KR100341556B1

KR100341556B1 - 알릴퀴논유도체의제조방법및그중간체

Info

Publication number: KR100341556B1
Application number: KR1019950004114A
Authority: KR
Inventors: 하마무라기미오; 세끼지아끼; 고니시마사유끼
Original assignee: 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 1994-03-02
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 2002-11-30
Also published as: KR950032043A; DE69510390T2; CN1062549C; US5565586A; CN1112914A; DE69510390D1; JP2947503B2; EP0670300A3; EP0670300B1; CN1295060A; CN1150159C; US5874611A; EP0670300A2; JPH07291902A; CA2143725A1

Abstract

본 발명은 혈당 저하제로서 유용한 크로만 유도체에 대한 제조 중간체인, 하기 일반식을 갖는 퀴논 유도체의 공업적 제조 방법 및 그 신규 중간체에 관한 것이다.

상기 퀴논 유도체의 제조 방법은 (1) 대응 히드로퀴논 유도체를 산화시키는 방법 및 (2) 대응 아실 히드로퀴논 유도체를 클라이젠 알칼리로 가수 분해시킨 후, 생성된 가수 분해물을 산화시키는 방법을 포함한다.

Description

알릴 퀴논 유도체의 제조 방법 및 그 중간체

본 발명은 예를 들어 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논과 같은 퀴논 유도체의 공업적 제조 방법 및 신규 중간체에 관한 것이다.

혈당 저하제인 5-[{4-[3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]메톡시]페닐}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (코드명: CS-045, CAS 등록 번호 제97322-87-7호)를 포함하여, 제약 물질로서 유용한 크로만 유도체들이 다수 있다. 이러한 크로만 유도체를 제조하기 위해서는, 일반적으로 중간체로서 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐] -3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논이 사용된다.

예를 들면, 종래의 유럽 특허 제543,346호는 프리델-크래프트 반응에 따라 3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논(VIII)과 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올 (IX)을 축합시킨 후, 생성된 축합물 (X)을 산화시키고, 이어서 산화된 축합물 (XI)에 p-니트로페놀을 첨가하는 것으로 이루어지는 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리매틸-1,4-벤조퀴논 (XII)의 제조 방법에 대해 기재하고 있다. 이 제조방법은 다음의 반응식으로 설명될 것이다.

여기서, X는 할로겐 원자를 의미한다.

유럽 특허 제543,346호의 방법에 따르면, 3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논 (VIII)과 1-클로로-2-메틸-2-부텐-3-올 (IX)과 같은 알릴 할라이드를 사용한다. 그러나, 이러한 알릴 할라이드는 반응성이 매우 높기 때문에, 많은 분해 산물 및 기타 구조적 이성질체를 생성하고, 따라서 목적 화합물을 정제하는 것이 어렵다. 또한, 알릴 할라이드는 불안정하기 때문에 현장에서 제조되어야만 하는데, 조업상 안전성 면에서 볼 때 약간의 문제, 예컨대 그의 자극성 등의 문제가 있다.

프리델-크래프트 축합 반응에 의해 얻은 2-(1-클로로-2-메틸-2-부텐-4-일)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논 (X) 및 이 히드로퀴논 (X)을 산화시켜 얻은 2-(1-클로로-2-메틸-2-부텐-4-일)-3,5,6-트리메틸-1,4-퀴논 (XI) 역시 불안정하다. 따라서, 이들은 각 반응 단계에서 많은 분해 산물 및 부산물을 생성할 것이고, 결국 목적 화합물은 정제하기가 어렵고 그 수율도 낮을 것이다. 즉, 이러한 선행 기술의 방법은 공업적으로 적절한 방법이라고 결론내릴 수는 없는 것이다.

상기한 바와 같이, 제약상 중간체로서 유용한 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논(XII)을 고수율로 안전하게 제조할 수 있는 공업적으로 우수한 제조 방법은 아직까지 없었다.

따라서, 본 발명의 목적은 제약상 중간체로서 유용한 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논 (XII)과 같은 하기 일반식을 갖는 퀴논 유도체 (II)를 제조하기 위한 공업적으로 우수한 방법 및 신규 제조 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기한 종래 기술 방법의 단점들을 개선하기 위해 예의 연구한 결과, 후술하는 방법에 의해 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논 (XII)을 포함한 퀴논 유도체 (II)를 고수율로 안전하게 공업적으로 제조할 수 있음을 발견하였고, 이에 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 하기 방법들을 포함한다.

(1) 하기 일반식 (I)을 갖는 히드로퀴논 유도체를 산화시키는 방법:

여기서, R¹은 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.

(2) 하기 일반식 (III)을 갖는 아실 히드로퀴논 유도체를 클라이젠(Claisen) 알칼리로 가수 분해시킨 후, 생성된 하기 일반식 (III')의 가수 분해물을 산화시키는 방법:

여기서, R²는 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.

다음 반응식은 본 발명에 따른 상기 퀴논 유도체 (II)의 제조 방법을 나타내는 화학 반응식을 개략적으로 나타낸 것이다.

이들 식에서, R¹은 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미하고, R²는 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.

본 발명에서 출발 물질로 사용되는 일반식 (I)의 히드로퀴논 유도체는 신규 물질로서 트리메틸 히드로퀴논 유도체 (IV)를 1급 알릴 알콜 유도체 (V) 또는 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)와 반응시켜 제조한다.

1급 알릴 알콜 유도체 (V) 또는 3급 알릴 알콜 유도체 (VI) 역시 신규 화합물로서, 이들 화합물은 예를 들어 하기 화학 반응식에 따라 제조할 수 있다.

이들 식에서, L은 유기 합성 반응에서 제거가능한 기이고, Ac는 아세틸기를 의미한다.

본 발명에 의한 히드로퀴논 유도체 (I)는 신규 화합물이고, 하기 일반식 (I)로 나타낼 수 있다.

본 발명에서 지방족 아실기란 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기또는 발레릴기 등의 직쇄 또는 분지쇄 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 기를 의미한다.

본 발명에서 방향족 아실기란 벤조일기, 톨루일기 또는 크실로일기 등의 치환될 수 있는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 기를 의미한다.

히드로퀴논 유도체 (I)는 그 분자내부에 이중 결합을 가지며, 따라서 그들의 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 형태의 두 기하 이성질체를 제공한다. 그러나, 이들은 물론 본 발명에서 제한되지 않고 동등하게 사용된다. 또한, 이 히드로퀴논 유도체에서 니트로기의 치환 위치는 o-, m- 및 p- 위치를 포함할 수 있으나, 이들로만 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 실제로 사용될 수 있는 히드로퀴논 유도체 (I)로서는 하기 화합물들을 예로 들 수 있으나, 이들로만 제한되는 것은 아니다.

(1) 2- [4'- (p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(2) {2- [4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 포르메이트,

(3) {2- [4'- (p-니트로페녹시) -3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 아세테이트,

(4) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 프로피오네이트,

(5) {2-(4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐)-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 부티레이트,

(6) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐] -3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 발레레이트,

(7) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 벤조에이트,

(8) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 클로로벤조에이트,

(9) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 메톡시벤조에이트,

(10) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 니트로벤조에이트, 및

(11) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 톨루일레이트,

히드로퀴논 유도체 (I)은 신규 화합물이며, 이들은 5-[{4-[3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일]메톡시]페닐}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (코드명: CS-045, CAS 등록 번호 제97322-87-7호)를 포함하여, 제약 물질로서 유용한 크로만 유도체의 제조 중간체인 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논 (XII)의 제조 중간체 (출발 물질)로서 유용하다.

퀴논 유도체 (II)는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다. 또한 퀴논 유도체(II)은 그들의 분자 내에 이중 결합을 가진 결과, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 형태인 그들의 기하 이성질체로 존재한다. 그러나, 이들은 물론 본 발명에 제한되지 않고 사용된다. 또한, 그들의 니트로기의 치환 위치를 포함할 수 있지만, o-, m- 및 p-위치에 한정되는 것은 아니다.

퀴논 유도체 (II)로서, 더 구체적으로는 하기의 화합물을 예시할 수 있다.

(1) (2'E)-2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논,

(2) (2'Z)-2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논,

(3) (2'E)-2-[4'-(m-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논,

(4) (2'Z)-2-[4'-(m-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논,

(5) (2'E)-2-[4'-(o-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논, 및

(6) (2'Z)-2-[4'-(o-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논,

아실 히드로퀴논 유도체 (II)는 하기의 일반식으로 나타낼 수 있다.

여기서, R²는 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다. 본 명세서에서의 지방족 아실기 및 방향족 아실기의 구체적인 예로는, 상기 R¹에서와 같은 예들을 들 수 있다. 아실 히드로퀴논 유도체 (III)은 또한 그들의 분자 내에 이중 결합을 갖는 결과 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 형태의 그들의 기하 이성질체를 제공하지만, 본 발명에서는 이에 한정되지 않는다. 또한, 그의 니트로기의 치환 위치도 포함할 수 있지만, o-, m- 및 p-위치에 한정되지는 않는다.

아실 히드로퀴논 유도체 (III)으로서, 예를 들면, 하기의 화합물을 더 구체적으로 예시할 수 있지만, 본 발명의 아실 히드로퀴논 유도체 (III)은 이에 한정되지는 않는다.

(1) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 포르메이트,

(2) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 아세테이트,

(3) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 프로피오네이트,

(4) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 부티레이트,

(5) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 발레레이트,

(6) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 벤조에이트,

(7) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 클로로벤조에이트,

(8) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 메톡시벤조에이트,

(9) {[2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 니트로벤조에이트, 및

(10) {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 톨루일테이트.

트리메틸 히드로퀴논 유도체 (IV)는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.

여기서, R¹은 상기 정의한 바와 같다. 트리메틸 히드로퀴논 유도체 (IV)로서, 예를 들어, 구체적으로는 하기의 화합물을 더 예시할 수 있지만, 본 발명의 트리메틸 히드로퀴논 유도체 (IV)는 이에 한정되지 않는다.

(1) 2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(2) 1-0-포르밀-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(3) 1-0-아세틸-2,3,5-트리메틸-1 4-히드로퀴논,

(4) 1-0-프로피오닐-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(5) 1-0-부티릴-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(6) 1-0-발레릴-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(7) 1-0-벤조일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(8) 1-0-클로로벤조일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(9) 1-0-니트로벤조일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(10) 1-0-아니소일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논,

(11) 1-0-톨루오일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논, 및

(12) 1-0-크실로일-2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논.

1급 알릴 알콜 유도체 (V)는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.

1급 알릴 알콜 유도체 (V)로서는, 예를 들면, 하기의 화합물을 더 구체적으로 예시할 수 있다.

(1) 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올,

(2) 4-(m-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올, 및

(3) 4- (o-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올.

3급 알릴 알콜 유도체 (VI)은 하기의 일반식으로 나타낼 수 있다.

3급 알릴 알콜 유도체 (VI)로서, 예를 들면, 하기의 화합물을 더 구체적으로 예시할 수 있다.

(1) 1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올,

(2) 2-(m-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올, 및

(3) 1-(o-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올.

마지막으로, 본 발명에 따른 알케닐 에테르 유도체 (VII)은 하기 일반식으로 나타내는 신규의 화합물들이고, 이들은 히드로퀴논 유도체 (I)을 제조하기 위한 출발 물질로서 유용하다.

여기서, R³는 하기 일반식으로 나타낸 기를 의미한다.

여기서, R⁴는 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미하거나 또는 하기 일반식으로 나타낸 기 (여기서, R⁴는 상기 정의한 바와 같음)를 의미한다.

본 명세서에서 R⁴의 지방족 아실기 및 방향족 아실기의 구체적인 예로는, 상기 R¹에서와 같은 예들을 들 수 있다. 또한 알케닐 에테르 유도체 (VII)은 그들의 분자 내에 이중 결합을 가진 결과, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 형태의 그들의 기하 이성질체를 제공하지만, 이들은 본 발명에서 그것으로 한정되지 않는다. 또한, 그의 니트로기의 치환 위치를 포함할 수 있지만, o-, m- 및 p-위치에 한정되지 않는다.

알케닐 에테르 유도체 (VII)로서, 예를 들면, 하기의 화합물들을 더 구체적으로 예시할 수 있지만, 본 발명의 알케닐 에테르 유도체 (VII)은 이에 한정되지 않는다.

(1) 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올,

(2) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 포르메이트,

(3) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 아세테이트,

(4) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 프로피오네이트,

(5) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 부티레이트,

(6) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 발레레이트,

(7) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 벤조에이트,

(8) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 클로로벤조에이트,

(9) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 메톡시벤조에이트,

(10) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 니트로벤조에이트,

(11) [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 톨루일레이트,

(12) 1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올,

(13) [1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 포르메이트,

(14) [1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 아세테이트,

(15) [1-(m-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 포르메이트,

(16) [1-(m-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 아세테이트,

(17) [1-(o-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 포르메이트, 및

(18) [1-(o-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-일] 아세테이트.

본 발명에 따른 알케닐 아테르 유도체 (VII)은 신규의 물질이고, 이들은 하기의 방법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다.

(1) 니트로페놀 및 (4-브로모-3-메틸-2-부테닐) 아세테이트와 같은 반응성 에스테르를 염기 존재하에서 농축시켜 1급 알릴 알콜 유도체 (V)의 에스테르를 제조한 다음, 필요한 때에 이 에스테르를 가수분해시켜 1급 알릴 알콜 유도체 (V)를 제조하는 방법;

(2) 니트로페녹시 아세톤을 비닐마그네슘 브로마이드로 반응시켜 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)을 제조하는 방법;

(3) 클로로아세톤으로부터 유래한 1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-올 등을 니트로페놀과 반응시켜 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)을 제조하는 방법;

(4) 이소프렌으로부터 유래한 2-에테닐-2-메틸옥시란 (CAS 등록 번호 제 1838-94-4호)와 니트로페놀의 금속염을 반응시켜 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)을 제조하는 방법, 및

(5) 이소프렌 및 니트로페놀로부터 유래한 (1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-일)아세테이트를 서로 반응시켜 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)의 에스테르를 제조한 다음, 필요한 때에 이 에스테르를 가수분해시켜 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)을 제조하는 방법.

즉, 이들 알케닐 에테르 유도체 (VII)의 제조 방법을 하기의 화학 반응 도식으로 나타낸다.

본 발명에 따른 제조 방법을 하기에 더 상세히 설명할 것이다.

단계 1

이 단계는 트리메틸 히드로퀴논 유도체 (IV)를 1급 알릴 알콜 유도체 (V) 또는 3급 알릴 알콜 유도체 (VI)과 반응시켜 히드로퀴논 유도체 (I) 또는 아실 히드로퀴논 유도체 (III)을 제조하는 것으로 이루어진다. 이 반응은 통상의 프리델-크래프트 방법에 따라 수행할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 촉매는 한정되지는 않으나, 염화아연, 염화알루미늄 또는 삼플루오르화붕소-에테르 착화합물이 바람직하고, 실리카 겔을 가하는 것이 수율을 향상시킬 수 있다. 추가로, 용매 또한 한정되지 않으나, 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 톨루엔, n-핵산, 이소프로필 에테르 또는 이황화탄소가 바람직하다.

단계 2

이 단계는 히드로퀴논 유도체 (I)을 산화시켜 퀴논 유도체 (II)를 제조하는 것으로 이루어진다. 이 단계에서, 히드로퀴논 유도체 (I)을 이산화망간, 질산암모늄세륨, 무수 크롬산, 질산, 공기, 염화리튬 및 염화제2구리의 존재하에서 공기, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 및 클로라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기를 사용하여 산화시킬 수 있다. 이들 산화제 중에서 이산화마그네슘, 염화리튬 및 염화제2구리의 존재하에서는 바람직하게는 공기 또는 질산암모늄세륨을 사용할 수 있다. 이 단계는 통상의 산화법으로 수행할 수 있다.

단계 3

이 단계는 아실 히드로퀴논 유도체 (III)과 클라이젠 알칼리를 반응시켜 가수분해물 (III')을 제조하는 것으로 이루어진다. 이 단계는 통상의 방법으로 수행할 수 있다. "클라이젠 알칼리"는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 알콜 용액을 의미하는데, 수산화칼륨의 메탄올 용액이 더 바람직하다. 상기 수산화물의 농도에는 제한이 없으나, 통상 10 내지 60중량%이고, 20 내지 40% 용액이 바람직하게 사용된다. 이 반응은 바람직하게는 10℃ 이하의 온도와 같이 보다 저온에서 수행된다.

단계 4

이 단계는 히드로퀴논, 즉 단계 3의 결과로 얻은 가수분해물 (III')을 산화시켜 퀴논 유도체 (II)를 제조하는 것으로 이루어진다. 이는 단계 2에서와 같은 방법으로 수행할 수 있다.

단계 2 또는 4의 결과로 얻은 퀴논 유도체 (II)를 재결정화법, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피법, 증류법 또는 HPLC법과 같은 통상의 방법으로 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 퀴논 유도체 (II)로부터 5-[{4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-밴조피란-2-일)메톡시]페닐}메틸]-2,4-터아졸리딘디온(코드명: CS-045)와 같은 제약 물질로서 유용한 크로만 유도체를 제조하기 위하여, 유럽 특허 제543,346호에 기재된 방법에 따라 6-히드록시-2-(4-니트로페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만-3-엔과 동일한 퀴논 유도체를 유도하고, 상기 테트라메틸크로만-3-엔을 일본국 특허 공개 제31,079/90호에 기재된 방법으로 처리하여 목적 물질로 전환시킬 수 있다.

그 다음, 실시양태를 기술하기 전에, 본 발명을 실시하는데 필요한 출발 물질을 제조하기 위한 제조예를 기술하고자 한다.

제조예 1: (4-브로모-3-메틸-2-부테닐) 아세테이트의 합성

아세트산 (500 ml) 중에 이소프렌 85 g (1.25 mol)을 용해시켰다. 15℃에서 교반하면서, 그 용액에 N-브로모숙신이미드 260 g (1.45 mol)을 2 시간에 걸쳐서 4번으로 나누어 조금씩 가했다. 그 다음, 생성 혼합물을 2 시간 동안 더 교반했다. 반응액을 얼음물 중에 쏟아부어, 에테르로 추출시켰다. 유기층을 수세하고, 탄산수소나트륨 5% 수용액으로 세척하고, 수세하여, 건조한 다음, 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성 잔류물을 감압하에 증류하여, 표제 화합물 115 g을 수득하였다 (수율: 52.3%).

비점: 54-60 ℃/0.3 mmHg [문헌치: 57-65℃/0.2 mmHg (Tetrahedron Letters, 239, 1976)],

IR (cm^-1): 1720 (에스테르),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.84 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=6Hz), 5.66 (1H, t, J =6Hz).

제조예 2: [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 아세테이트의 합성

N,N-디메틸 포름아미드 (이하 DMF라고 칭함, 300 ml) 중에 60% 유상 수소화나트륨 22 g (0.55 mol)을 현탁시켰다. 얼음으로 냉각하여 5℃에서 교반하면서, 그 용액에 p-니트로페놀 76 g (0.55 mol)을 함유하는 DMF (300 ml) 용액을 3 시간에 걸쳐서 적가했다. 그 다음, 생성 혼합물을 1 시간 동안 더 교반했다. 그 다음, 실온에서, 그 용액에 (4-브로모-3-메틸-2-부테닐) 아세테이트 115 g (0.55 mol)을 함유하는 DMF (200 ml) 용액을 3 시간에 걸쳐서 적가했다. 그 다음, 생성 혼합물을 2 시간 동안 더 교반했다. 반응액을 물 중에 쏟아부어, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 수세하고, 건조한 다음, 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: n-헥산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 120 g을 담황색 유상물의 형태로 수득하였다.(수율: 82.8%).

IR (cm^-1): 1720 (에스테르), 1530, 1350 (니트로),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.76 (3H, s), 1.97 (3H, s), 4. 43 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=7Hz), 5.66(1H, t, J =7Hz), 6.90 (2H, d, J =8Hz), 8.11 (2H, d, J =8Hz).

제조예 3: 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올의 합성

메탄올 (1,200 ml) 및 물 (400 ml) 중에 [4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부테닐] 아세테이트 120 g (0.45 mol)을 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 그 용액에탄산칼륨 40 g (0.29 mol)을 가한 다음, 1 시간 동안 교반했다. 반응액을 물중에 쏟아부어, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 수세하고, 건조한 다음, 증류시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 98.5 g을 수득하였다 (수율: 98.5%).

융점: 41-43 ℃

IR (cm^-1): 3400 (OH), 1535, 1350 (니트로),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.74 (3H, s), 2,25 (1H, br), 4.20 (2H, d, J =6Hz), 4,45 (2H, s), 5.73 (1H, 1, J = 6Hz), 6.90 (2H, d, J =8Hz), 8.11 (2H, d, J =8Hz).

제조예 4: p-니트로페녹시 아세톤의 합성

아세톤 (300 ml) 중에 p-니트로페놀 41.7 g (0.3 mol) 및 탄산 칼륨 무수물 41.4 g (0.3 mol)을 현탁시켰다. 교반하면서 환류하에, 그 용액에 클로로아세톤 27.7 g (0.3 mol)을 5 시간에 걸쳐서 적가했다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 그 상태에서 반응시킨 다음, 냉각시키고, 반응액을 얼음물 (500 ml) 중에 분산시켰다. 그로부터 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하여 수득된 추출물을 수세하고, 건조한 다음, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 이와 같이 수득된 담황색 결정 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정시켜, 표제 화합물 48.1 g을 수득하였다 (수율: 82.2%).

융점: 77-78℃,

IR (cm^-1): 1715 (C=0), 1510, 1340 (NO₂),

¹H-NMR (4000 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.25 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.92 (2H, d, J =6Hz), 8.17 (2H, d, J=6Hz),

MS: m/e 195 (M⁺).

제조예 5: 1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올의 합성

테트라히드로푸란 (100 ml) 중에 p-니트로페녹시 아세톤 19.5 g (0.1 mol)을 용해시켰다. 얼음 냉각하에 교반하여, 그의 내부 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 그 용액에 1M-비닐마그네슘 브로마이드·테트라히드로푸란 용액 100 ml (0.1 mol)을 3 시간에 걸쳐서 적가하였다. 생성 혼합물을 그 상태로 1 시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응액을 5% 묽은 염산 (200 ml) 중에 분산시켰다. 그로부터 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하여 수득된 추출물을 수세하고, 건조한 다음, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 이와 같이 수득된 황갈색의 유상 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/n-헥산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 12.5 g을 황색 유상물의 형태로 수득하였다 (수율: 56%).

IR (cm^-1): 3400 (OH), 1520, 1345 (NO₂),

¹H-NMR (4000 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.40 (3H, s), 2.34 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10 Hz), 6.00 (1H, dd, J= 7-10 Hz), 6.94 (2H, d, J= 4 Hz), 8.15 (2H, d, J= 4 Hz),

MS: m/e 224 (MH⁺).

제조예 6: (1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-일) 아세테이트의 합성

이소프렌 82 g (1.2 mol)과 빙초산 360 g을 혼합하였다. 얼음 냉각하에 교반하여, 그의 내부 온도를 10 내지 15 ℃로 유지하면서, 그 용액에 t-부틸 하이포클로라이트 108 g (1.0 mol)을 적가했다. 반응액으로부터 황색의 상기 t-부틸 하이포클로라이트가 나타날 때까지 생성 혼합물을 그 상태로 계속해서 교반하였다. 반응액 중에 물 (500 ml)를 가한 다음, 에테르 (300 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨으로 포화된 수용액으로 세척하고, 수세하여, 건조한 다음, 감압하에 농축시켜, 유상 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 감압하에 증류하여, 표제 화합물 120 g을 수득하였다 (수율: 43%).

IR (cm^-1): 1720 (COO),

¹H-NMR (4000 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.40 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.22 (1H, d, J = 7 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 7-10 Hz),

MS: m/e 224 (MH⁺).

이들 측정 데이타는 문헌 [Journal of The Agricultural Chemical Society,47(12), 807 내지 811, (1973)]에 기술된 데이타로 확인하였다.

제조예 7: 1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올의 합성

N,N-디메틸 포름아미드 (200 ml) 중에 60% 수소화나트륨 11 g (0.27 mol)을 현탁시켰다. 얼음으로 냉각하며 교반하면서, 그 용액에 p-니트로페놀 38 g (0.27mol)을 함유하는 N,N-디메틸 포름아미드 (150 ml) 용액을 3 시간에 걸쳐서 적가했다. 생성 용액을 그 상태로 1 시간 동안 더 계속해서 교반하였는데, 반응액은 균질 황색 용액으로 되었다. 반응액을 실온으로 되돌려, 그 용액에 (1-클로로-2-메틸-3-부텐-2-일) 아세테이트 38 g (0.23 mol)을 함유하는 N,N-디메틸 포름아미드 (100 ml) 용액을 3 시간에 걸쳐서 적가했다. 생성 혼합물을 그 상태로 1 시간 동안 더 교반했다. 반응액을 물 (1,000ml) 중에 분산시키고, 그 용액에 탄산칼륨 20 g을 가한 다음, 1 시간 동안 교반했다. 그 용액으로부터 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하여 얻어진 추출물을 수세하고, 건조한 다음, 감압하에 농축시켜, 황갈색 유상 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔 칼럼 (에틸 아세테이트: n-헥산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 36.5 g을 수득하였다 (수율:70.8%).

본 발명을 구체적으로 설명하기 위해, 실시예를 이후에 기술하고자 한다. 말할 필요도 없이, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.

실시예 1: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논의 합성

메틸렌 클로라이드 (50 ml)에 2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논 3. 1 g (0.02 mol)과 염화아연 2.7 g (0.02 mol)을 아르곤 기류하에 현탁시켰다. 40℃ 미온에서 현탁하면서, 그 용액에 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올 4.46 g (0.02 mol)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 용액을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 생성 혼합물을 3 시간 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액을 물 중에 쏟아부어, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: n-헥산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.7 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 51.8%).

융점: 158-160℃

IR (cm^-1): 3450 (OH), 1530, 1345 (NO₂),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.85 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 3.41 (2H, d, J = 6 Hz), 4.25 (2H, br), 4.41 (2H, s), 5.48 (1H, t, J = 6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7 Hz),

MS: m/e 358 (MH⁺).

실시예 2: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논의 합성

톨루엔 (40 ml)와 n-헥산 (20 ml)의 혼합 액체 중에 2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논 9.1 g (0.06 mol), 염화아연 8.1 g (0.06 mol) 및 200 메쉬 실리카 겔 9.1 g을 현탁시킨 다음, 아르곤 기류하에 40℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성 현탁액 중에, 그 상태로 교반하면서, 1-(p-니트로페녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올 (순도 76%) 17.6 g (0.06 mol)을 함유하는 톨루엔 (30 ml) 용액을 8 시간에 걸쳐서 점진적으로 적가하였다. 생성 혼합물을 그 상태로 10 시간 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액을 얼음으로 냉각시킨 다음, 그 액체에 n-헥산 (100 ml)를 가하고, 반응액을 여과하여, 고상 잔류물을 수득하였다. 이 고상 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 12.4 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 57.5%).

실시예 3: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5.6-트리메틸-1,4-히드로퀴논 3.5 g (0.01 mol)을 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 그 용액에 이산화망간 4 g을 가한 다음, 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물 3.5 g을 황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 98%).

융점: 79-80℃

IR (cm^-1): 1660, 1635 (C=0), 1530, 1340 (NO₂),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.73 (3H, s), 1.90 (6H. s), 1.93 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.38 (2H, s), 5.35 (1H, t, J = 6 Hz), 6.94 (2H, d, J= 8 Hz), 8.05 (2H, d, J= 8 Hz).

실시예 4: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

톨루엔 (60 ml)와 에탄올 (30 ml)의 혼합 용매 중에 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논 10.7 g (0.03 mol)을 용해시켰다. 생성 용액 중에 무수 염화제2구리 0.5 g과 염화리튬1.1 g이 용해되어 있는 수용액 (30 ml)를 더 가하였다. 실온에서 공기를 취입시키면서, 생성 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 그것으로부터 유기층을 분리한 다음, 수세하고, 건조하고, 감압하에 증류시켜, 표제 화합물 10.2 g을 황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 96.0%).

실시예 5: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

톨루엔 (30 ml)와 n-헥산 (30 ml)의 혼합 용액 중에 2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논 9.1 g (0.06 mol), 염화아연 5.6 g (0.04 mol) 및 200 메쉬 실리카 겔 9.1 g을 현탁시킨 다음, 아르곤 기류하에 40℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성 현탁액 중에, 그 상태로 교반하면서, 1-(p-니트로폐녹시)-2-메틸-3-부텐-2-올 (순도 87%) 15.3 g (0.06 mol)을 함유하는 톨루엔 (30 ml) 용액을 8 시간에 걸쳐서 점진적으로 적가하였다. 생성 혼합물을 그 상태로 17 시간 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액에 n-헥산 (90 ml)를 가한 다음, 그 액체를 얼음으로 냉각하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응액을 여과하여, 고상 잔류물을 수득하였다.

이 잔류물을 톨루엔 (120 ml)와 에탄올 (50 ml)의 혼합 용매 중에 현탁시켰다. 생성 현탁액 증에, 무수 염화제2구리 0.8 g과 염화리튬 2.0 g이 용해되어 있는 수용액 (50 ml)를 더 가하였다. 실온에서 공기를 취입시키면서, 생성 용액을 8 시간 동안 교반하였다. 그것으로부터 유기층을 분리한 다음, 수세하고, 건조하고, 감압하에 증류하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 에틸 아세테이트/ 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 표제 화합물 12.4 g을 결정의 형태로 수득하였다 (2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논으로부터의 수율: 58.2%).

실시예 6: {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 아세테이트의 합성

메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에 (2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일) 아세테이트 19.4 g (0.1 mol)과 염화아연 13.6 g (0.1 mol)을 아르곤 기류하에 현탁시켰다. 40℃ 미온에서 교반하면서, 그 용액에 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올 22.3 g (0.1 mol)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 (50 ml)를 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 생성 혼합물을 5 시간 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액을 물 중에 쏟아부어, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 증류시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: n-헥산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 29.4 g을 담황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 74.6%).

융점: 133-134℃

IR (cm^-1): 3470 (OH). 1730 (COO), 1520, 1340 (NO₂),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.84 (3H, s), 2,02 (6H, s), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.42 (2H, d, J = 6 Hz), 4.44 (2H, s). 4.81 (1H, s), 5.52(1H, t, J= 6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.15 (2H, d, J= 8 Hz),

MS: m/e 400 (MH⁺).

실시예 7: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

아세토니트릴 (150 ml)와 물 (30 ml) 중에 {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 아세테이트 12 g (0.03 mol)을 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 그 용액에 질산암모늄세륨 17 g (0.03 mol)을 세번으로 나누어 가하였다. 그 다음, 생성 혼합물을 30 분 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액을 물 중에 쏟아부어, 톨루엔으로 추출시키고, 추출물을 건조하고, 증류시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 9.8 g을 황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 92.4%).

이 생성물을 TLC, HPLC 및 모세관 GC (Capillary GC)상에서 실시예 3에서 수득된 표제 화합물로 정성분석하였다.

실시예 8: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

아세톤 (50 ml) 중에 {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 아세테이트 5 g (12.5 mmol)을 용해시켰다. 5 ℃에서 교반하면서, 그 용액에 30% 수산화칼륨/메탄올 용액 (5 ml)를 30 분 동안 적가하였다. 반응액을 얼음 물 중에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 중에이산화망간 4 g을 가한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (n-헥산: 톨루엔 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.8 g을 황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 85.8%).

이 생성물을 TLC, HPLC 및 모세관 GC상에서 실시예 3에서 수득된 표제 화합물로 정성분석하였다.

융점: 79-80℃

실시예 9: {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 벤조에이트의 합성

에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 (2,3,5-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일) 벤조에이트 5.2 g (0.02 mol)과 염화아연 2.7 g (0.02 mol)을 아르곤 기류하에 가하였다. 40 ℃ 미온에서 교반하면서, 그 용액에 4-(p-니트로페녹시)-3-메틸-2-부텐-1-올 4.46 g (0.02 mol)을 함유하는 톨루엔 (20 ml) 용액을 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 생성 혼합물을 3시간 동안 더 계속해서 교반했다. 반응액을 물 중에 쏟아부어, 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 건조하고, 증류시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트: n-핵산 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 6.7 g을담황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 72.6%).

융점: 189-192℃

IR (cm^-1): 3460 (OH), 1740 (COO), 1520. 1340 (NO₂),

¹H-NMR (90 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.82 (3H, s), 2.02 (6H, s), 2.06 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 6 Hz). 4.42 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.54 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (2H, d, J= 8 Hz), 7.48 (2H, t, J = 6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6 Hz),

MS: m/e 462 (MH⁺)

실시예 10: 2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 합성

아세톤 (50 ml) 중에 {2-[4'-(p-니트로페녹시)-3'-메틸-2'-부테닐]-3,5,6-트리메틸-1,4-히드로퀴논-4-일} 벤조에이트 4.6 g (0.01 mol)을 용해시켰다. 5 ℃에서 교반하면서, 그 용액 중에 30%수산화칼륨/메탄올 용액 (4 ml)를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응액을 얼음 물 중에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물 중에 이산화망간 4 g을 가한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (n-헥산: 톨루엔 시스템)상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.8 g을 황색 결정의 형태로 수득하였다 (수율: 78.8%).

Claims

하기 일반식 (I)을 갖는 히드로퀴논 유도체를 산화시킴으로써 퀴논 유도체 (II)를 제조하는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (II)를 갖는 퀴논 유도체의 제조 방법.

상기 식들 중, R¹은 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.
하기 일반식 (III)을 갖는 아실 히드로퀴논 유도체를 클라이젠 알칼리로 가수분해한 후, 생성된 하기 일반식 (III')의 가수 분해물을 산화시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (11)의 퀴논 유도체의 제조 방법.

상기 식들 중, R²는 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.
제1항 또는 2항에 있어서, 이산화망간, 질산암모늄세륨, 크롬산 무수물, 질산, 공기, 염화리튬 및 염화제2구리의 존재하에 공기, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 및 클로라닐로 이루어지는 군 중에서 선택된 것 1종 이상을 사용하여 산화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 일반식 (I)을 갖는 히드로퀴논 유도체.

상기 식 중, R¹은 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.
하기 일반식 (IV)의 트리메틸 히드로퀴논 유도체를 하기 일반식 (V)의 1급 알릴 알콜 유도체 또는 하기 일반식 (VI)의 3급 알릴 알콜 유도체와 반응시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (1)의 히드로퀴논 유도체의 제조 방법.

상기 식들 중, R¹은 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미한다.
하기 일반식 (VII)을 갖는 알케닐 에테르 유도체.

상기 식 중, R³은 다음 일반식을 갖는 기

또는

(여기서, R⁴는 수소 원자, 지방족 아실기 또는 방향족 아실기를 의미함)를 의미한다.