CN102153611B - 一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法 - Google Patents
一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法。它们是从甾体皂甙元出发，通过裂解、氧气氧化和重排和消除三步反应以“一锅法”得到醋酸孕烯酮醇及其同类物。此方法在反应中消除了使用金属化合物、高毒性吡啶盐酸盐造成的环境污染问题，也消除了使用高毒性溶剂乙腈、苯等对操作人员带来毒害问题。此方法设备简单，操作简便，条件温和，总产率高，为今后工业化生产醋酸孕烯醇酮提供了更环保更简单的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法。系由甾体皂甙元经裂解、氧气氧化和重排和消除三步反应以“一锅煮”方式合成得到醋酸孕烯酮醇及其同类物。本方法在反应中消除了使用金属化合物、高毒性吡啶盐酸盐造成的环境污染问题，也消除了使用高毒性溶剂乙腈、苯等对操作人员带来毒害问题。此方法设备简单，操作简便，条件温和，总产率高，为今后工业化生产醋酸孕烯醇酮提供了更环保更简单的方法。
技术背景
醋酸孕烯酮醇衍生物包括一系列孕甾-16-烯-20-酮化合物，它们是甾体激素类药物的重要合成中间体。
目前生产醋酸孕烯酮醇的技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，62 3350；1941，63 774；1947，69 2167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的醋酸孕烯酮醇。此技术经过虽然经过许多改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。为此，田伟生等人系统地研究了甾体皂甙元及假甾体皂甙元的非金属铬氧化试剂(双氧水、氧气等)氧化反应，已申请了相应的用双氧水为氧化剂氧化降解甾体皂甙元及假甾体皂甙元，制备孕烯酮醇等合成甾体药物重要合成中间体的技术(中国专利96116304.6，00127974.2，01113196.9，03141641.1)。最近，张宝文等人申请了在常压下用吡啶盐酸盐催化裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，然后采用光化学产生的单重态氧为氧化剂，即在光敏剂和光的存在下，与氧反应生成的氧化产物再经酸解消除反应得到醋酸孕烯酮醇的方法专利(中国专利200510011966.6)，反应如下：
此专利方法除了三步总产率不高(低于60％)外，甾体皂甙元裂解还需要采用污染环境的吡啶盐酸盐，光化反应中则需要采用中压汞灯等特殊的光反应器和高毒性溶剂乙腈、苯等.这些条件都不利于今后大量生产醋酸孕烯酮醇。
需要解决的问题就是实现一种条件温和的，操作简便的，产率高的，污染小的合成醋酸孕烯酮醇的方法，从而解决甾体皂甙元降解反应的生产过程中的环境污染问题。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法。
本发明所述的醋酸孕烯酮醇及其同类物的合成方法通过以下步骤合成，具体步骤如下：
其中，R为H、OH、OAc或羰基，当R为OH、OAc或羰基时，C5～C6为C-C单键；Ac为乙酰基；
化合物2在乙酸酐和乙酸中，在压力0.6MPa，温度180～220℃下反应0.5～2小时，减压蒸馏回收乙酸酐和乙酸后，加非质子性溶剂溶解裂解产物，得到浓度为0.08～0.15mol/l的化合物3的非质子性有机溶液，然后加入光敏剂，通氧气，用白炽灯照射反应2～4小时，得到化合物4，产物不经提纯直接加酸，或者蒸馏回收非质子性溶剂，加入乙酸溶解，在回流温度下反应8～16小时，用甲醇或乙醇重结晶，得到化合物1；化合物2与光敏剂的摩尔比为1∶0.005～0.01，化合物4与酸的摩尔比为1∶0.05～0.1，所述酸为浓盐酸、浓硫酸或对甲苯磺酸。
上述反应中所述的非质子性溶剂为环己烷、乙酸乙酯或甲苯；所述的光敏剂为玫瑰红、亚甲基兰、四苯基卟啉或叶绿素。
在本发明中，结合现有生产设备和技术，系统地考察了光催化氧气氧化反应发现：甾体皂甙元经现有生产技术裂解后，回收未反应完的乙酸和乙酸酐(作为下批裂解甾体皂甙元使用)后用环己烷等低极性、低毒溶剂溶解甾体皂甙元裂解产物，然后直接进行光引发的Ene反应得到过氧烯丙醇化合物。反应无须采用中压汞灯等特殊的光反应器，在白炽灯照射下用常规反应器即可完成此光化反应。光氧化产物经酸催化重排给出醋酸孕烯酮醇及其同类物。含醋酸孕烯酮醇及其同类物的环已烷等低极性溶剂经洗涤除去酸性杂质后，回收溶剂，用乙醇或甲醇直接结晶即可获得95％以上纯度的醋酸孕烯酮醇及其同类物样品。它们可以直接用于甾体药物的合成。本发明发展的技术克服了张宝文等人专利中存在的问题：既1，裂解甾体皂甙元使用吡啶盐酸盐造成污染环境；2，光化反应中则需要采用中压汞灯等特殊的光反应器；3，光化反应采用高毒性溶剂乙腈、苯等影响操作人员健康；4，总合成收率低于现有生产技术。我们提供的技术需要设备简单，操作方便，总合成收率高。这一专利技术是对我们以往合成孕烯酮醇及其同类物技术的补充。同时本发明技术与张宝文等人的专利技术的反应依据也不同。张宝文等人为了得到[2+2]反应产物，不得不采用高极性、毒性大的乙腈作为反应溶剂。本发明在乙醇或甲醇中同样能够得[2+2]反应产物为主的结果。本发明使反应在毒性低的环己烷等低极性溶剂中以ene反应方式反应，克服了张宝文等人的专利技术中缺点，更适合于工业生产。具体反应方式如下：
本发明方法在反应中消除了使用金属化合物、高毒性吡啶盐酸盐造成的环境污染问题，也消除了使用高毒性溶剂乙腈、苯等对操作人员带来毒害问题。此方法设备简单，操作简便，条件温和，总产率高，为今后工业化生产醋酸孕烯醇酮提供了更环保更简单的方法。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 化合物1a的合成
置100g化合物2a，150ml乙酸酐和52ml乙酸在压力0.6MPa，温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21环己烷溶解，然后加入0.7g四苯基卟啉，白炽灯照射反应3小时后原料全部反应完，加入1.31ml浓硫酸，加热回流搅拌14小时后反应完全，冷却后用用水和饱和碳酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得到化合物1a 64.5g，产率为75％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.71(s，1H)，5.39-5.38(d，1H，J＝4Hz)，4.62-4.57(m，1H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H)，1.88-1.85(d，2H，J＝8Hz)，1.06(s，3H)，0.92(s，3H).
实施例2 化合物1a的合成
置100g化合物2a，150ml乙酸酐和52ml乙酸在压力0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21乙酸乙酯溶解，然后加入1.2g玫瑰红，白炽灯照射反应2.5小时至原料全部反应完全。减压回收乙酸乙酯后，加入11乙酸，加热回流搅拌13小时后，加环己烷提取。环己烷提取液经饱和碳酸氢钠水和食盐水洗涤后，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到化合物1a 63g，产率为72％。
实施例3 化合物4a的合成
置100g化合物2a，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21环己烷溶解，然后加入0.7g四苯基卟啉，白炽灯照射反应3小时后原料全部反应完，减压蒸去环己烷，分离得到10.2g化合物4a，产率为80％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04(s，1H)，5.37-5.38(d，1H，J＝4Hz)，5.28(s，1H)，5.18(s，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，3.95-3.88(m，2H)，2.74-2.72(d，1H，J＝8Hz)，2.03-2.04(d，6H)，1.03(s，3H)，0.94-0.92(d，3H，J＝8Hz)，0.74(s，3H).
ESI-Ms：553.3[M+Na+].
实施例4 化合物1b的合成
置100g化合物2b，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21乙酸乙酯溶解，然后加入283mg亚甲基兰，白炽灯照射反应2小时后原料全部反应完，减压蒸去乙酸乙酯，加入11乙酸，加热回流搅拌12小时后反应完全，加环己烷提取，环己烷提取液经饱和碳酸氢钠水和食盐水洗涤后，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到60.7g化合物1b，产率71％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.68(s，1H)，4.74-4.63(m，1H)，2.25(s，3H)，2.02(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H).
实施例5 化合物4b的合成
置100g化合物2b，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21乙酸乙酯溶解，然后加入283mg亚甲基兰，白炽灯照射反应2小时至原料全部反应完全，减压蒸去乙酸乙酯，分离得到99.7g化合物4b，产率78％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(s，1H)，5.25(s，1H)，5.19(s，1H)，4.77-4.62(m，1H)，4.60-4.57(m，1H)，3.96-3.89(m，2H)，2.75-2.72(d，1H，J＝8Hz)，2.03(s，6H)，1.02(s，3H)，0.95-0.93(d，3H，J＝8Hz)，0.76(s，3H).
实施例6 化合物1c的合成
置100g化合物2c，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21环己烷溶解，然后加入714mg四苯基卟啉，白炽灯照射反应3小时后原料全部反应完，减压蒸去环己烷，加入1.21乙酸，加热回流搅拌15小时后反应完全，加环己烷提取，环己烷提取液经饱和碳酸氢钠水和食盐水洗涤后，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶得到60.5g化合物1c，产率70％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.70(s，1H)，4.75-4.64(m，1H)，2.28(s，3H)，2.02(s，3H)，1.05(s，3H)，0.87(s，3H).
实施例7 化合物4c的合成
置100g化合物2c，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21环己烷溶解，然后加入714mg四苯基卟啉，白炽灯照射反应3小时后原料全部反应完，减压蒸去环己烷，分离得到99g化合物4c，产率79％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(s，1H)，5.28(s，1H)，5.24(s，1H)，4.77-4.62(m，1H)，4.62-4.59(m，1H)，3.97-3.91(m，2H)，2.77-2.74(d，1H，J＝8Hz)，2.10(s，6H)，1.10(s，3H)，0.98-0.96(d，3H，J＝8Hz)，0.77(s，3H).
实施例8 化合物1d的合成
置100g化合物2d，150ml乙酸酐和52ml乙酸在0.6MPa，在温度200℃下反应1小时。转移反应液到蒸馏瓶中，减压回收未反应完的乙酸酐和乙酸，残留物用21环己烷溶解，然后加入1.03g叶绿素a，白炽灯照射反应4小时后原料全部反应完，加入4g对甲苯磺酸，加热回流搅拌15小时后反应完全，经饱和碳酸氢钠水和食盐水洗涤，用乙醇重结晶得到67.4g化合物1d，产率70％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.72(s，1H)，4.74-4.63(m，1H)，4.54(dd，J1＝11.1Hz，J2＝4.6H，1H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，0.87(s，3H)，0.84(s，3H)。
Claims (2)
1.一种如式1所示的醋酸孕烯酮醇化合物的合成方法，其特征是通过以下步骤合成：化合物2在乙酸酐和乙酸中，在压力0.6MPa，温度180～220℃下反应0.5～2小时，减压蒸馏蒸除乙酸酐和乙酸，加入非质子性溶剂溶解，得到浓度为0.08～0.15mol/l的化合物3的有机溶液，然后加入光敏剂，通氧气，用白炽灯照射反应2～4小时，得到化合物4，产物不经提纯直接加酸，或者蒸馏蒸除非质子性溶剂，加入乙酸溶解，在回流温度下反应8～16小时，用甲醇或乙醇重结晶，得到化合物1；化合物2与光敏剂的摩尔比为1∶0.005～0.01，化合物4与酸的摩尔比为1∶0.05～0.1，所述酸为浓盐酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；所述光敏剂为玫瑰红、亚甲基兰、四苯基卟啉或叶绿素；
上述反应中，化合物1、2、3、4的结构式为：
其中，R为H、OH、OAc，当R为OH、OAc时，C5～C6为C-C单键；
其中，Ac为乙酰基。
2.如权利要求1所述的一种醋酸孕烯酮醇的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为环己烷或乙酸乙酯。
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