CN112552239A - 一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于提纯技术领域，涉及一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，步骤包括：一次脱色、溶剂萃取洗涤、二次脱色和重结晶。本方法精制咪唑醛步骤少，没有缩醛杂质，生产成本低，而且成品含量可达99.99％，精制总收率75％～85％。
Description
技术领域
本发明涉及提纯技术领域，特别涉及一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺。
背景技术
咪唑醛作为一种杂环类物质，是合成抗高血压药物洛沙坦的一种重要中间体。其结构如下：
咪唑醛的生产往往都是以戊腈为原料，先反应生成脒，再经氯化酰基化等步骤等合成的，目前国内大多用Griffithst等人发表的氨基乙酸法制备咪唑醛。该法具体为：将戊腈与甲醇、氯化氢气体反应生成盐酸亚脒后，之后在氨基乙酸作用下胺化，生成N-羧甲基戊脒，再经酰化、氯代等反应得到咪唑醛粗品。咪唑醛粗品经酸碱精制后用乙酸乙酯-水、甲醇/乙醇-水等混合溶剂精制，得到咪唑醛成品。但是粗品的精制工艺有以下问题：
1)氨基乙酸法氯代反应温度较高，三氯氧磷和DMF生成的V-H试剂在反应中生成很多焦油状杂质不易除去，消耗粗品量15％-25％的活性炭，提高了生产成本。
2)粗品精制时使用乙酸乙酯时收率低、刺激气味大，使用甲醇/乙醇-水精制时，甲醇/乙醇与杂质反应生成缩醛杂质。
3)成品外观偏黄，颜色较深，难以达到医药中间体的要求，精制收率也只能到65％。
因此有必要开发一种新的提纯工艺来解决以上问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，能够满足咪唑醛的高质量、低成本、高收率的提取要求。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，步骤包括：
1)一次脱色：将咪唑醛粗品溶解于水中，用碱液调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)溶剂萃取洗涤：在滤液A中加入有机溶剂，有机溶剂为氯代烷烃或苯类有机溶剂，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH 6～7，降温过滤，得滤出物；
3)二次脱色：将滤出物加入C1-C6醇类与水的混合溶剂，搅拌升温50-55℃，待溶清后加活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)重结晶：滤液B在保温50～55℃时滴加水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品。
具体的，所述步骤1)溶解使用咪唑醛粗品4倍质量的水。
具体的，所述步骤1)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的2～3wt％。
具体的，所述步骤2)中的有机溶剂优选氯仿，用量为咪唑醛粗品质量的1.5倍。
具体的，所述步骤3)中C1-C6醇类优选异丙醇，混合溶剂的用量为咪唑醛粗品：异丙醇：水＝1g：1.5mL：1.5mL。
具体的，所述步骤3)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的1～2wt％。
采用上述技术方案，本发明技术方案的有益效果是：
本方法精制咪唑醛步骤少，没有缩醛杂质，生产成本低，而且成品含量可达99.99％，精制总收率75％～85％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量84.32％)溶解于400mL水中，调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入2g活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)在滤液A中加入150mL氯仿，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH6～7，降温过滤，得滤出物；
3)将滤出物加入150g异丙醇与150g水的混合溶剂中，搅拌升温50-55℃，待溶清后加1g活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)滤液B在保温50～55℃时滴加400mL水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品70.98g(纯度99.99％，总收率84.17％)。
实施例2：
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量79.48％)溶解于400mL水中，调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入3g活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)在滤液A中加入150mL氯甲烷，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH 6～7，降温过滤，得滤出物；
3)将滤出物加入150L正丙醇与150L水的混合溶剂中，搅拌升温50-55℃，待溶清后加2g活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)滤液B在保温50～55℃时滴加400mL水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品80.7g(纯度99.99％，总收率95.72％)。
实施例3：
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量82.78％)溶解于400mL水中，调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入2g活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)在滤液A中加入150mL二氯甲烷，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH 6～7，降温过滤，得滤出物；
3)将滤出物加入150L甲醇与150L水的混合溶剂中，搅拌升温50-55℃，待溶清后加2g活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)滤液B在保温50～55℃时滴加400mL水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品65.22g(纯度99.99％，总收率78.80％)。
实施例4：
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量87.24％)溶解于400mL水中，调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入3g活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)在滤液A中加入150g苯，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH6～7，降温过滤，得滤出物；
3)将滤出物加入150g乙醇与150g水的混合溶剂中，搅拌升温50-55℃，待溶清后加1g活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)滤液B在保温50～55℃时滴加400mL水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品68.41g(纯度99.99％，总收率78.41％)。
实施例5：
1)将咪唑醛粗品100g(咪唑醛含量82.96％)溶解于400mL水中，调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入3g活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)在滤液A中加入150g甲苯，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH6～7，降温过滤，得滤出物；
3)将滤出物加入150g异丙醇与150g水的混合溶剂中，搅拌升温50-55℃，待溶清后加2g活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)滤液B在保温50～55℃时滴加400mL水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品69.88g(纯度99.99％，总收率84.23％)。
综上，本方法精制咪唑醛步骤少，没有缩醛杂质，所以生产成本低，而且成品含量可达99.99％，总收率75～85％。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于步骤包括：
1)一次脱色：将咪唑醛粗品溶解于水中，用碱液调节pH到12.5，升温至50～55℃，加入活性炭，搅拌1h后过滤，得到滤液A；
2)溶剂萃取洗涤：在滤液A中加入有机溶剂，有机溶剂为氯代烷烃或苯类有机溶剂，搅拌洗涤，分层，取出水层，调节pH 6～7，降温过滤，得滤出物；
3)二次脱色：将滤出物加入C1-C6醇类与水的混合溶剂，搅拌升温50-55℃，待溶清后加活性炭，搅拌1h后过滤，得滤液B；
4)重结晶：滤液B在保温50～55℃时滴加水，滴完搅拌降温至0～5℃，析晶，烘干得咪唑醛成品。
2.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤1)溶解使用咪唑醛粗品4倍质量的水。
3.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤1)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的2～3wt％。
4.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤2)中的有机溶剂优选氯仿，用量为咪唑醛粗品质量的1.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤3)中C1-C6醇类优选异丙醇，混合溶剂的用量为咪唑醛粗品：异丙醇：水＝1g：1.5mL：1.5mL。
6.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤3)中活性炭的加量为咪唑醛粗品质量的1～2wt％。
7.根据权利要求1所述的制备高质量咪唑醛的粗品精制工艺，其特征在于：所述步骤4)中水的加量为咪唑醛粗品4倍质量的水。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US5395943A (en) * | 1994-02-16 | 1995-03-07 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for purification of 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles |
| CN109851568A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-07 | 河北诚信集团有限公司 | 一种丙硫菌唑的提纯方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395943A (en) * | 1994-02-16 | 1995-03-07 | Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for purification of 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles |
| CN109851568A (zh) * | 2019-02-22 | 2019-06-07 | 河北诚信集团有限公司 | 一种丙硫菌唑的提纯方法 |
| CN109942495A (zh) * | 2019-04-19 | 2019-06-28 | 江西三元药业有限公司 | 一种咪唑醛的生产工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 俞章森: "咪唑醛的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库•工程科技I辑》 * |
| 程传松: "氯沙坦的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库•医药卫生科技辑》 * |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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