CN101948495A - 化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，以化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮为原料，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)存在下，在有机溶剂和碱性缓冲液的混合液中，在温和条件下，用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮及中间体化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮进行氧化反应。本发明的两步氧化反应均采用催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物和N-卤代酰胺类氧化剂，以替代三氧化铬、硫酸和水的混合液，该氧化方法不使用三氧化铬，避免了致癌物质的使用，也避免了受环保的限制和在制备中产生积聚有大量含重金属的废物，无需再为除去这些废物既花钱又费力。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成方法，具体涉及一种化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法。
背景技术
化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）是甾体类避孕药物炔诺酮系列产品的重要中间体。其前一中间体化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）也是甾体类抗早孕药物米非司酮（RU-486）和赛米司酮、诺龙系列、雌激素系列等产品的重要中间体。
化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零年）中炔诺酮工艺生产。该工艺的一部分描述了以化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）为原料，经氧化、消除、还原和开环、氧化、消除五步生产得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）。化学反应式如下：
化学反应式1：
其中的两步氧化反应均采用三氧化铬、硫酸和水的混合液作氧化剂，该氧化方法的缺点如下：三氧化铬，与所有的铬（Ⅵ）化合物一样，实际上是一种已知较毒的和致癌的物质，它的使用已受到环保的限制。制备中还会产生积聚大量含重金属的废物，这些废物只能通过既花钱又费力的方法除去，因此开发一种环保经济的氧化工艺来替代是很必要的了。
中国专利200580040795.8和中国专利200680026352.8中公开的制备方法中，在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）存在下的无金属氧化，采用次氯酸盐作为氧化剂，不仅减少了杂质的产生、提高了收率，而且还使污染物的排放降低到了最小。
但是，目前国内大宗的次氯酸盐交易多以溶液的形式进行。次氯酸盐溶液在光和热的作用下易分解，使得次氯酸盐溶液的贮运变得困难，工艺配方易受天气情况的影响，这就大大限制了次氯酸盐作为氧化剂的使用范围。因此，无金属氧化有必要选用稳定性好、易贮运的氧化剂来替代次氯酸盐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，它可以避免受环保的限制，并且避免在制备中产生积聚有大量含重金属的废物。
为解决上述技术问题，本发明化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法的技术解决方案为：
以化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）为原料，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）存在下，在有机溶剂和碱性缓冲液的混合液中，在温和条件下，用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）进行氧化反应，以得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）；再用碳酸钠、醋酸进行消除（脱HCl），用锌粉、醋酸进行还原和开环反应，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）；然后用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物（Ⅴ）以相同方法进行氧化反应，以得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ），最后用盐酸进行消除反应（脱COOH），得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）；
化学反应式2：
第一步，氧化反应：
化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO），调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时；反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，加水，浓缩至无丙酮味，冷至5～10℃，过滤，洗涤至中性，得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品；
第二步，消除、还原、开环反应：
将化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品、碳酸钠、醋酸加入乙醇中，回流30分钟；冷至50℃，加锌粉，在回流下滴加醋酸，1～1.5小时加完，继续回流30分钟；趁热过滤，滤液浓缩，加水10～15倍，冷却，过滤，干燥，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）；
第三步，氧化反应：
化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO），调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时。反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，浓缩，加水，冷至5～10℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤1次，用水洗涤1次，得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品；
第四步，消除反应：
将化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品加入乙醇中，再加入盐酸，回流20分钟；加水30倍，冷却至0℃，过滤，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）。
所述催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）是指每摩尔的反应化合物（Ⅱ）或化合物（Ⅴ）使用0.02～0.05摩尔的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）。
所述有机溶剂为卤代烷。
所述卤代烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
所述碱性缓冲液为碳酸钠-碳酸氢钠溶液或碳酸钾-碳酸氢钾溶液。
所述温和条件为5～15℃。
所述N-卤代酰胺类氧化剂为二氯二甲海因或二溴二甲海因。
所述还原剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明的两步氧化反应均采用催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）和N-卤代酰胺类氧化剂，以替代三氧化铬、硫酸和水的混合液，该氧化方法不使用三氧化铬，避免了如所有的铬（Ⅵ）化合物一样都是致癌物质的使用，虽不需要致癌物的反应物，但该氧化和用三氧化铬进行氧化一样有效；也避免了受环保的限制和在制备中产生积聚有大量含重金属的废物，无需再为除去这些废物既花钱又费力。
本发明采用在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）存在下的无金属氧化，采用稳定性好、易贮运的N-卤代酰胺类氧化剂，无需使用有毒的和致癌的氧化剂，也克服了次氯酸盐、亚溴酸盐等氧化剂易分解、不易贮运的缺点。
本发明环保经济而方便有效，并且能够提高产品质量和收率。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
本发明化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）的制备方法，通过如下所示的化学反应式2进行制备，在有机溶剂和碱性缓冲液的混合液中，在温和条件下，用N-卤代酰胺类氧化剂和催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）将化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）进行氧化反应，以得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）；再用碳酸钠、醋酸进行消除（脱HCl），用锌粉、醋酸进行还原和开环反应，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）；然后用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物（Ⅴ）以相同方法进行氧化反应，即化合物（Ⅴ）在有机溶剂和碱性缓冲液的混合液中，在温和条件下，用N-卤代酰胺类氧化剂和催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）进行氧化，以得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ），最后用盐酸进行消除反应（脱COOH），得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）；
化学反应式2：
本发明化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）的制备方法，以化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）为原料，包括下述步骤：
第一步，氧化反应：
化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO），调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时；反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，加水，浓缩至无丙酮味，冷至5～10℃，过滤，洗涤至中性，得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品；
催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）是指每摩尔的化合物（Ⅱ）使用0.02～0.05摩尔的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）。
第二步，消除、还原、开环反应：
将化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品、碳酸钠、醋酸加入乙醇中，回流30分钟；冷至50℃，加锌粉，在回流下滴加醋酸，1～1.5小时加完，继续回流30分钟；趁热过滤，滤液浓缩，加水10～15倍，冷却，过滤，干燥，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）；
第三步，氧化反应：
化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO），调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时。反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，浓缩，加水，冷至5～10℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤1次，用水洗涤1次，得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品；
催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）是指每摩尔的化合物（Ⅴ）使用0.02～0.05摩尔的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）。
第四步，消除反应：
将化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品加入乙醇中，再加入盐酸，回流20分钟；加水30倍，冷却至0℃，过滤，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）。
卤代烷可以是二氯甲烷、三氯甲烷等。
碱性缓冲液可以是碳酸钠-碳酸氢钠溶液、碳酸钾-碳酸氢钾溶液等。
N-卤代酰胺类氧化剂可以是二氯二甲海因、二溴二甲海因等。
还原剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。
本发明的原料化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ），可以通过任何本领域的技术人员所知的方法来获得，优选《全国原料药工艺汇编》中炔诺酮的生产工艺来制备，以化合物3β-乙酰氧基-5，16-孕甾二烯-20-酮为起始原料，通过20位酮基肟化、重排、17位水解，（5，6）位烯加成，6位羟基和19位甲基环氧、3位水解，得到化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）。
醇羟基被无金属氧化（metal-free oxidation）为相应的醛、酮、羧酸、内半缩醛和内酯集中记载于W.Adam等，Chem.Rev.2001,101,3499-3548的概述文章中。在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）存在下的无金属氧化记载于van Bekkum等，Synthesis 1996，1153-1174。
在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）及衍生物存在下的无金属氧化：伯羟基氧化为醛的，记载于P.L.Anelli等，J.Org.Chem.1987,52,2559-2562和 S.Torii等，J.Org.Chem.1990,55,462-466；仲羟基氧化为酮的，特别是伯羟基氧化为羧酸的，记载于P.L.Anelli等，J.Org.Chem.1987,52,2559-2562和S.Torii等，J.Org.Chem.1990,55,462-466； 1,4-二羟基氧化为内酯化的，记载的文献资料有如下：S.Torii等，J.Org.Chem.1990,55,462-466；J.M.Bobbitt等，J.Org.Chem.1991,56,6110-6114；J.Einhorn，J.Org.Chem.1996,61,7452-7454；S.D.Rychnovsky，J.Org.Chem.1999,64,310-312；还有17-（3-羟基丙基）-3,17-二羟基雄甾烷的D环的氧化内酯化及3位的仲羟基氧化，专利文献有：弗兰切斯卡·科斯坦蒂诺等，中国专利200580040795.8（2005.11.14）；C·塞尔兹等，中国专利200680026352.8（2006.7.20）。
2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）存在下的无金属氧化反应过程是这样进行的：在反应体系中，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）在缓冲溶液和合适的氧化剂（如N-卤代酰胺类）的共同作用下，被氧化成相应的N-过氧化物；N-过氧化物将底物分子中的醇羟基氧化，自身被还原为相应的N-羟基化物；N-羟基化物又被合适的氧化剂氧化成N-过氧化物从而实现催化剂的氧化-还原循环过程。化学反应式如下：
化学反应式3：
实施例1：
化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）的制备过程：
（1）氧化反应：在反应瓶中，投入化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）100g、二氯甲烷1000ml，搅拌溶解，加碳酸钠-碳酸氢钠溶液1000ml，加2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）0.93g，调温至5～10℃，加二氯二甲海因50g，于5～10℃搅拌反应6小时；反应完，加焦亚硫酸钠淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽二氯甲烷，加水，浓缩至无丙酮味，冷至5～10℃，过滤，洗涤至中性，得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品；
（2）消除、还原、开环反应：在反应瓶中，投入化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品、乙醇1000ml，搅拌下，加碳酸钠50g、醋酸60ml，回流反应30分钟；冷至50℃，加锌粉144g，在回流下滴加醋酸90ml，1小时加完，继续回流反应30分钟；趁热过滤，滤液浓缩，加水1500ml，冷却，过滤，干燥，得到微黄色粉末的化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）82g。初熔：165℃，[α]D 20＝＋180.9°（10mg/ml CHCl3），HPLC纯度为96.8%。
实施例2：
化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）的制备过程：
（1）氧化反应：在反应瓶中，投入化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮（Ⅱ）100g、三氯甲烷1000ml，搅拌溶解，加碳酸钾-碳酸氢钾溶液1000ml，加2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）1.0g，调温至10～15℃，加二溴二甲海因100g，于10～15℃搅拌反应4小时；反应完，加亚硫酸氢钠淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽三氯甲烷，加水，浓缩至无丙酮味，冷至5～10℃，过滤，洗涤至中性，得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品；
（2）消除、还原、开环反应：在反应瓶中，投入化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮（Ⅲ）湿品、乙醇1000ml，搅拌下，加碳酸钠50g、醋酸60ml，回流反应30分钟；冷至50℃，加锌粉144g，在回流下滴加醋酸90ml，1.5小时加完，继续回流反应30分钟；趁热过滤，滤液浓缩，加水1000ml，冷却，过滤，干燥，得到微黄色粉末的化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）80.5g。初熔：163℃，[α]D 20＝＋180.1°（10mg/ml CHCl3），HPLC纯度为96.5%。
实施例3：
化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）的制备过程：
（1）氧化反应：在反应瓶中，投入化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）100g、二氯甲烷1000ml，搅拌溶解，加碳酸钠-碳酸氢钠溶液1000ml，加2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）2.6g，调温至5～10℃，加二氯二甲海因100g，于5～10℃搅拌反应6小时。反应完，加焦亚硫酸钠淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽二氯甲烷，浓缩，加水，冷至5～10℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤1次，用水洗涤1次，得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品。
（2）消除反应：在反应瓶中，投入化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品、乙醇100ml，搅拌溶解，再加入盐酸10ml，回流20分钟。加水3000ml，冷却至0℃，过滤，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）65g。初熔：156℃，[α]D 20＝＋145.8°（10mg/ml CHCl3），HPLC纯度为98.6%。
实施例4：
化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）的制备过程：
（1）氧化反应：在反应瓶中，投入化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅴ）100g、三氯甲烷1000ml，搅拌溶解，加碳酸钾-碳酸氢钾溶液1000ml，加2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）2.5g，调温至10～15℃，加二溴二甲海因200g，于10～15℃搅拌反应5小时。反应完，加亚硫酸氢钠淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽三氯甲烷，浓缩，加水，冷至5～10℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤1次，用水洗涤1次，得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品。
（2）消除反应：在反应瓶中，投入化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅵ）湿品、乙醇100ml，搅拌溶解，再加入盐酸10ml，回流20分钟。加水3000ml，冷却至0℃，过滤，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮（Ⅰ）67g。初熔：155℃，[α]D 20＝＋143.2°（10mg/ml CHCl3），HPLC纯度为98.2%。
Claims (9)
1.一种化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：以化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮为原料，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物存在下，在有机溶剂和碱性缓冲液的混合液中，在温和条件下，用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮进行氧化反应，以得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮；再用碳酸钠、醋酸进行消除，用锌粉、醋酸进行还原和开环反应，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮；然后用N-卤代酰胺类氧化剂将化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮以相同方法进行氧化反应，以得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮，最后用盐酸进行消除反应，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮；
化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括下述步骤：
第一步，氧化反应：
化合物5α-氯-3β-羟基-6β，19β-环氧-雄甾-17-酮加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时；反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，加水，浓缩至无丙酮味，冷至5～10℃，过滤，洗涤至中性，得到化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮湿品；
第二步，消除、还原、开环反应：
将化合物5α-氯-6β，19β-环氧-雄甾-3，17-二酮湿品、碳酸钠、醋酸加入乙醇中，回流30分钟；冷至50℃，加锌粉，在回流下滴加醋酸，1～1.5小时加完，继续回流30分钟；趁热过滤，滤液浓缩，加水10～15倍，冷却，过滤，干燥，得到化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮；
第三步，氧化反应：
化合物19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮加入卤代烷中，加碱性缓冲液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，调温至5～15℃，加N-卤代酰胺类氧化剂，于5～15℃搅拌反应4～6小时；反应完，加还原剂淬灭氧化性，分层，有机层洗涤至净，分层，有机层减压浓缩，加丙酮带尽卤代烷，浓缩，加水，冷至5～10℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤1次，用水洗涤1次，得到化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮湿品；
第四步，消除反应：
将化合物19-羧基-4-雄甾烯-3，17-二酮湿品加入乙醇中，再加入盐酸，回流20分钟；加水30倍，冷却至0℃，过滤，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
3.根据权利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物是指每摩尔的反应化合物使用0.02～0.05摩尔的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物。
4.根据权利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为卤代烷。
5.根据权利要求2或4所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述卤代烷为二氯甲烷或三氯甲烷。
6.根据权利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述碱性缓冲液为碳酸钠-碳酸氢钠溶液或碳酸钾-碳酸氢钾溶液。
7.根据权利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述温和条件为5～15℃。
8.根据权利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述N-卤代酰胺类氧化剂为二氯二甲海因或二溴二甲海因。
9.根据权利要求2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，其特征在于：所述还原剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
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