CN112552239A - 一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于提纯技术领域,涉及一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,步骤包括:一次脱色、溶剂萃取洗涤、二次脱色和重结晶。本方法精制咪唑醛步骤少,没有缩醛杂质,生产成本低,而且成品含量可达99.99%,精制总收率75%~85%。
Description
技术领域
本发明涉及提纯技术领域,特别涉及一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺。
背景技术
咪唑醛作为一种杂环类物质,是合成抗高血压药物洛沙坦的一种重要中间体。其结构如下:
咪唑醛的生产往往都是以戊腈为原料,先反应生成脒,再经氯化酰基化等步骤等合成的,目前国内大多用Griffithst等人发表的氨基乙酸法制备咪唑醛。该法具体为:将戊腈与甲醇、氯化氢气体反应生成盐酸亚脒后,之后在氨基乙酸作用下胺化,生成N-羧甲基戊脒,再经酰化、氯代等反应得到咪唑醛粗品。咪唑醛粗品经酸碱精制后用乙酸乙酯-水、甲醇/乙醇-水等混合溶剂精制,得到咪唑醛成品。但是粗品的精制工艺有以下问题:
1)氨基乙酸法氯代反应温度较高,三氯氧磷和DMF生成的V-H试剂在反应中生成很多焦油状杂质不易除去,消耗粗品量15%-25%的活性炭,提高了生产成本。
2)粗品精制时使用乙酸乙酯时收率低、刺激气味大,使用甲醇/乙醇-水精制时,甲醇/乙醇与杂质反应生成缩醛杂质。
3)成品外观偏黄,颜色较深,难以达到医药中间体的要求,精制收率也只能到65%。
因此有必要开发一种新的提纯工艺来解决以上问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,能够满足咪唑醛的高质量、低成本、高收率的提取要求。
本发明通过如下技术方案实现上述目的:一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,步骤包括:
1)一次脱色:将咪唑醛粗品溶解于水中,用碱液调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)溶剂萃取洗涤:在滤液A中加入有机溶剂,有机溶剂为氯代烷烃或苯类有机溶剂,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH 6~7,降温过滤,得滤出物;
3)二次脱色:将滤出物加入C1-C6醇类与水的混合溶剂,搅拌升温50-55℃,待溶清后加活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)重结晶:滤液B在保温50~55℃时滴加水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品。
具体的,所述步骤1)溶解使用咪唑醛粗品4倍质量的水。
具体的,所述步骤1)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的2~3wt%。
具体的,所述步骤2)中的有机溶剂优选氯仿,用量为咪唑醛粗品质量的1.5倍。
具体的,所述步骤3)中C1-C6醇类优选异丙醇,混合溶剂的用量为咪唑醛粗品:异丙醇:水=1g:1.5mL:1.5mL。
具体的,所述步骤3)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的1~2wt%。
采用上述技术方案,本发明技术方案的有益效果是:
本方法精制咪唑醛步骤少,没有缩醛杂质,生产成本低,而且成品含量可达99.99%,精制总收率75%~85%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1:
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量84.32%)溶解于400mL水中,调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入2g活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)在滤液A中加入150mL氯仿,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH6~7,降温过滤,得滤出物;
3)将滤出物加入150g异丙醇与150g水的混合溶剂中,搅拌升温50-55℃,待溶清后加1g活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)滤液B在保温50~55℃时滴加400mL水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品70.98g(纯度99.99%,总收率84.17%)。
实施例2:
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量79.48%)溶解于400mL水中,调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入3g活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)在滤液A中加入150mL氯甲烷,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH 6~7,降温过滤,得滤出物;
3)将滤出物加入150L正丙醇与150L水的混合溶剂中,搅拌升温50-55℃,待溶清后加2g活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)滤液B在保温50~55℃时滴加400mL水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品80.7g(纯度99.99%,总收率95.72%)。
实施例3:
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量82.78%)溶解于400mL水中,调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入2g活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)在滤液A中加入150mL二氯甲烷,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH 6~7,降温过滤,得滤出物;
3)将滤出物加入150L甲醇与150L水的混合溶剂中,搅拌升温50-55℃,待溶清后加2g活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)滤液B在保温50~55℃时滴加400mL水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品65.22g(纯度99.99%,总收率78.80%)。
实施例4:
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量87.24%)溶解于400mL水中,调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入3g活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)在滤液A中加入150g苯,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH6~7,降温过滤,得滤出物;
3)将滤出物加入150g乙醇与150g水的混合溶剂中,搅拌升温50-55℃,待溶清后加1g活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)滤液B在保温50~55℃时滴加400mL水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品68.41g(纯度99.99%,总收率78.41%)。
实施例5:
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量82.96%)溶解于400mL水中,调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入3g活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)在滤液A中加入150g甲苯,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH6~7,降温过滤,得滤出物;
3)将滤出物加入150g异丙醇与150g水的混合溶剂中,搅拌升温50-55℃,待溶清后加2g活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)滤液B在保温50~55℃时滴加400mL水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品69.88g(纯度99.99%,总收率84.23%)。
综上,本方法精制咪唑醛步骤少,没有缩醛杂质,所以生产成本低,而且成品含量可达99.99%,总收率75~85%。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于步骤包括:
1)一次脱色:将咪唑醛粗品溶解于水中,用碱液调节pH到12.5,升温至50~55℃,加入活性炭,搅拌1h后过滤,得到滤液A;
2)溶剂萃取洗涤:在滤液A中加入有机溶剂,有机溶剂为氯代烷烃或苯类有机溶剂,搅拌洗涤,分层,取出水层,调节pH 6~7,降温过滤,得滤出物;
3)二次脱色:将滤出物加入C1-C6醇类与水的混合溶剂,搅拌升温50-55℃,待溶清后加活性炭,搅拌1h后过滤,得滤液B;
4)重结晶:滤液B在保温50~55℃时滴加水,滴完搅拌降温至0~5℃,析晶,烘干得咪唑醛成品。
2.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤1)溶解使用咪唑醛粗品4倍质量的水。
3.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤1)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的2~3wt%。
4.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤2)中的有机溶剂优选氯仿,用量为咪唑醛粗品质量的1.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤3)中C1-C6醇类优选异丙醇,混合溶剂的用量为咪唑醛粗品:异丙醇:水=1g:1.5mL:1.5mL。
6.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤3)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的1~2wt%。
7.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺,其特征在于:所述步骤4)中水的加量为咪唑醛粗品4倍质量的水。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395943A (en) * | 1994-02-16 | 1995-03-07 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for purification of 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles |
CN109851568A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-07 | 河北诚信集团有限公司 | 一种丙硫菌唑的提纯方法 |
CN109942495A (zh) * | 2019-04-19 | 2019-06-28 | 江西三元药业有限公司 | 一种咪唑醛的生产工艺 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395943A (en) * | 1994-02-16 | 1995-03-07 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for purification of 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles |
CN109851568A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-07 | 河北诚信集团有限公司 | 一种丙硫菌唑的提纯方法 |
CN109942495A (zh) * | 2019-04-19 | 2019-06-28 | 江西三元药业有限公司 | 一种咪唑醛的生产工艺 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
俞章森: "咪唑醛的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库•工程科技I辑》 * |
程传松: "氯沙坦的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库•医药卫生科技辑》 * |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210326 |