DE69510390T2 - Verfahren zur Herstellung von Allylchinon-Derivaten und Zwischenprodukte - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Allylchinon-Derivaten und ZwischenprodukteInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zu industriellen Herstellung von Chinon-Derivaten, z. B. 2-[4'- (p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1,4- benzochinon, und auf neue Zwischenprodukte.
- Es gibt viele nützliche Chroman-Derivate als Arzneimittel, einschließlich 5-[{4-[3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl}methyl]-2,4- thiazolidindion (Code-Name: CS-045, CAS-Register-Nr. 97322-87-7) als erstes, das ein Blutzucker-senkendes Mittel ist. Zur Herstellung dieser Chroman-Derivate wird im allgemeinen als Zwischenprodukt 2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'- methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon verwendet.
- EP-543 346 offenbart z. B. die Herstellung von 2-[4'-(p- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1,4- benzochinon (XII), das Kondensieren von 3,5,6-Trimethyl-1,4- hydrochinon (VIII) und 1-Chlor-2-methyl-3-buten-2-ol (IX) nach einer Friedel-Crafts-Reaktion und danach Oxidieren des resultierenden Kondensats (X) mit nachfolgendem Zusatz von p- Nitrophenol zu dem oxidierten Kondensat (XI) umfaßt. Dieses Herstellungsverfahren wird nachfolgend beschrieben, wobei X ein Halogenatom bezeichnet.
- Nach dem in EP-543 346 beschriebenen Verfahren werden 3,5,6- Trimethyl-1,4-hydrochinon (VIII) und ein Allylhalogenid, z. B. 1-Chlor-2-methyl-2-buten-3-ol (IX) verwendet. Da allerdings ein solches Allylhalogenid sehr hohe Reaktivität besitzt, wird es viele Abbauprodukte und andere strukturelle Isomere bilden; es ist daher schwierig, die Zielverbindung zu reinigen. Darüber hinaus ist das Allylhalogenid instabil und muß in situ mit einigen Problemen hinsichtlich der Betriebssicherheit, z. B. wegen seiner Stimulierung und dgl. hergestellt werden.
- 2-(1-Chlor-2-methyl-2-buten-4-yl)-3,5,6-trimethyl-1,4- hydrochinon (X), das nach der Friedel-Crafts-Kondensation erhalten wird, und 2-(1-Chlor-2-methyl-2-buten-4-yl)-3,5,6- trimethyl-1,4-chinon (XI), das durch Oxidieren dieses Hydrochinons erhalten wird, sind ebenfalls instabil. Dementsprechend werden sie in ihren jeweiligen Reaktionsschritten viele Abbauprodukte und Nebenprodukte produzieren; daher ist es schwierig, die Zielverbindung zu reinigen, womit eine geringere Ausbeute verbunden ist. Man kann nämlich nicht zu dem Schluß kommen, daß dieses Verfahren des Standes der Technik ein industriell geeignetes Verfahren ist.
- US-4 526 719 bezieht sich auf Benzochinon-Derivate ähnlicher Struktur.
- Wie oben erwähnt wurde, gibt es noch kein industriell hervorragendes Herstellungsverfahren, das zur Herstellung von 2-[4'-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl- 1, 4-benzochinon (XII), das als Arzneimittelzwischenprodukt verwendbar ist, mit hoher Ausbeute und mit hoher Sicherheit fähig ist.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines industriell hervorragenden Verfahrens zur Herstellung der Chinon-Derivate (II), die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
- 2. B. 2-[4'-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6- trimethyl-1,4-benzochinon (XII), das als Arzneimittelzwischenprodukt nützlich ist, und von neuen Herstellungszwischenprodukten.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen zur Verbesserung der Nachteile des vorstehend beschriebenen Verfahrens des Standes der Technik durchgeführt. Als Ergebnis haben die Erfinder festgestellt, daß die Chinon-Derivate (II) einschließlich als erstes 2-[4'- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1,4- benzochinon (XII) industriell mit hoher Ausbeute und hoher Sicherheit in Übereinstimmung mit den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, und haben die vorliegende Erfindung vollendet. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verfahren, wie sie in den Ansprüchen definiert sind.
- (1) Oxidation eines Hydrochinon-Derivats (I), das durch die · folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl Gruppe bezeichnet; und
- (2) Hydrolyse eines Acylhydrochinon-Derivats (III), das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
- worin R² eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet;
- mit Claisen-Alkali, gefolgt von einer Oxidation des resultierenden Hydrolysats (III'), das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
- Das Folgende stellt eine schematische Darstellung der chemischen Reaktionsgleichungen des Verfahrens zur Herstellung der vorstehend genannten Chinon-Derivate (II) gemäß der vorliegenden Erfindung dar. In den Formeln bezeichnet R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl- Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe, und bezeichnet R² eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl- Gruppe.
- Die Hydrochinon-Derivate (I), die in der vorliegenden Erfindung Ausgangsmaterialien sind, sind neue Substanzen, und sie werden durch Umsetzung eines Trimethylhydrochinon- Derivats (IV) mit einem primären Allylalkohol-Derivat (V) oder einem tertiären Allylalkohol-Derivat (VI) hergestellt.
- Die Derivate eines primären Allylalkohol-Derivats (V) oder die Derivate eines tertiären Allylalkohols (VI) sind ebenfalls neue Verbindungen; sie können beispielsweise in Übereinstimmung mit den unten beschriebenen chemischen Reaktionsgleichungen hergestellt werden. In den Formeln bezeichnet L eine in einer organischen Synthesereaktion eliminierbare Gruppe und Ac eine Acetyl-Gruppe.
- Die Hydrochinon-Derivate (1) gemäß der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen und sie werden durch die folgende Formel (I) dargestellt:
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet.
- Die aliphatische Acyl-Gruppe in der vorliegenden Erfindung meint eine Gruppe, die von geradkettigen oder verzweigtkettigen aliphatischen Niedercarbonsäuren abgeleitet ist, z. B. eine Formyl-Gruppe, Acetyl-Gruppe, Propionyl- Gruppe, Butyryl-Gruppe oder Valeryl-Gruppe und dgl.
- Die aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet hier eine Gruppe, die von aromatischen Carbonsäuren abgeleitet ist, z. B. eine Benzoyl-Gruppe, Toluoyl-Gruppe oder Xyloyl-Gruppe, die substituiert sein kann.
- Die Hydrochinon-Derivate (I) haben Doppelbindungen in ihrem Molekül, was in der Bereitstellung ihrer geometrischen Isomere in der cis-(Z)- und trans-(E)-Form resultiert.
- Allerdings werden sie selbstverständlich gleichwertig ohne Beschränkung in dieser Hinsicht in der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Ferner kann die Substitutionsstelle der Nitro- Gruppe derselben o-, m- und p-Positionen umfassen, ist aber nicht auf diese beschränkt.
- Als Hydrochinon-Derivate (I) können ferner in der Praxis die folgenden Verbindungen beispielhaft genannt werden; allerdings sind die Hydrochinon-Derivate (I) in der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt.
- (1) 2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6- trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (2) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}formiat,
- (3) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}acetat,
- (4) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}propionat,
- (5) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}butyrat,
- (6) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}valemat,
- (7) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}benzoat,
- (8) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}chlorbenzoat,
- (9) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}methoxybenzoat,
- (10) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1, 4-hydrochinon-4-yl}nitrobenzoat und
- (11) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}toluylat.
- Die Hydrochinon-Derivate (I) sind neue Verbindungen; sie sind als Herstellungszwischenprodukt (ein Ausgangsmaterial) von 2- [4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl- 1,4-benzochinon (XII) nützlich, das ein Herstellungszwischenprodukt für die als Arzneimittel verwendbaren Chroman-Derivate, einschließlich des als erstes genannten 5-[{4-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl- 2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl}methyl]-2,4- thiazolidindion (Code-Name: CS-045, CAS-Register-Nr. 97322-87-7) ist.
- Die Chinon-Derivate (II) werden durch die folgende Formel dargestellt. Die Hydrochinon-Derivate (IT) haben ebenfalls Doppelbindungen in ihrem Molekül, was in der Existenz ihrer geometrischen Isomere der cis-(Z)- und trans-(E)-Form resultiert. Allerdings werden selbstverständlich beide ohne Beschränkung in der vorliegenden Erfindung eingesetzt. Die Substitutionsposition der Nitro-Gruppe derselben kann ebenfalls die o-, m- und p-Positionen umfassen, ist allerdings nicht auf diese beschränkt.
- Als Chinon-Derivat (II) können als Beispiele die folgenden Verbindungen genannt werden.
- (1) (2'E)-2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon,
- (2) (2'Z)-2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon,
- (3) (2'E)-2-[4'-(m-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon,
- (4) (2'Z)-2-[4'-(m-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1, 4-benzochinon,
- (5) (2'E)-2-[4'-(o-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon und
- (6) (2'Z)-2-[4'-(o-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon.
- Die Acylhydrochinon-Derivate (III) werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
- worin R² eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet. Konkrete Beispiele für die aliphatischen Acyl-Gruppen und die aromatischen Acyl-Gruppen können hier dieselben Beispiele, wie für das vorstehend genannte R¹ genannt werden. Die Acylhydrochinon-Derivate (III) haben ebenfalls Doppelbindungen in ihrem Molekül, was in der Bereitstellung ihrer geometrischen Isomeren der cis- (Z)- und trans-(E)-Formen resultiert; allerdings sind sie in der vorliegenden Erfindung nicht darauf beschränkt. Darüber hinaus kann die Substitutionsposition der Nitro-Gruppe die o-, m- und p-Positionen umfassen, ist aber nicht auf diese beschränkt.
- Als Acylhydrochinon-Derivate (III) können in konkreterer Weise z. B. die folgenden Verbindungen genannt werden, allerdings sind die Acylhydrochinon-Derivate (III) in der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt.
- (1) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}formiat,
- (2) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}acetat,
- (3) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}propionat,
- (4) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}butyrat,
- (5) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}valemat,
- (6) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}benzoat,
- (7) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}chlorbenzoat,
- (8) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}methoxybenzoat,
- (9) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl}nitrobenzoat und
- (10) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3,5,6-trimethyl-1, 4-hydrochinon-4-yl}toluylat.
- Die Trimethylhydrochinon-Derivate (IV) werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
- worin R¹ dieselbe Bedeutung, wie sie oben definiert wurde, hat. In konkreterer Weise können als Trimethylhydrochinon- Derivate (IV) z. B. die folgenden Verbindungen genannt werden, allerdings sind die Trimethylhydrochinon-Derivate (IV) in der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt:
- (1) 2,3, 5-Trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (2) 1-O-Formyl-2,3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (3) 1-O-Acetyl-2,3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (4) 1-O-Propionyl-2, 3, 5-trimethyl-1, 4-hydrochinon,
- (5) 1-O-Butyryl-2,3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (6) 1-O-Valeryl-2, 3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (7) 1-O-Benzoyl-2,3,5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (8) 1-O-Chlorbenzoyl-2,3,5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (9) 1-O-Nitrobenzoyl-2,3,5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (10) 1-O-Anisoyl-2,3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon,
- (11) 1-O-Toluoyl-2, 3, 5-trimethyl-1,4-hydrochinon und
- (12) 1-O-Xyloyl-2, 3, 5-trimethyl-1, 4-hydrochinon.
- Die primären Allylalkohol-Derivate (V) werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
- Als primäre Allylalkohol-Derivate (V) können in konkreter Weise die folgenden Verbindungen als Beispiele genannt werden.
- (1) 4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol,
- (2) 4-(m-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol und
- (3) 4-(o-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol.
- Die tertiären Allylalkohol-Derivate (VI) werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
- Als tertiäte Allylalkohol-Derivate (VI) können ferner in konkreter Weise die folgenden Verbindungen als Beispiele genannt werden:
- (1) 1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-ol,
- (2) 1-(m-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-ol und
- (3) 1-(o-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-ol.
- Schließlich sind die Alkenylether-Derivate (VII) gemäß der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden, und sind als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Hydrochinon-Derivate (I) verwendbar:
- worin R³ eine Gruppe bezeichnet, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
- worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet; oder R³ eine Gruppe bezeichnet, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
- worin R&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert wurde. Als konkrete Beispiele für die aliphatischen Acyl- Gruppen und aromatischen Acyl-Gruppen R&sup4;, können dieselben Beispiele wie für das vorher genannte R¹ genannt werden. Die Alkenylether-Derivate (VII) haben ebenfalls Doppelbindungen in ihrem Molekül, was in der Bereitstellung von geometrischen Isomeren als cis-(Z)- und trans-(E)-Form resultiert;
- allerdings sind sie in der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt. Darüber hinaus kann die Substitutionsposition der Nitro-Gruppe derselben die o-, m- und p-Positionen umfassen, ist aber nicht auf diese beschränkt.
- In konkreter Weise können die folgenden Verbindungen als Beispiele für die Alkenylether-Derivate (VII) genannt werden, allerdings sind die Alkenylether-Derivate (VII) in der vorliegenden Erfindung nicht auf diese beschränkt.
- (1) 4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol,
- (2) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]formiat,
- (3) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]acetat,
- (4) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]propionat,
- (5) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]butyrat,
- (6) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]valemat,
- (7) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]benzoat,
- (8) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2- butenyl]chlorbenzoat,
- (9) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2- butenyl]methoxybenzoat,
- (10) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2- butenyl]nitrobenzoat,
- (11) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]toluylat,
- (12) 1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-ol,
- (13) [1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]formiat,
- (14) [1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]acetat,
- (15) [1-(m-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]formiat,
- (16) [1-(m-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]acetat,
- (17) [1-(o-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]formiat und
- (18) [1-(o-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-yl]acetat.
- Die Alkenylether-Derivate (VII) gemäß der vorliegenden Erfindung sind neue Substanzen und sie können nach einem beliebigen der folgenden Verfahren hergestellt werden.
- (1) Nitrophenol und ein reaktiver Ether, z. B. (4-Brom-3- methyl-2-butenyl)acetat werden in Gegenwart einer Base unter Herstellung eines Esters des primären Allylalkohol-Derivats (V) kondensiert; dieser Ester wird dann bei Bedarf unter Herstellung des primären Allylalkohol-Derivats (V) hydrolysiert;
- (2) Nitrophenoxyaceton wird mit Vinylmagnesiumbromid unter Herstellung des tertiären Allylalkohol-Derivats (VI) umgesetzt;
- (3) 1-Chlor-2-methyl-3-buten-2-ol oder ein ähnliches Derivat von Chloraceton wird mit Nitrophenol unter Herstellung des tertiären Allylalkohol-Derivats (VI) umgesetzt;
- (4) 2-Ethenyl-2-methyloxiran (CAS-Register Nr. 1838-94-4), das von Isopren abgeleitet ist, wird mit einem Metallsalz von Nitrophenol unter Herstellung des tertiären Allylalkohol- Derivats (VI) umgesetzt; und
- (5) (1-Chlor-2-methyl-3-buten-2-yl)acetat, das von Isopren abgeleitet ist, und Nitrophenol werden miteinander unter Herstellung eines Esters des tertiären Allylalkohol-Derivats (VI) umgesetzt; dieser Ester wird dann bei Bedarf unter Herstellung des tertiären Allylalkohol-Derivats (VI) hydrolysiert.
- Diese Verfahren zur Herstellung der Alkenylether-Derivate (VII) werden durch das folgende chemische Reaktionsschema dargestellt:
- Im Folgenden wird das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben.
- Dieser Schritt umfaßt eine Umsetzung eines Trimethylhydrochinon-Derivats (IV) mit einem primären Allylalkohol-Derivat (V) oder einem tertiären Allylalkohol- Derivat (VI) unter Herstellung eines Hydrochinon-Derivats (I) oder eines Acylhydrochinon-Derivats (III). Diese Reaktion kann nach einem üblichen Friedel-Crafts-Reaktionsverfahren ausgeführt werden. Obgleich der hier verwendbare Katalysator nicht limitiert ist, wird Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder ein Bortrifluorid-Ether-Komplex bevorzugt; der Zusatz von Silicagel kann die Ausbeute verbessern. Außerdem ist auch das Lösungsmittel nicht limitiert; Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, n-Hexan, Isopropylether oder Schwefelkohlenstoff werden bevorzugt.
- Dieser Schritt umfaßt ein Oxidieren des Hydrochinon-Derivats (I) unter Herstellung eines Chinon-Derivats (II). In diesem Schritt kann das Hydrochinon-Derivat (I) in Gegenwart von Mangandioxid, Cer(IV)-ammoniumnitrat, Chrom(VI)-oxid, Salpetersäure, Luft, Lithiumchlorid und Kupfer(II)-chlorid durch Verwendung einer oder mehrerer Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon und Chloranil, oxidiert werden. Unter diesen Agenzien können vorzugsweise Luft oder Cer(IV)-ammoniumnitrat in Gegenwart von Mangandioxid, Lithiumchlorid und Kupfer(II)- chlorid verwendet werden. Dieses Verfahren kann durch ein übliches Oxidationsverfahren durchgeführt werden.
- Dieser Schritt umfaßt ein Hydrolysieren des Acylhydrochinon- Derivats (III) mit einem Claisen-Alkali unter Herstellung des Hydrolysats (III'). Dieser Schritt kann nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden. "Claisen-Alkali" bezeichnet eine Alkohol-Lösung von Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, wobei eine Methanol-Lösung von Kaliumhydroxid bevorzugter ist. Obgleich die Konzentration des Hydroxids nicht limitiert ist, ist sie üblicherweise 10 bis 60 Gew.-%; eine 20 bis 40%ige Lösung wird vorzugsweise eingesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer niedrigeren Temperatur, z. B. bei 10ºC oder weniger durchgeführt.
- Dieser Schritt umfaßt Oxidieren des Hydrochinons, d. h. des Hydrolysats (III'), das als Resultat des Schritt 3 erhalten wird, unter Herstellung eines Chinon-Derivats (II). Er kann in der gleichen Weise wie Schritt 2 ausgeführt werden.
- Das Chinon-Derivat (II), das als Resultat von Schritt 2 oder 4 erhalten wird, kann nach einem üblichen Verfahren, z. B. Umkristallisierung, Silicagel-Säulenchromatographie, Destillation oder HPLC gereinigt werden.
- Um aus dem Chinon-Derivat (II) gemäß der vorliegenden Erfindung ein Chroman-Derivat herzustellen, das als Arzneimittel nützlich ist, z. B. 5-[(4-[(3,4-Dihydro-6- hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2- yl)methoxy]phenyl}methyl]-2, 4-thiazolidindion (Code-Name: CS-045) herzustellen, kann es in die Zielsubstanz umgewandelt werden, indem dasselbe Chinon-Derivat entsprechend dem Verfahren, das in EP-543 346 beschrieben ist, in 6-Hydroxy-2- (4-nitrophenoxymethyl)-2, 5,7, 8-tetrahydromethylchroman-3-en übergeführt wird und dieses Tetramethylchroman-3-en durch das Verfahren, das in der japanischen Patentschrift Nr. 31 079/90 beschrieben ist, behandelt wird.
- Als nächstes werden Herstellungsbeispiele zur Herstellung eines Ausgangsmaterials, das zur Umsetzung der vorliegenden Erfindung in die Praxis notwendig ist, beschrieben, bevor Ausführungsformen angeführt werden.
- Synthese von (4-Brom-3-methyl-2-butenyl)acetat
- In Essigsäure (500 ml) wurden 85 g (1,25 mol) Isopren gelöst. Unter Rühren bei 15ºC wurden 260 g (1,45 mol) N- Bromsuccinimid über einen Zeitraum von 2 h, aufgeteilt in vier Portionen, zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch für zusätzliche 2 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser, mit einer 5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 115 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 52,3%).
- Siedepunkt: 54-60ºC/0,3 mmHg [Literaturwert: 57-65ºC/0,2 mmHg (Tetrahedron Letters, 239, 1976)].
- IR (cm&supmin;¹): 1720 (Ester).
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,84 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 6 Hz), 5,66 (1H, t, J = 6 Hz).
- In N,N-Dimethylformamid (das nachfolgend DMF genannt wird, 300 ml) wurden 22 g (0,55 mol) 60%iges öliges Natriumhydrid suspendiert. Unter Rühren bei 5ºC und bei Eiskühlung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3 h eine DMF-Lösung (300 ml), die 76 g (0,55 mol) p-Nitrophenol enthielt, zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch für eine weitere Stunde gerührt. Bei Raumtemperatur wurde dann eine DMF-Lösung (200 ml), die 115 g (0,55 mol) (4-Brom-3-methyl-2- butenyl)acetat enthielt tropfenweise über einen Zeitraum von 3 h zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch für zusätzliche 2 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel- Säule (Ethylacetat : n-Hexan-System) gereinigt, wodurch 120 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form eines leichtgelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 82,8%).
- IR (cm&supmin;¹): 1720 (Ester), 1530 (Nitro)
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,76 (3H, s), 1,97 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,62 (2H, d, J = 7 Hz), 5,66 (1H, t, J = 7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz).
- In Methanol (1200 ml) und Wasser (400 ml) wurden 120 g (0,45 mol) [4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-butenyl]acetat gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 g (0,29 mol) Kaliumcarbonat zugesetzt und eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegeben und Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch 98,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 98,5%).
- Schmelzpunkt: 41-43ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 3400 (OH), 1535, 1350 (Nitro).
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,74 (3H, s), 2,25 (1H, br), 4,20 (2H, d, J = 6 Hz), 4,45 (2H, s), 5,73 (1H, t, J = 6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz).
- Synthese von p-Nitrophenoxyaceton
- In Aceton (300 ml) wurden 41,7 g (0,3 mol) p-Nitrophenol und 41,4 g (0,3 mol) wasserfreies Kaliumcarbonat suspendiert. Unter Rühren und Rückfluß wurden 27,7 g (0,3 mol) Chloraceton über einen Zeitraum von 5 h zugetropft. Nachdem das resultierende Gemisch für 2 h, so wie es war, umgesetzt worden war, wurde es abgekühlt; die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser (500 ml) dispergiert. Nachdem der Extrakt, der daraus durch Extraktion mit Ethylacetat (500 ml) erhalten worden war, mit Wasser gewaschen worden war und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene leichtgelbe kristalline Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wodurch 48,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 82,2%).
- Schmelzpunkt: 77-78ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 1715 (C = O), 1510, 1340 (NO&sub2;).
- ¹H-NMR (4000 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,25 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 6 Hz), 8,17 (2H, d, J6 Hz).
- MS: m/e 195 (M&spplus;).
- Synthese von 1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3-buten-2-ol
- In Tetrahydrofuran (100 ml) wurden 19,5 g (0,1 mol) p- Nitrophenoxyaceton gelöst. Unter Rühren und unter Eiskühlung, wobei die Innentemperatur bei 5 bis 10ºC gehalten wurde, wurden 100 ml (0,1 mol) einer 1 M-Vinylmagnesiumbromid- Tetrahydrofuran-Lösung tropfenweise über einen Zeitraum von 3 h zugesetzt. Nachdem das resultierende Gemisch - so wie es war - kontinuierlich für 1 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsflüssigkeit in verdünnter 5%iger Salzsäure (200 ml) dispergiert. Nachdem der Extrakt, der durch Extraktion mit Ethylacetat (200 ml) erhalten worden war, mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhalten gelblichbraune und ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat/n- Hexan-System) gereinigt, wodurch 12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form eines gelben Öls erhalten wurden (Ausbeute: 56%).
- IR (cm&supmin;¹): 3400 (OH), 1520, 1345 (NO&sub2;).
- ¹H-NMR (4000 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,40 (3H, s), 2,34 (1H, s), 3,92 (2H, d, J = 4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 7~10 Hz), 6,94 (2H, d, J = 4 Hz), 8,15 (2H, d, J = 4 Hz).
- MS: m/e 224 (MH&spplus;).
- 82 g (1,2 mol) Isopren und 360 g Eisessig wurden vermischt. Unter Rühren und unter Eiskühlung, wobei die Innentemperatur bei 10 bis 15ºC gehalten wurde, wurden 108 g (1,0 mol) t- Butylhypochlorid tropfenweise zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde - so wie es war - kontinuierlich gerührt, bis die gelbe Farbe des t-Butylhypochlorids aus der Reaktionsflüssigkeit verschwunden war. Nachdem Wasser (500 ml) in die Reaktionsflüssigkeit gegeben worden war, wurde sie mit Ether (300 ml · 2) extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen worden war und getrocknet worden war, wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 120 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 43%).
- IR (cm&supmin;¹): 1720 (COO).
- ¹H-NMR (4000 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,40 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,22 (1H, d, J = 7 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 7-10 Hz).
- MS: m/e 224 (MH&spplus;).
- Diese Meßdaten wurden durch die in der Literatur angegebenen Daten [Journal of The Agricultural Chemical Society, 47 (12), 807-811 (1973)] identifiziert.
- In N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurden 11 g (0,27 mol) 60%iges Natriumhydrid suspendiert. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurde eine N,N-Dimethylformamid-Lösung (150 ml), die 38 g (0,27 mol) p-Nitrophenol enthielt, tropfenweise über 3 h zugesetzt. Nachdem die resultierende Lösung - so wie sie war - kontinuierlich für eine weitere Stunde gerührt worden war, wurde die Reaktionsflüssigkeit eine homogene gelbe Lösung. Die Reaktionsflüssigkeit wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und es wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3 h eine N,N-Dimethylformamid-Lösung (100 ml), die 38 g (0,23 mol) (1-Chlor-2-methyl-3-buten-2-yl)acetat enthielt, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde - so wie es war - für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser (1000 ml) dispergiert, dann wurden 20 Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf ein einstündiges Rühren folgte. Nachdem der Extrakt, der durch Extraktion mit Ethylacetat (500 ml) erhalten worden war, mit Wasser und Trocknen wurde er unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein gelblichbrauner und öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n- Hexan-System) gereinigt, wodurch 36,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 70,8%).
- Zur genaueren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Beispiele beschrieben. Es ist überflüssig zu betonen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt wird.
- In Methylenchlorid (50 ml) wurden 3,1 g (0,02 mol) 2,3,5- Trimethyl-1,4-hydrochinon und 2,7 g (0,02 mol) Zinkchlorid unter einem Argongasstrom suspendiert. Unter Erwärmen auf 40ºC und Suspendieren wurde eine Methylenchlorid-Lösung (20 ml), die 4,46 g (0,02 mol) 4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2- buten-1-ol enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch kontinuierlich für weitere 3 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, dann wurde der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde. Diese Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan-System) gereinigt, wodurch 3,7 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 51,8%).
- Schmelzpunkt: 158-160ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 3450 (OH), 1530, 1345 (NO&sub2;)
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,85 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,11 (6H, s), 3,41 (2H, d, J = 6 Hz), 4,25 (2H, br), 4,41 (2H, s) , 5,48 (1H, t, J = 6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7 Hz), 8,09 (2H, d, J = 7 Hz).
- MS: m/e 358 (MH&spplus;).
- In einer gemischte Flüssigkeit aus Toluol (40 ml) und n-Hexan (20 ml) wurden 9,1 g (0,06 mol) 2,3,5-Trimethyl-1,4- hydrochinon, 8,1 g (0,06 mol) Zinkchlorid und 9,1 g 200-Mesh- Silicagel suspendiert, worauf einstündiges Rühren bei 40C in einem Argongasstrom folgte. In die resultierende Suspension wurden - wie sie war - unter Rühren eine Toluol-Lösung (30 ml), die 17,6 g (0,06 mol) 1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl-3- buten-2-ol (mit einer Reinheit von 76%) enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 8 h gegeben. Das resultierende Gemisch wurde - so wie es war - für weitere 10 h kontinuierlich gerührt. Nachdem die Reaktionsflüssigkeit durch Eis gekühlt worden war, wurde n-Hexan (100 ml) zugesetzt; die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser feste Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 57,9%).
- In Ethylacetat (30 ml) wurden 3,6 g (0,01 mol) 2-[4'-(p- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl)-3,5,6-trimethyl-1, 4- hydrochinon gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 g Mangandioxid zugesetzt, worauf ein 30-minütiges Rühren folgte. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 3,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 98%).
- Schmelzpunkt: 79-80ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 1660, 1635 (C=O), 1530, 1340 (NO&sub2;).
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,73 (3H, s), 1,90 (6H, s), 1,93 (3H, s), 3,21 (2H, d, J = 6 Hz), 4,38 (2H, s), 5,35 (1H, t, J = 6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 5 Hz).
- In ein gemischtes Lösungsmittel aus Toluol (60 ml) und Ethanol (30 ml) wurden 10,7 g (0,03 mol) 2-[4'-(p- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1,4- hydrochinon gegeben. Außerdem wurde in die resultierende Lösung eine wäßrige Lösung (30 ml) gegeben, die 0,5 g wasserfreies Kupfer(II)-chlorid und 1,1 g Lithiumchlorid gelöst enthielt. Unter Einblasen von Luft bei Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch 5 h lang gerührt. Nachdem die organische Schicht abgetrennt worden war, wurde sie mit · Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 10,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 96,0%).
- In einer gemischten Flüssigkeit aus Toluol (30 ml) und n- Hexan (30 ml) wurden 9,1 g (0,06 mol) 2,3,5-Trimethyl-1,4- hydrochinon, 5,6 g (0,04 mol) Zinkchlorid und 9,1 g 200 Mesh- Silicagel suspendiert, worauf ein Rühren bei 40ºC für 1 h unter einem Argongasstrom folgte. In die resultierende Lösung wurde unter Rühren - wie sie war - eine Toluol-Lösung (300 ml), die 15,3 g (0,06 mol) 1-(p-Nitrophenoxy)-2-methyl- 3-buten-2-ol (mit einer Reinheit von 87%) enthielt, nach und nach tropfenweise über einen Zeitraum von 8 h gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für weitere 17 h, so wie es war, kontinuierlich gerührt. Nach Zusetzen von n-Hexan (90 ml) in die Reaktionsflüssigkeit wurde diese mit Eis gekühlt und 2 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde.
- Dieser Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (120 ml) und Ethanol (50 ml) suspendiert. In die resultierende Suspension wurde außerdem eine wäßrige Lösung (50 ml), die 0,8 g wasserfreies Kupfer(II)-chlorid und 2,0 g Lithiumchlorid gelöst enthielt, gegeben. Unter Einblasen von Luft bei Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung 8 h lang gerührt. Nachdem die organische Schicht abgetrennt worden war, wurde sie mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, wodurch 12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von Kristallen erhalten wurden (Ausbeute aus 2,3,5-Trimethyl-1,4-hydrochinon: 58,2%).
- In Methylenchlorid (100 ml) wurden 19,4 g (0,1 mol) (2,3,5- Trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl)acetat und 13,6 g (0,1 mmol) Zinkchlorid unter einem Argongasstrom suspendiert. Unter Erwärmen auf 40ºC und unter Rühren wurde tropfenweise eine Methylenchlorid-Lösung (50 ml), die 22,3 g (0,1 mol) 4-(p- Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 2 h zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch kontinuierlich für weitere 5 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde.
- Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan-System) gereinigt, wodurch 29,4 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von leichtgelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 74, 6%).
- Schmelzpunkt: 133-134ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 3470 (OH), 1730 (COO), 1520, 1340 (NO&sub2;).
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,84 (3H, s), 2,02 (6H, s), 2,06 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,42 (2H, d, J = 6 Hz), 4,44 (2H, s) , 4,81 (1H, s), 5,52 (1H, t, J = 6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8 Hz).
- MS: m/e 400 (MH&spplus;).
- In Acetonitril (150 ml) und Wasser (30 ml) wurden 12 g (0,03 mol) {2-[4'-(p-Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]- 3, 5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-4-yl}acetat gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 17 g (0,03 mol) Cer(IV)- ammoniumnitrat, aufgeteilt in drei Portionen, zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch kontinuierlich für weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert, dann wurde der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch 9,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 92,4%).
- Dieses Produkt wurde als die in der Überschrift genannte Verbindung, die auch in Beispiel 3 erhalten worden war, mittels TLC, HPLC und Kapillar-GC identifiziert.
- In Aceton (50 ml) wurden 5 g (12,5 mmol) {2-[4'-(p- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3' 5, 6-trimethyl-1,4- hydrochinon-4-yl}acetat gelöst. Unter Rühren bei 5ºC wurde eine 30%ige Kaliumhydroxid/Methanol-Lösung (5 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Dem Extrakt wurden 4 g Mangandioxid zugesetzt, worauf 30-minütiges Rühren bei Raumtemperatur folgte. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel- Säule (n-Hexan : Toluol-System) gereinigt, wodurch 3,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 85,8%).
- Das Produkt wurde mit der in der Überschrift genannten Verbindung, die in Beispiel 1 erhalten worden war, durch TLC, HPLC und Kapillar-GC identifiziert.
- Schmelzpunkt: 79-80ºC.
- Unter einem Argongasstrom wurden 5,2 g (0,02 mol) (2,3,5- Trimethyl-1,4-hydrochinon-4-yl)benzoat und 2,7 g (0,02 mmol) Zinkchlorid in Ethylacetat (50 ml) gegeben. Unter Erwärmen auf 40ºC und Rühren wurde eine Toluol-Lösung (20 ml), die 4,46 g (0,02 mol) 4-(p-Nitrophenoxy)-3-methyl-2-buten-1-ol enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt. Danach wurde das resultierende Gemisch für weitere 3 h kontinuierlich gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan-System) gereinigt, wodurch 6,7 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von leichtgelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 72,6%).
- Schmelzpunkt: 189-192ºC.
- IR (cm&supmin;¹): 3460 (OH), 1740 (COO), 1520, 1340 (NO&sub2;).
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,82 (3H, s), 2,02 (6H, s), 2,06 (3H, s), 3,40 (2H, d, J = 6 Hz), 4,42 (2H, s), 4,90 (1H, s) , 5,54 (1H, t, J = 6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 811z), 7,48 (2H, t, J = 6 Hz), 7,58 (1H, t, J = 6 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 6 Hz).
- MS: m/e 462 (MH&spplus;).
- In Aceton (50 ml) wurden 4,6 g (0,01 mol) {2-[4'-(p- Nitrophenoxy)-3'-methyl-2'-butenyl]-3,5,6-trimethyl-1, 4- hydrochinon-4-yl}benzoat gelöst. Unter Rühren bei 5ºC wurde eine 30%-Kaliumhydroxid/Methanol-Lösung (4 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt wurde 4 g Mangandioxid gegeben, worauf 30-minütiges Rühren bei Raumtemperatur folgte. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, wodurch ein Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurde. Diese Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Silicagel- Säule (n-Hexan : Toluol-System) gereinigt, wodurch 2,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 78,8%).
- Das Produkt wurde mit der in der Überschrift genannten Verbindung, die in Beispiel 3 erhalten worden war, mittels TLC, HPLC und Kapillar-GC identifiziert.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines Chinon-Derivats (II),
das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt
wird:
welches das Oxidieren eines Hydrochinon-Derivats (I), das
durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-
Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet,
und dadurch Herstellen des Chinon-Derivats (II) umfaßt.
2. Verfahren zur Herstellung eines Chinon-Derivats (II),
das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt
wird:
welches das Hydrolysieren eines Acylhydrochinon-Derivats
(III), das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt
wird, mit einem Claisen-Alkali:
worin R² eine aliphatische Acyl-Gruppe oder aromatische
Acyl-Gruppe bezeichnet, und
anschließendes Oxidieren des resultierenden
Hydrolysats(III'), das durch die folgende allgemeine
Formel dargestellt wird:
umfaßt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Chinon-Derivats (II)
nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Oxidation unter
Verwendung einer der folgenden Substanzen ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Luft, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-
1,4-benzochinon und Chloranil, in Gegenwart von
Mangandioxid, Cer(IV)-ammoniumnitrat, Chrom(VI)-oxid,
Salpetersäure, Luft, Lithiumchlorid und Kupfer(II)-
chlorid durchgeführt wird.
4. Hydrochinon-Derivat (I), das durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-
Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet.
5. Verfahren zur Herstellung eines Hydrochinon-Derivats
(I) , das durch die folgende allgemeine Formel
dargestellt wird:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-
Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet;
welches das Umsetzen eines Trimethylhydrochinon-Derivats
(IV), das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt
wird:
worin R¹ dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert
ist;
mit einem primären Allylalkohol-Derivat (V), das durch
die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
oder mit einem tertiären Allylalkohol-Derivat (VI), das
durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
6. Alkenylether-Derivat (VII), das durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R³ eine Gruppe, die durch die folgende allgemeine
Formel dargestellt wird:
worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-
Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet;
oder eine Gruppe bezeichnet, die durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert
wurde.
7. Verfahren zur Herstellung eines Chinon-Derivats der
folgenden allgemeinen Formel (II):
das die Schritte (a) und (b), wie sie nachfolgend
definiert sind, umfaßt:
- (a) Umsetzen eines Trimethylhydrochinon-Derivats der
folgenden allgemeinen Formel (IV):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acyl-
Gruppe oder eine aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet;
mit einem primären Allylalkohol-Derivat der folgenden
allgemeinen Formel (V):
oder mit einem tertiären Allylalkohol-Derivat der
folgenden allgemeinen Formel (VI):
um ein Hydrochinon-Derivat der folgenden Formel (I)
herzustellen:
worin R¹ wie oben definiert ist; und
(b) Oxidieren des Hydrochinon-Derivats (I) und dadurch
Herstellen des Chinon-Derivats (II).
8. Verfahren zur Herstellung eines Chinon-Derivats der
folgenden Formel (II):
das die Schritte (a') und (b'), wie sie unten definiert
sind, umfaßt:
(a') Umsetzen eines Trimethylhydrochinon-Derivats der
folgenden Formel (IV'):
worin R² eine aliphatische Acyl-Gruppe oder eine
aromatische Acyl-Gruppe bezeichnet;
mit einem primären Allylalkohol-Derivat der Formel (V),
wie es in Anspruch 7 definiert ist, oder mit einem
tertiären Allylalkohol-Derivat (VI), wie es in Anspruch
7 definiert ist, um ein Hydrochinon-Derivat der
folgenden Formel (III) herzustellen:
worin R² wie oben definiert ist; und
(b') Hydrolisieren des Acylhydrochion-Derivats (III)
mit einem Claisen-Alkali, anschließendes Oxidieren des
resultierenden Hydrolysats (III'), das durch die
folgende allgemeine Formel (III') dargestellt wird:
und dadurch Herstellen eines Hydrochion-Derivats (II).
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