CN104788524A - 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents

一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非铬氧化的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，以19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮为原料，在溶剂中，经2-碘酰基苯甲酸氧化、亚氯酸钠氧化，经酸性条件下脱羧，得到产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。本发明无需采用剧毒铬氧化剂，收率高，原料转化率高，氧化剂易回收循环利用，环境友好，宜广泛应用于工业化规模生产。

Description

一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法。
背景技术
19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮是一种重要的甾体药物中间体，可以用于制备抗早孕药物米非司酮(Mifepristone)、选择性孕激素受体调节剂醋酸优力司他(Ulipristal acetate)、甾体避孕药物炔诺酮、子宫内膜异位症治疗药物地诺孕素、自然和手术绝经后的各种症状治疗药物替勃龙(利维爱)等等。现有技术中制备19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的方法通常以19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(俗称开环物)为原料，经Jones氧化剂铬酸/浓硫酸氧化生成19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮(Templeton J.F.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，9，1149-1158，收率70％；Templeton J.F.，等Steroids，2000，65，219-223，收率48％)，然后经酸性条件下加热脱羧得到。由于六价铬具有强烈毒性，在环境问题日益引起全球关注的今天，寻找环境友好的反应体系和反应条件已成为化学家的研究重点和热点。
发明内容
本发明克服现有技术上述缺陷，提供一种非铬氧化的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法。本发明提出的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，以19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮为原料，分别经2-碘酰基苯甲酸氧化、亚氯酸钠氧化，然后在酸性条件下脱羧得到产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。
本发明制备方法如反应式(I)所示：
反应式(I)
本发明制备方法中的2-碘酰基苯甲酸氧化反应，是在反应瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮、第一溶剂，室温下，加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸，进行氧化反应，得到19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
本发明制备方法中的亚氯酸钠氧化反应，是在反应瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮、2-甲基-2-丁烯、第二溶剂，再加入亚氯酸钠/磷酸二氢钠溶液，氧化反应完全，得到19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
本发明制备方法中，由19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮制备19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的前体化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮的过程中，不使用六价铬氧化试剂，实现了收率高且环境友好的效果。
本发明制备方法中的脱酸反应，在反应瓶中加入19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、第三溶剂、盐酸，进行脱酸反应，得到目的产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。
本发明19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以2-碘酰基苯甲酸为氧化剂的氧化反应：
反应瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮和第一溶剂，室温下搅拌，加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸，保温反应，薄层色谱(TLC)跟踪反应。反应完全后将反应液倾倒入水中，抽滤，滤液处理得19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮。滤饼用有机溶剂淋洗两次，回收处理再利用。其中，第一溶剂可以为单一溶剂二甲亚砜、也可以为混合溶剂乙酸乙酯/二甲基亚砜。
其中，19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮与2-碘酰基苯甲酸质量比为1∶1～3∶5。优选地，19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮与2-碘酰基苯甲酸质量比为1∶1.7。
其中，氧化剂2-碘酰基苯甲酸在第一步氧化反应中可循环使用。
第二步，以亚氯酸钠为氧化剂的氧化反应：
反应瓶中加入前述第一步中得到的19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮、2-甲基-2-丁烯、第二溶剂，磁力搅拌，加入亚氯酸钠/磷酸二氢钠溶液，TLC跟踪反应至完全，后处理得19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮。其中，第二溶剂可以为乙醇、异丙醇、叔丁醇等。
优选地，19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮与氧化剂亚氯酸钠的重量比为5∶3。
第三步，脱羧反应：
将前述第二步中得到的19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、第三溶剂以及盐酸，搅拌反应，TLC跟踪至反应结束。反应液倾入水中，过滤得产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。其中，第三溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮。
本发明还提出了一种依照本发明制备方法制备得到的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。本发明制得的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮可作为中间体，用于制备第一代甾体避孕药物炔诺酮。
本发明制备方法有益效果包括：本发明避免了使用剧毒的铬氧化剂。本发明以2-碘酰基苯甲酸作为氧化剂，选择性将19-羟基氧化成19-醛基，收率明显提高，且第一步氧化反应中的氧化剂2-碘酰基苯甲酸在使用中易回收循环利用，环境友好。本发明制备方法反应条件较温和，使用非六价铬的氧化剂进行氧化，无需铬氧化，环境友好，原料转化率高，宜于工业化生产。本发明首次提出采用分别以2-碘酰基苯甲酸和亚氯酸钠作为氧化剂进行分步氧化的方法来制备19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
第一步，100ml三颈瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(开环物)15.1g，二甲基亚砜110ml，室温搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸14.3g，75-85℃保温反应3小时，TLC检测反应完全。将反应液倾倒入100ml水中，搅拌10min，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸干溶剂得粗品，乙酸乙酯重结晶得19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮12.9g，收率86％。抽滤所得滤饼用乙酸乙酯淋洗两次，烘干得亚碘酰基苯甲酸，可以回收氧化套用。1H NMR(CDCl3)：9.94(s，1H，CHO)，6.00(s，1H，C＝CH)，2.78-2.73(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.52-2.32(m，3H)，2.16-2.05(m，2H)，2.04-1.76(m，5H)，1.64-1.54(m，2H)，1.31-1.18(m，4H)，0.90(s，3H，H-18)；ESI-MS：C19H24NaO3[M+Na]+计算值323.1623，实测值323.1620。
第二步，100ml三颈瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮10g，2-甲基-2-丁烯30ml，异丙醇55ml，室温下搅拌下滴加由80％亚氯酸钠6g、水50ml及磷酸二氢钠5g配成的溶液，滴加完毕继续反应，TLC跟踪反应至反应完全，约3小时。用10％氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，减压蒸除溶剂，加水200ml，用二氯甲烷萃取两次(50ml×2)，水层用10％盐酸调节pH＝2左右，用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸除溶剂得9.2g白色固体，收率88％。1H NMR(CDCl3)：5.95(s，1H，C＝CH)，2.92-2.61(m，4H)，2.53-2.41(m，3H)，2.16-1.95(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)，1.65-1.53(m，2H)，1.32-1.22(m，2H)，1.20-1.07(m，2H)，0.92(s，3H，H-18).ESl-MS：C19H24NaO4[M+Na]+计算值339.1572，实测值339.1565.
第三步，100ml反应瓶中加入9g19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、15ml乙醇，加入盐酸3.2ml，50-60℃搅拌反应，TLC跟踪至反应结束。反应液倾入水中，抽滤，得6.8g产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮，收率88％。1H NMR(CDCl3)：5.85(s，1H，C＝CH)，2.52-2.32(m，3H)，2.30-2.25(m，3H)，2.18-2.11(m，2H)，2.05-1.94(m，3H)，1.91-1.85(m，1H)，1.58-1.47(m，3H)，1.34-1.25(m，3H)，1.25-1.15(m，1H)，0.8-0.90(m，4H).ESI-MS：C18H24NaO2[M+Na]+计算值295.1669，实测值295.1669.
实施例2
第一步，100ml三颈瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(开环物)15.1g，二甲基亚砜110ml，室温搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸21g，70-80℃保温反应3.5小时，TLC检测反应完全。将反应液倾倒入100ml水中，搅拌10min，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸干溶剂得粗品，乙酸乙酯重结晶得19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮14.1g，收率94％。抽滤所得滤饼用乙酸乙酯淋洗两次，烘干得亚碘酰基苯甲酸，可以回收氧化套用。
第二步，100ml三颈瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮10g，2-甲基-2-丁烯30ml，叔丁醇60ml，室温下搅拌下滴加由80％亚氯酸钠6g、水50ml及磷酸二氢钠5g配成的溶液，滴加完毕继续反应，TLC跟踪反应至反应完全，约2.5小时。滴加10％氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，减压蒸除溶剂，加水200ml，用二氯甲烷萃取两次(50ml×2)，水层用10％盐酸调节pH＝2左右，用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸除溶剂得9.6g白色固体，收率91％。
第三步，100ml反应瓶中加入9g 19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、15ml甲醇，加入盐酸3.2ml，加热回流，TLC跟踪至反应结束。反应液倾入水中，抽滤，得7.0g产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮，收率90％。
实施例3
第一步，100ml三颈瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(开环物)15.1g，二甲基亚砜/乙酸乙酯300ml(1∶20，v∶v)，室温搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸21g，55-65℃保温反应4.5小时，TLC检测反应完全。将反应液倾倒入100ml水中，搅拌10min，抽滤，滤液静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸干溶剂得粗品，乙酸乙酯重结晶得19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮13.5g，收率90％。抽滤所得滤饼用乙酸乙酯淋洗两次，烘干得亚碘酰基苯甲酸，可以回收氧化套用。
第二步，100ml三颈瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮10g，2-甲基-2-丁烯30ml，乙醇50ml，室温下搅拌下滴加由80％亚氯酸钠6g、水50ml及磷酸二氢钠5g配成的溶液，滴加完毕继续反应，TLC跟踪反应至反应完全，约3小时。滴加10％氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，减压蒸除溶剂，加水200ml，用二氯甲烷萃取两次(50ml×2)，水层用10％盐酸调节pH＝2左右，用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸除溶剂得9.0g白色固体，收率86％。
第三步，100ml反应瓶中加入9g19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、12.5ml乙醇，加入盐酸4ml，加热回流，TLC跟踪至反应结束。反应液倾入水中，抽滤，得7.0g产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮，收率90％。
实施例4
第一步，100ml三颈瓶中加入19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(开环物)15.1g，二甲基亚砜/乙酸乙酯180ml(1∶10，v∶v)，室温搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸25.2g，55-65℃保温反应4.5小时，TLC检测反应完全。将反应液倾倒入100ml水中，搅拌10min，抽滤，滤液静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸干溶剂得粗品，乙酸乙酯重结晶得19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮14.4g，收率96％。抽滤所得滤饼用乙酸乙酯淋洗两次，烘干得亚碘酰基苯甲酸，可以回收氧化套用。
第二步，100ml三颈瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮10g，2-甲基-2-丁烯35ml，叔丁醇60ml，室温下搅拌下滴加由80％亚氯酸钠7.5g、水50ml及磷酸二氢钠6.5g配成的溶液，滴加完毕继续反应，TLC跟踪反应至反应完全，约2.5小时。滴加10％氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，减压蒸除溶剂，加水200ml，用二氯甲烷萃取两次(50ml×2)，水层用10％盐酸调节pH＝2左右，用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，分层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，真空减压蒸除溶剂得9.8g白色固体，收率93％。
第三步，100ml反应瓶中加入9g19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮、12.5ml丙酮，加入盐酸4ml，加热回流，TLC跟踪至反应结束。反应液倾入水中，抽滤，得7.1g产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮，收率92％。
实施例5
以实施例1-4制得的产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮可以作为中间体，用于制备第一代甾体避孕药物炔诺酮。参考文献(Djerassi，A.等，J.Am.Chem.Soc，1954，76，4092-4094)方法合成。反应路线如下：
将10g19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮溶解于100ml无水甲苯中，加入2.0g吡啶盐酸盐和20ml无水乙醇以及35ml原甲酸三乙酯，回流反应，TLC跟踪直至反应结束。减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥，减压除去溶剂得10.2g3-乙氧基-19-去甲-3，5-雄甾二烯-17-酮(收率92％)。氮气保护下，将上述得到的10.2g3-乙氧基-19-去甲-3，5-雄甾二烯-17-酮溶解于干燥的甲苯中，然后加入10g金属钾/200ml叔戊醇溶液中。向反应溶液中通入干燥纯净的乙炔气，室温搅拌过夜。向反应体系中加水，用50％的盐酸调节体系pH至1。冷却，抽滤，乙酸乙酯重结晶得8.9g炔诺酮(收率88％)。mp202-204℃；1H NMR(CDCl3)：65.84(s，1H)，2.58(s，1H)，2.50-2.27(m，2H)，2.30-2.23(m，4H)，2.13-2.00(m，1H)，1.95-1.82(m，3H)，1.75-1.72(m，2H)，1.66-1.63(m，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)，1.34-1.26(m，1H)，1.11-1.08(m，1H)，0.94-0.89(m，1H)，0.93(s，3H)。ESI-MS：C20H26NaO2[M+Na]+计算值32川830，实测值32川825。

Claims (6)

1.一种19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于，以19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮为原料，在溶剂中，经2-碘酰基苯甲酸氧化、亚氯酸钠氧化，然后在酸性条件下脱羧，得到产物19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮；所述制备方法如反应式(I)所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-碘酰基苯甲酸氧化是指在反应瓶中加入原料19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮和溶剂，室温下搅拌，加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸，反应生成19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亚氯酸钠氧化是指反应瓶中加入19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮、2-甲基-2-丁烯、溶剂，加入氧化剂亚氯酸钠/磷酸二氢钠溶液，反应生成19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述19-羟甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮与2-碘酰基苯甲酸的质量比为1∶1～3∶5。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述19-甲酰基-4-雄甾烯-3，17-二酮与亚氯酸钠的重量比为5∶3。
6.根据权利要求1所述制备方法制备得到的19-去甲-4-雄甾烯-3，17-二酮。
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