WO2014131995A1 - Procede de synthese enzymatique de derives de diosmetine - Google Patents

Procede de synthese enzymatique de derives de diosmetine Download PDF

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Sandrine Pedragosa Moreau
François Lefoulon
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    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01168—Hesperidin 6-O-alpha-L-rhamnosyl-beta-D-glucosidase (3.2.1.168)

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for the enzymatic synthesis of diosmetin derivatives of formula (III):
  • R 2 and R 3 which are identical or different, each represent hydrogen or the group of formula (A):
  • Diosmetin a compound of the flavone family, is a key intermediate in the preparation of the compounds of formula (III).
  • the publication Ber. 1943, 76B, pp 452-7 describes the obtaining of diosmetin by bromination of the triacetate of hesperetin and reaction with sodium hydroxide.
  • the publication Archiv der Pharmazie 1983, 316 (3), 219-22 describes the preparation of diosmetin by heating hesperetin in pyridine, in the presence of iodine.
  • the problem of the present invention was to access diosmetin from its rutinoside, diosmin, with a high performance process, especially with a good yield, by minimizing the amount of monoglycoside in the final product and under less drastic conditions than 'in traditional chemistry.
  • the present invention relates to a process for synthesizing the diosmetin derivative of formula (III):
  • R 1, R 2 and R 3 which are identical or different, each represent a hydrogen atom or the group of formula (A):
  • R is a rutinose group, using a rutinase enzyme
  • the present invention also extends to the preparation of the compound of formula (III) by enzymatic hydrolysis of the heperidin of formula (Vb):
  • R is a rutinose group, using a rutinase enzyme
  • the hesperetin thus obtained being isolated and then dehydrogenated to diosmetin by heating with iodine in pyridine or morpholine, the diosmetin thus obtained being converted into the compound of formula (III) as described above.
  • enzyme rutinase is meant enzyme capable of hydrolyzing the diosmin of formula (Va) or hesperidin of formula (Vb) in its aglycone, either directly forming diosmetin or hesperetin and rutinose, or by successive hydrolysis of parts rhamnose and glucose, by a double enzymatic activity alpha-L-rhamnosidase and beta-D-glucosidase, the products formed being then diosmetin or hesperetin, rhamnose and glucose.
  • the rutinase enzymes are preferentially chosen from naringinases, hesperidinases and aromases, more particularly the naringinases and hesperidinases of Penicillium decumbens and Aspergilhis niger and the aromases of Penicillium midticolor.
  • the organic solvent / buffer ratio is preferably between 1/50 and 1/5 (expressed in L / L).
  • the organic solvent is preferably chosen from DMSO, DMF, THF, alcohols such as methanol or ethanol and acetone.
  • the substrate concentration is preferably between 1 and 25 g / l, more preferably between 2 and 7 g of compound of formula (V) per liter of solvent mixture.
  • the reaction medium is centrifuged (SIGMA 6K15 centrifuge at 4000 rpm) for 15 min. After removal of the aqueous phase (supernatant), the pellet is taken up in acetone (IL).
  • HPLC analysis shows the presence of diosmetin and the partially hydrolysed compound of formula (IV) (monoglycoside) in a 85/15 ratio.
  • the reaction medium is centrifuged (SIGMA 6K15 centrifuge at 4000 rpm) for 15 min. After removal of the aqueous phase (supernatant), the pellet is taken up in acetone (100 ml).
  • Diosmetin from hesperetin is obtained by heating hesperetin with iodine in pyridine, according to the process described under "Diosmetin (2e)" on page 221 of the publication Archiv der Pharmazie 1983 , Vol. 316 (3), 219-22.
  • Step A 2- ⁇ 4-Methoxy-3 - [(isobut-2-en-1-yl) oxy] phenyl ⁇ -5,7-bis [(isobut-2-en-1-yl) oxy] - 4H- chromen-4-one

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Abstract

Procédé de synthèse enzymatique de dérivés de diosmétine de formule (III) :

Description

PROCEDE DE SYNTHESE ENZYMATIQUE DE DERIVES DE DIOSMETINE
La présente invention a pour objet un procédé de synthèse enzymatique de dérivés de diosmétine de formule (III) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle ¾, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun d'hydrogène ou le groupement de formule (A) :
Figure imgf000002_0002
Les dérivés de diosmétine de formule (III), ainsi que leur activité dans la prévention et le traitement des maladies veineuses et leur préparation à partir de diosmétme, ont été décrits dans le brevet EP 2 107 055.
La diosmétine, un composé de la famille des flavones, est un intermédiaire-clé dans la préparation des composés de formule (III).
La publication Ber. 1943, 76B, pp 452-7, décrit l'obtention de la diosmétine par bromation du triacétate de l'hespérétine puis réaction avec la soude. La publication Archiv der Pharmazie 1983, 316(3), 219-22 décrit la préparation de la diosmétine par chauffage de l'hespérétine dans la pyridine, en présence d'iode.
La publication Liebigs Annalen der Chemie 1991, (12), 1285-9, décrit l'obtention de la diosmétine par pyrolyse à 300°C de la diosmine, son 7-O-rutinoside. Cependant, la diosmétine est obtenue en mélange avec de la diosmine non réagie et le monoglycoside de formule (IV) :
Figure imgf000003_0001
Le problème de la présente invention était d'accéder à la diosmétine à partir de son rutinoside, la diosmine, avec un procédé performant, notamment avec un bon rendement, en minimisant la quantité de monoglycoside dans le produit final et dans des conditions moins drastiques qu'en chimie traditionnelle.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse du dérivé de diosmétine de formule (III) :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Rj, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupement de formule (A).:
Figure imgf000004_0001
par hydrolyse enzymatique de la diosmine de formule (Va) :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle R est un groupement rutinose, à l'aide d'une enzyme rutinase,
dans un mélange de solvant organique et de tampon à pH de 2 à 6, préférentiellement environ 4, à une concentration enzymatique supérieure ou égale à 1 g/L,
à un ratio E/S de 50/1 à 1/50, préférentiellement environ 1/5,
à une température de 25°C à 50°C,
la diosmétine ainsi obtenue étant isolée puis mise en réaction avec le bromure de méthallyle, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000004_0003
dont la transposition par chauffage conduit au composé de formule (Illa), cas particulier composés de formule (III) pour lequel R1} R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène
Figure imgf000005_0001
que l'on fait réagir, lorsque l'on souhaite accéder aux autres composés de formule (III), avec le composé de formule (VIII) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ac représente le groupement acétyle, pour conduire, après déprotection de la fonction acide et des fonctions alcool du groupement (A), aux composés de formule (III) pour lesquels au moins l'un des Rj, R2 et R3 est différent de H.
La présente invention s'étend également à la préparation du composé de formule (III) par hydrolyse enzymatique de Phespéridine de formule (Vb) :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle R est un groupement rutinose, à l'aide d'une enzyme rutinase,
dans un mélange de solvant organique et de tampon à pH de 2 à 6, préférentiellement environ 4, à une concentration enzymatique supérieure ou égale à 1 g/L,
à un ratio E/S de 50/1 à 1/50, préférentiellement environ 1/5,
à une température de 25°C à 50°C,
l'hespérétine ainsi obtenue étant isolée puis déshydrogénée en diosmétine par chauffage avec de l'iode dans la pyridine ou la morpholine, la diosmétine ainsi obtenue étant transformée en composé de formule (III) comme décrit précédemment.
Par enzyme rutinase, on entend enzyme capable d'hydrolyser la diosmine de formule (Va) ou l'hespéridine de formule (Vb) en son aglycone, soit en formant directement la diosmétine ou l'hespérétine et le rutinose, soit par hydrolyse successive des parties rhamnose et glucose, par une double activité enzymatique alpha-L-rhamnosidase et beta-D-glucosidase, les produits formés étant alors la diosmétine ou l'hespérétine, le rhamnose et le glucose.
Les enzymes rutinases sont préférentiellement choisies parmi les naringinases, hespéridinases et aromases, plus particulièrement les naringinases et hespéridinases de Pénicillium decumbens et Aspergilhis niger et les aromases de Pénicillium midticolor.
Le ratio solvant organique/tampon est préférentiellement compris entre 1 /50 et 1/5 (exprimé en L/L).
Le solvant organique est préférentiellement choisi parmi le DMSO, le DMF, le THF, les alcools tels que le méthanol ou l'éthanol et l'acétone.
La concentration en substrat est préférentiellement comprise entre 1 et 25 g/L, plus préférentiellement entre 2 et 7 g de composé de formule (V) par litre de mélange de solvants.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse). ABREVIATIONS
ACN ACétoNitrile
ATFA Acide TriFluoroAcétique
DMF : DiMéthylFormamide
DMSO : DiMéthylSulfOxyde
E/S : ratio Enzyme/Substrat exprimé en g/g
HPLC : Chromatographie en Phase Liquide à Haute Performance
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire
THF : TétraHydroFurane
TMS : TétraMéthylSilane
tr/min tours/min
EXEMPLE 1 : Diosmétine par hydrolyse enzymatique de la diosmine avec: Pénicillium multicolov
Dans un fermenteur réacteur double enveloppe de 5L (Sartorius), 15g (c=5g/L) de diosmine sont solubilisés dans 150mL de DMSO et ajoutés à 3L de tampon acétate 20mM pH=4,0.
10g (c=3,3g/L) d'aromase de Pénicillium multicolov (Amano-Japon) sont alors ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu à 30°C, sous agitation mécanique 220 tr/min pendant 48h. Le milieu réactionnel est centrifugé (centrifugeuse SIGMA 6K15 à 4000 tr/min) pendant 15 min. Après élimination de la phase aqueuse (surnageant), le culot est repris dans l'acétone (500mL). Une analyse HPLC montre la présence très majoritaire de la diosmétine (voir Figure 1).
La suspension est portée au reflux pendant lh, puis abandonnée à température ambiante toute une nuit. Après filtration sous vide des impuretés précipitées, le filtrat est évaporé pour conduire après séchage à 7,3 g de diosmétine (Rendement > 98% - poudre jaune - pureté RMN >90%).
Ή RMN (DMSO-dô, ppm / TMS) : 12,94 (1H, s); 10,7-11,0 (1H, large s); 9,4-9,5 (1H, large s); 7,56 (1H, d); 7,44 (1H, s); 7,10 (1H, d); 6,75 (1H, s); 6,45 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,86 (3H, s). SM (ES+) MH+ Ci6H1206 : 301. EXEMPLE 2 : Diosmétine par hydrolyse enzymatique de la diosmine avec Pénicillium decwnbens
Dans un fermenteur réacteur double enveloppe de 5L (Sartorius), 15g (c=5g/L) de diosmine sont solubilisés dans 150mL de DMSO et ajoutés à 3L de tampon acétate 20mM pH=4,0.
10g (c=3,3g/L) de naringinase de Pénicillium decumbens B92 (Sigma) sont alors ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu à 30°C, sous agitation mécanique 220 tr/min pendant 24h.
Le milieu réactionnel est centrifugé (centrifugeuse SIGMA 6K15 à 4000 tr/min) pendant 15 min. Après élimination de la phase aqueuse (surnageant), le culot est repris dans l'acétone (IL).
Une analyse HPLC montre la présence de diosmétine et du composé partiellement hydrolysé de formule (IV) (monoglycoside) dans un rapport 85/15.
Après évaporation de l'acétone, le produit brut est séché sous vide à 30°C pendant 12h. On obtient environ 10g d'une poudre beige/jaune.
Le produit brut séché est alors repris dans 500mL d'acétone. La suspension est portée au reflux pendant lh, puis abandonnée à température ambiante toute une nuit. Après filtration sous vide, séchage et évaporation, on obtient 5,5 g de diosmétine (rendement : 79% ; pureté chimique >95%).
EXEMPLE 3 : Hespérétine par hydrolyse enzymatique de l'hespéridine
Dans un erlenmeyer de IL , 0,4g (c=2g/L) d'hespéridine sont solubilisés dans 10 mL de DMSO et ajoutés à 0,2 L de tampon acétate 20 mM à pH 4,1.
10 g (c=50 g/L) d'hespéridinase d'Aspergillus niger (Sigma ref H8137) sont alors ajoutés au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu à 40°C, sous agitation orbitalaire 220 tr/min pendant 24H.
Le milieu réactionnel est centrifugé (centrifugeuse SIGMA 6K15 à 4000 tr/min) pendant 15 min. Après élimination de la phase aqueuse (surnageant), le culot est repris dans l'acétone (100 mL).
La suspension est portée au reflux pendant lh, puis abandonnée à température ambiante pendant une nuit. Après filtration sous vide des impuretés précipitées, le filtrat est évaporé pour conduire après séchage à 0,19 g d'hespérétine (Rendement : 96% ). 1H MN (DMSO-d6, ppm / TMS) : 12,12 (1H, s); 10,74 (1H, s); 9,05 (1H, s); 6,94 (3H, m); 5,90 (2H, 2s); 5,44 (1H, dd); 3,77 (3H, s); 3,19 (1H, dd); 2,71 (1H, dd).
SM (ES+) MH+ Ci6H1406 : 303.
EXEMPLE 4 : Diosmétine à partir d'hespérétine La diosmétine est obtenue par chauffage de l'hespérétine avec de l'iode dans la pyridine, selon le procédé décrit sous « Diosmetin (2e) » à la page 221 de la publication Archiv der Pharmazie 1983, Vol 316(3), 219-22.
EXEMPLE 5 : 6,8,2'-Tris-(isobut-2-en-l-yl) diosmétine
Figure imgf000009_0001
Stade A : 2-{4-Méthoxy-3-[( isobut-2-en-l-yl)oxy]phényl}-5, 7-bis-[( isobut-2-en-l -yl)oxy] -4H- chromen-4-one
A 30 g de diosmétine sont ajoutés 69,3 g de carbonate de potassium et 450 ml d'acétone. Le mélange est chauffé au reflux pendant 4h30, puis ramené à température ambiante, puis 54 g de bromure de méthallyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant la nuit, puis ramené à température ambiante et filtré. Le gâteau est rincé à l'acétone puis le filtrat est évaporé pour conduire à un résidu qui est recristallisé dans le toluène pour conduire au produit du titre. Stade B : 6,8,2'-Tris-(isobut-2-en-l-yl) diosmétine
A 10 g du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés 120 ml de Ν,Ν-diméthylaniline, puis le mélange est chauffé au reflux pendant lh. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans l'isopropanol pour conduire au produit du titre.
Point de fusion : 141°C.

Claims

REVENDICATIONS
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Rl 5 R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupement de formule (A) :
Figure imgf000011_0002
par hydrolyse enzymatique de la diosmine en diosmétine, à l'aide d'une enzyme rutinase,
dans un mélange de solvant organique et de tampon à pH de 2 à 6,
à une concentration enzymatique supérieure ou égale à 1 g/L,
à un ratio E/S de 50/1 à 1/50,
à une température de 25°C à 50°Q la diosmétine ainsi obtenue étant isolée puis mise en réaction avec le bromure de méthallyle, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000012_0001
dont la transposition par chauffage conduit au composé de formule (Illa), cas particulier des composés de formule (III) pour lequel R] ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène :
Figure imgf000012_0002
que l'on fait réagir, lorsque l'on souhaite accéder aux autres composés de formule (III), avec le composé de formule (VIII) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Ac représente le groupement acétyle, pour conduire, après déprotection de la fonction acide et des fonctions alcool du groupement (A), aux composés de formule (III) pour lesquels au moins l'un des Rj, R2 et R3 est différent de H.
2. Procédé de synthèse du composé de formule (III) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Rj, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou le groupement de formule (A) :
HO O
Figure imgf000013_0002
par hydrolyse enzymatique de l'hespéridine en hespérétine, à l'aide d'une enzyme rutinase,
dans un mélange de solvant organique et de tampon à pH de 2 à 6,
à une concentration enzymatique supérieure ou égale à 1 g/L,
à un ratio E/S de 50/1 à 1/50,
à une température de 25°C à 50°C,
Γ hespérétine ainsi obtenue étant isolée puis déshydrogénée en diosmétine par chauffage avec de l'iode dans la pyridine ou la morpholine, la diosmétine ainsi obtenue mise en réaction avec le bromure de méthallyle, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000014_0001
dont la transposition par chauffage conduit au composé de formule (Illa), cas particulier des composés de formule (III) pour lequel ¾, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène :
Figure imgf000014_0002
que l'on fait réagir, lorsque l'on souhaite accéder aux autres composés de formule (III), le composé de formule (VIII) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle Ac représente le groupement acétyle, pour conduire, après déprotection de la fonction acide et des fonctions alcool du groupement (A), aux composés de formule (III) pour lesquels au moins l'un des Rls R2 et R3 est différent de H.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, où l'enzyme rutinase est choisie parmi les naringinases et hespéridinases de Pénicillium decumbens et Aspergillus niger et les aromases de Pénicillium multicolor.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où le ratio solvant organique/tampon dans l'étape d'hydrolyse enzymatique, exprimé en L/L, est compris entre
1 /50 et 1/5.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où le solvant organique dans l'étape d'hydrolyse enzymatique est choisi parmi le DMSO, le DMF, le THF, les alcools et l'acétone.
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