基、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
所述方法包括使式I的化合物
Figure S2006800263528C00012
与至少3摩尔当量的作为氧化剂的有机或者无机次氯酸盐在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物存在下在至少为8.0的pH下反应。
2.如权利要求1所述的方法，其用于制备式IIa的3-氧代-17α-孕甾烷-21，17-内酯
其中：
R6a    为氢或与R7a一起为-CH2基；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基、或双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷氧羰基、或C1-C4-硫代酰基；
R7b    为氢、或与R6b一起为-CH2基；
R9     为氢、与R11一起为双键或与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、或甲基；
R11    为氢、与R9一起为双键或与R9一起为环氧基-O-；
R15    为氢、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
其中使式Ia的化合物进行反应
Figure S2006800263528C00022
3.如权利要求1或2所述的方法，其用于制备式IIb的化合物
Figure S2006800263528C00031
其中式Ib的化合物用作起始物质
4.制备式III的3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯的方法
Figure S2006800263528C00033
其中：
R6a    为氢、与R5一起为双键或者与R7a一起为-CH2基团；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基团或者双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-硫代酰基或与R6a一起为-CH2基团；
R7b    为氢、或者与R6b一起为-CH2基团；
R9     为氢、与R11一起为双键、或者与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、甲基或乙基；
R11    为氢、与R9一起为双键或者与R9一起为环氧基-O-；
R13    为氢、甲基或乙基；
R15    为氢、C1-C4-烷基、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
所述方法包括以下步骤：
a)使通式I的化合物
Figure S2006800263528C00041
其中
R5    为羟基；
R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R11、R13、R15、R16具有与式III中相同的含义；
与至少3摩尔当量的作为氧化剂的有机或者无机次氯酸盐，在1-5摩尔％的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物存在下，在至少为8.0的pH下，在0-15℃的温度下，在二氯甲烷或二氯甲烷-水两相混合物中反应，以生成式II的化合物
Figure S2006800263528C00042
b)然后在pH＜5的条件下，任选在酸的存在下消除水。
5.制备式III的3-氧代-孕甾-4-烯-21，17-内酯的方法
Figure S2006800263528C00051
其中：
R6a    为氢、与R5一起为双键或者与R7a一起为-CH2基团；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基团或者双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-硫代酰基或与R6a一起为-CH2基团；
R7b    为氢、或者与R6b一起为-CH2基团；
R9     为氢、与R11一起为双键、或者与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、甲基或乙基；
R11    为氢、与R9一起为双键或者与R9一起为环氧基-O-；
R13    为氢、甲基或乙基；
R15    为氢、C1-C4-烷基、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
所述方法包括以下步骤：
a)使通式I的化合物
其中
R5    为羟基；
R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R11、R13、R15、R16具有与式III中相同的含义；
与至少3摩尔当量的作为氧化剂的有机或者无机次氯酸盐，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物存在下，在至少为8.0的pH下，在二氯甲烷或二氯甲烷-水两相混合物中反应，
以生成式II的化合物
Figure S2006800263528C00061
b)分离式II的化合物；
c)然后在pH＜5的条件下，任选在酸的存在下消除水。
6.如权利要求4或5所述的方法，其用于制备式IIIa的3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-内酯
Figure S2006800263528C00062
其中：
R6a    为氢或与R7a一起为-CH2基；
R6b    为氢、与R7b一起为-CH2基、或双键；
R7a    为氢、C1-C4-烷氧羰基、或C1-C4-硫代酰基；
R7b    为氢、或与R6b一起为-CH2基；
R9     为氢、与R11一起为双键或与R11一起为环氧基-O-；
R10    为氢、或甲基；
R11    为氢、与R9一起为双键或与R9一起为环氧基-O-；
R15    为氢、与R16一起为-CH2基团或双键；
R16    为氢、与R15一起为-CH2基团或双键；
其中使式Ia的化合物进行反应
Figure S2006800263528C00071
7.如权利要求4、5或6之一所述的方法，其用于制备式IIIb的化合物
Figure S2006800263528C00072
其中式Ib的化合物用作起始物质
Figure S2006800263528C00073
8.制备二氯甲烷半溶剂化物IV的方法
Figure S2006800263528C00081
所述方法包括以下步骤：
a)使通式Ib的化合物
Figure S2006800263528C00082
与至少3摩尔当量的作为氧化剂的有机或者无机次氯酸盐，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物存在下，在至少为8.0的pH下，在二氯甲烷或二氯甲烷-水两相混合物中反应，
b)分离式II的化合物。
9.如权利要求5-8之一所述的方法，其中使用1-5摩尔％的所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物衍生物。
10.如权利要求5-10之一所述的方法，其中使用1-1.5摩尔％的所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物。
11.如前述权利要求之一所述的方法，其中使用3-6摩尔当量的碱金属次氯酸盐。
12.如前述权利要求之一所述的方法，其中使用3-4摩尔当量的次氯酸钠。
13.如前述权利要求之一所述的方法，其中反应溶液的pH在8.5-10.0之间。
14.如前述权利要求之一所述的方法，其中反应溶液的pH是用碳酸氢钾设定。
15.如前述权利要求之一所述的方法，其中反应温度为0-15℃。
16.如前述权利要求之一所述的方法，其中在氧化反应完成后，向反应混合物中加入还原剂以淬灭过量的次氯酸盐试剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中在加入碱或碱性缓冲剂的条件下在大于5的pH下加入所述还原剂。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中碱金属亚硫酸氢盐水溶液用作还原剂。
19.如权利要求16-18之一所述的方法，其中以焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾的形式使用亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾作为还原剂。
20.如权利要求17-19之一所述的方法，其中磷酸钠(Na3PO4)用作碱或者碱性缓冲剂。
21.6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯-二氯甲烷半溶剂化物。
22.制备屈螺酮的方法，其包括使6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾烷-5β-醇-21，17-内酯-二氯甲烷半溶剂化物与酸反应。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述酸是硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。
CN2006800263528A 2005-07-21 2006-07-20 通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法 Active CN101223186B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/185,984 US7319154B2 (en) 2005-07-21 2005-07-21 Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes
EP05090214.7A EP1746101B2 (de) 2005-07-21 2005-07-21 Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen
US11/185,984 2005-07-21
EP05090214.7 2005-07-21
PCT/EP2006/007287 WO2007009821A1 (en) 2005-07-21 2006-07-20 Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101223186A true CN101223186A (zh) 2008-07-16
CN101223186B CN101223186B (zh) 2012-09-05

Family

ID=35744678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800263528A Active CN101223186B (zh) 2005-07-21 2006-07-20 通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070049747A1 (zh)
EP (1) EP1746101B2 (zh)
JP (2) JP5345843B2 (zh)
CN (1) CN101223186B (zh)
AR (1) AR055993A1 (zh)
AT (1) ATE403668T1 (zh)
CY (1) CY1110411T1 (zh)
DE (1) DE502005004948D1 (zh)
DK (1) DK1746101T4 (zh)
DO (1) DOP2006000172A (zh)
ES (1) ES2311927T5 (zh)
GT (1) GT200600321A (zh)
MY (1) MY147795A (zh)
PE (2) PE20131303A1 (zh)
PL (1) PL1746101T5 (zh)
PT (1) PT1746101E (zh)
SI (1) SI1746101T2 (zh)
SV (1) SV2007002621A (zh)
TW (1) TWI392683B (zh)
UA (1) UA100092C2 (zh)
UY (1) UY29686A1 (zh)
ZA (1) ZA200801674B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775057A (zh) * 2010-02-09 2010-07-14 浙江仙琚制药股份有限公司 屈螺酮及其中间体的制备方法
CN101830959A (zh) * 2010-05-27 2010-09-15 杭州龙山化工有限公司 一种曲螺酮的合成方法
CN102746370A (zh) * 2011-04-22 2012-10-24 天津金耀集团有限公司 一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺
CN102887934A (zh) * 2012-09-20 2013-01-23 杭州福斯特药业有限公司 一种屈螺酮的制备方法
CN104163846A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 上海创诺制药有限公司 一种制备曲螺酮的方法
CN104788524A (zh) * 2014-01-16 2015-07-22 浙江仙居君业药业有限公司 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1746101E (pt) * 2005-07-21 2008-10-27 Bayer Schering Pharma Ag Processo para o fabrico de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas por meio de oxidação isenta de metais de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-di-hidroxiandrostanos
WO2009111574A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Evestra, Inc. BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES
DE102008026793A1 (de) * 2008-06-02 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US8222237B2 (en) * 2008-11-25 2012-07-17 Evestra, Inc. Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones
US8334375B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-18 Evestra, Inc. Methods for the preparation of drospirenone
ES2432063T3 (es) 2009-06-16 2013-11-29 Crystal Pharma, S.A.U. Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
WO2012107513A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining drospirenone
DE202012013345U1 (de) * 2012-01-13 2016-06-17 Saint-Gobain Glass France Abstandshalter für Isolierverglasungen
US9556220B2 (en) * 2013-04-12 2017-01-31 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of drospirenone
KR20160095129A (ko) 2013-12-12 2016-08-10 쌩-고벵 글래스 프랑스 압출된 프로파일링된 밀봉체를 포함하는, 절연 글레이징 유닛용 스페이서
KR20160095128A (ko) 2013-12-12 2016-08-10 쌩-고벵 글래스 프랑스 개선된 밀봉을 갖는 이중 글레이징
WO2015197488A1 (de) 2014-06-27 2015-12-30 Saint-Gobain Glass France Isolierverglasung mit abstandhalter und verfahren zur herstellung einer solchen sowie deren verwendung als gebäudeverglasung
US10301868B2 (en) 2014-06-27 2019-05-28 Saint-Gobain Glass France Insulated glazing comprising a spacer, and production method
CA2958613C (en) 2014-09-25 2019-05-07 Saint-Gobain Glass France Spacer for insulating glazing units
JP6646059B2 (ja) 2015-03-02 2020-02-14 サン−ゴバン グラス フランスＳａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ Ｇｌａｓｓ Ｆｒａｎｃｅ 断熱ガラス用のガラス繊維強化スペーサー
MX2017016801A (es) 2015-06-23 2018-05-11 Laboratorios Leon Farma Sa Anticonceptivos a base de drospirenona para paciente femenina afectada con exceso de peso.
EP3108889A1 (en) 2015-06-23 2016-12-28 Philippe Perrin Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069219A (en) 1976-12-27 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters
DE3026783C2 (de) 1980-07-11 1982-07-29 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden
DE3042136A1 (de) 1980-11-03 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden
ATE15206T1 (de) 1981-09-21 1985-09-15 Schering Ag 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-1 - one, ihre 3,15-trimethylessigsaeure-ester und ihre herstellung.
US5106995A (en) 1989-05-05 1992-04-21 Isp Investments Inc. Production of lactones from diols
DE3916112A1 (de) * 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
DE19633685C1 (de) * 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
DE60308388T2 (de) * 2002-08-16 2007-09-20 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo 5-Androsten-3beta-ol-Steroide und Verfahren für ihre Herstellung
JP2005027184A (ja) * 2003-07-04 2005-01-27 Seiko Epson Corp 高周波複合部品
ITMI20040367A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
ITMI20042338A1 (it) 2004-12-06 2005-03-06 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
US7319154B2 (en) * 2005-07-21 2008-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes
PT1746101E (pt) * 2005-07-21 2008-10-27 Bayer Schering Pharma Ag Processo para o fabrico de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas por meio de oxidação isenta de metais de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-di-hidroxiandrostanos
US20080032147A1 (en) * 2005-08-26 2008-02-07 Thomas Neel Medium density fibreboard

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775057A (zh) * 2010-02-09 2010-07-14 浙江仙琚制药股份有限公司 屈螺酮及其中间体的制备方法
CN101775057B (zh) * 2010-02-09 2014-07-16 浙江仙琚制药股份有限公司 屈螺酮及其中间体的制备方法
CN101830959A (zh) * 2010-05-27 2010-09-15 杭州龙山化工有限公司 一种曲螺酮的合成方法
CN101830959B (zh) * 2010-05-27 2012-07-18 杭州龙山化工有限公司 一种曲螺酮的合成方法
CN102746370A (zh) * 2011-04-22 2012-10-24 天津金耀集团有限公司 一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺
CN102887934A (zh) * 2012-09-20 2013-01-23 杭州福斯特药业有限公司 一种屈螺酮的制备方法
CN102887934B (zh) * 2012-09-20 2015-05-27 杭州福斯特药业有限公司 一种屈螺酮的制备方法
CN104163846A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 上海创诺制药有限公司 一种制备曲螺酮的方法
CN104788524A (zh) * 2014-01-16 2015-07-22 浙江仙居君业药业有限公司 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法
CN104788524B (zh) * 2014-01-16 2016-07-06 浙江仙居君业药业有限公司 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2311927T5 (es) 2014-09-08
SV2007002621A (es) 2007-12-12
PL1746101T3 (pl) 2009-01-30
TW200716660A (en) 2007-05-01
SI1746101T2 (sl) 2014-09-30
DE502005004948D1 (de) 2008-09-18
PT1746101E (pt) 2008-10-27
AR055993A1 (es) 2007-09-12
JP5345843B2 (ja) 2013-11-20
ES2311927T3 (es) 2009-02-16
DK1746101T4 (da) 2014-08-11
PE20131303A1 (es) 2013-11-27
US20110275796A1 (en) 2011-11-10
UY29686A1 (es) 2007-02-28
EP1746101B2 (de) 2014-05-14
JP2013177450A (ja) 2013-09-09
UA100092C2 (en) 2012-11-12
US20070049747A1 (en) 2007-03-01
SI1746101T1 (sl) 2009-02-28
CY1110411T1 (el) 2015-04-29
TWI392683B (zh) 2013-04-11
DOP2006000172A (es) 2007-02-15
PE20070215A1 (es) 2007-04-11
EP1746101A1 (de) 2007-01-24
MY147795A (en) 2013-01-31
GT200600321A (es) 2007-02-23
ZA200801674B (en) 2009-08-26
ATE403668T1 (de) 2008-08-15
PL1746101T5 (pl) 2014-11-28
EP1746101B1 (de) 2008-08-06
CN101223186B (zh) 2012-09-05
JP2009501753A (ja) 2009-01-22
US8658788B2 (en) 2014-02-25
DK1746101T3 (da) 2008-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101223186B (zh) 通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法
USRE44734E1 (en) Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes
CA2261137C (en) Process for producing drospirenone (6.beta.,7.beta.; 15.beta.,16.beta.-dimethylene-3-oxo-17.alpha.-pregn-4-ene-21,17-carbolactone
BRPI0803102A2 (pt) um processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma
EP2527356B1 (en) Process for the Production of 3-Oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the Metal-Free Oxidation of 17-(3-Hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes
EP1490390A2 (en) C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
CN109134576B (zh) 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
AU2012202868A1 (en) Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes
HU194907B (en) New process for producing 20-oxo-delta-16-steroides
ITMI20121037A1 (it) Processo per la preparazione di nitrili utili come intermedi per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1120520

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1120520

Country of ref document: HK