DE2642670C2 - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinonen - Google Patents

Description

45 -CH₂-^-CH₂-CH- C-CH₂-^H
A B

bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und D Wasserstoffatome sind oder eine Doppelblndung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bilden, durch Umsetzung eines 2-Methyl-5,6-dlmethoxy-hydrochlnonderlvats mit einer Prenolverblndung der allgemeinen Formel

Ch₃
R-C = CH-CH₂-OH

oder einer iso-Prenolverblndung der allgemeinen Formel

CH₃

R-C-CH = CH₂,
OH

wobei R die vorstehende Bedeutung hat, oder einem Ihrer reaktionsfähigen Derivate und anschließende Hydrolyse und Oxidation des Reaktionsprodukts mit einem milden Oxidationsmittel.

Verbindungen der Formel I sind als Coenzyme Q bekannt und besonders 2,3-Dlmethoxy-5-rnethyl-6-decaprenyl-l,4-benzochinon[2,3-Dlmethoxy-5-methyl-6-(3,7,11,15,19,23,27,31,34,39-decamethyltetracontadecaen-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-yl)-l,4-benzochlnon], bei dem A-B eine direkte Valenzblndung und η 9 sind und das »Coenzym Q,_o« genannt wird, nimmt am Elektronentransportsystem im lebenden Körper teil und spielt eine bedeutende Rolle bei der Energieerzeugung. Diese Verbindung Ist wirksam bei der Verbesserang des Myocard-Zustands bei Patienten, die unter Ischämie leiden. Sie erhöht die verminderte Anzahl der Herzschläge und konkurriert mit der Na-spelchernden Wirkung von Aldosteron. Sie Ist ebenfalls wirksam bei der Behandlung und Verhütung von Blutandrang

erzeugendem Herzversagen, Blutandrang zur Lunge, Leberschwellung und Angina pectoris.

Bei einem bekannten Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I setzt man 2.3-Dimethoxy-6-methyl-l,4-benzohydrochlnon oder eines seiner 1-Monoacylderlvate mit einem n- oder lso-Prenol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Protonsäure, z. B. Ameisensäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Toluolsulfonsäure, einer Lewissäure, z. B. Zink- in Chlorid, Aluminiumchlorid oder einem Bonrifluorld-Etherkomplex, oder einem Gemisch aus Protonsäuren oder Lewissäuren zu einem entsprechenden Hydrochinon um (vgl. JP-PS 17 513/64 und 3967/71) und überführt das Hydrochinon mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende Benzochinon (vgl. JP-PS 17 514/64). Die DE-AS 1160 847 offenbart ein Verfahren, bei dem ein in 5-Stellung substituiertes 2,3-Dimethoxy-l,4-benzohydrochlnon In Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einer Allylverblndung umgesetzt wird mit anschließender Hydrolyse und Oxidation des Reaktionsprodukts mit einem milden Oxidationsmittel. Well die Ausbeute beim Kondensationsschritt niedrig Ist, ist bei den bekannten Verfahren die Ausbeute an gewünschter Chlnonverbindung sehr niedrig, und selbst die Ausbeute an Rohprodukt beträgt höchstens etwa 30%. Ferner sind alle beim Kondensationsschritt verwendeten sauren Katalysatoren in hohem Maße korrosiv und schädigen die Anlage; schließlich verunreinigt von dem sauren Katalysator Mt herausgelöstes Metall das Produkt. Entsprechend bringt die industrielle Anwendung dieser bekannten Verfahren verschiedene Nachtelle mit sich.

Da ferner, wie erwähnt, ein saurer Katalysator verwendet wird, müssen zur Abtrennung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch Neutralisations-, Extraktions- und andere Nachbehandlungsschritte durchgeführt werden. Da rile für die Reaktion verwendete Katalysatormenge relativ groß Ist, und der Katalysator nach vollendeter Reaktion häufig verworfen werden muß, sind die Herstellungskosten hoch, und die Umwelt wird leicht verschmutzt. Daher weisen diese bekannte Verfahren bei ihrer Industriellen Anwendung verschiedene Schwierigkelten auf.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Herstellung der Benzochinone der allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen, das die Ausbeuten bekannter Verfahren verbessert und eine Korrosion der Apparatur verhindert.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren der eingangs genannten Art gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen durch Umsetzung von 2-Methyl-4,5,6-trlmethoxyphenol mit einer Aryl- oder Nledrlgalkylboronsäure oder einem entsprechenden Anhydrid erhaltenen Boronsäureester In Anwesenheit einer SlO₂-Al₂O₃-Verblndung zu dem entsprechenden Boronsäureester des In 6-Stellung prenylierten 2,3-Dlmethoxy-5-methyl-l,4-benzochlnons umsetzt und die darauf durch Hydrolyse erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II «>

OH

H₃CO

CH₃

CH₃

(Π)

H₃CO I CH₂-CH = C-R
OCH₃

oxidiert.

Die Darstellung des 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenylboronsäureesters in Stufe 1 knnn nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Boronsäureestern erfolgen, beispielsweise nach dem In J. Am. Chem. Soc, 75, 213 (1953) beschriebenen Verfahren.

Als reaktionsfähige Arylboronsäuren können z. B. Phenylborsäure, Diphenylborsäure und Tolylborsäure und als Niederalkyl-Boronsäuren z. B. Methylborsäure, Dimethylborsäure, Dimethylborsäureanhydrid, Äthylborsäure und Propylborsäure eingesetzt werden. Die Boronsäuren besitzen die Formel RB(OH)₂, wobei R ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Säureanhydride (RBO) schließen intramolekulare sowie intermolekulare Anhydride von Boronsäuren, wie vorstehend erwähnt, ein.

Die Stabilität des In Stufe 1 erhaltenen Boronsäureesters gegenüber Wasser ist sehr gering. Dementsprechend wird vorzugsweise der frisch hergestellte Ester unmittelbar ohne Isolierung in die nächste Stufe überführt.

Als In Stufe 2 einsetzbares n- oder iso-Prenol oder dessen entsprechendes reaktionsfähiges Derivat seien z.B. 3-Methylbuten-2-ol-l, 3-Methylbuten-l-ol-3, Geraniol, Llnalool, Nerol, Nerolidol, Phytol, Isophytol, Geranyl-Geraniol, Geranylllnalool, iw-eranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farnesylfarnesol, Farnesylnerolidol, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol, Isodecaprenol und Halogenldderlvate dieser Alkohle genannt.

Als Kieselsäure-Aluminlumoxid-Verbindung, die im Reaktionsgemisch vorliegt, können z. T. Ton, Bleicherde, Bentonit, Kaolin, natürliche und synthetische Zeolithe, SiO₂-Al₂Os, SiO₂-Al₂Oj-B₂O₃ und SlO₂-Al₂Oi-MgO genannt werden. Die Menge der SiO₂-Al₂Oj-Verblndung beträgt % bis das Zweifache des Gewichts des als Reaktionsteilnehmer verwendeten 2-Methyl-4,5,6-trlmethoxyphenols.

Bei der Durchführung dieser Reaktion im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das In geeigneter Weise aus den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, den ätherartigen Lösungsmitteln, die Dläthyläther, Dllsopropyläther und Tetrahydrofuran, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Petroläther und Ligroln und aus den esterartigen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, ausgewählt wird.

Die Hydrolyse des Boronsäureesters In Stufe 3 wird leicht durch Zusammenbringen des In Stufe 2 erhaltenen Boronsäureesters mit Wasser durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse durch Waschen des In Stufe 2 erhaltenen Produkts mit Wasser. Die Oxidation des Phenols der allgemeinen Formel 11 wird nach einem üblichen Verfahren zur Bildung von Chlnonen unter Einsatz eines milden Oxidationsmittels, wie Silberoxid, Bleioxid, Eisen-IIl-chlorld oder Wasserstoffperoxid In Lösung durchgeführt. Beispielsweise kann das Phenol der allgemeinen Formel II leicht nach den in der JP-PS 17 514/64 oder der JP-OS 49 733/73 beschriebenen Verfahren oxidiert werden.

Es ist möglich, die Stufen 1 bis 3 kontinuierlich durchzuführen. Da die Verbindung der Formel II relativ stabil Ist, 1st es möglich, sie zu Isolieren und zu reinigen und den Vollständigkeitsgrad der Reaktion zu überprüfen.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den genannten bekannten Verfahren die folgenden

Vorteile auf:

1. verbesserte Ausbeute:

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das als Endprodukt gewünschte Chinon der Formel I in hoher Ausbeute erhalten werden, da die Ausbeute der Kondensationsstufe 2 hoch ist. Beispielsweise wurde gefunden, daß reines Coenzym Qi₀ nach dem erflndungsgematen Verfahren in einer Ausbeute von 65% oder höher erhalten werden kann.

2. Verminderung der Stufenzahl:

Nach den üblichen Verfahren 1st eine Anzahl von IS Stufen nötig, um aus einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel II nach dem In der JP-PS 28 503/74 beschriebenen Verfahren in 2,3-Dimetnoxy-5-methyl-l,4-benzochinon überführt und das so erhaltene Chinon zu 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzohydrochinon reduziert, das gegebenenfalls einfach acyliert wird. Dann wird das entstandene Benzohydrochinon oder das monacylierte Produkt mit einem n- oder iso-PrenoI oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung zu einem in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-l ,4-benzohydrochinon oder seinem Monoacylat umgesetzt (JP-PS 17 513 64) und dann die so erhaltene Verbindung zu dem gewünschten Produkt der Formel I oxidiert (JP-PS 17 514/64). Man benötigt also nach den bekannten Verfahren 4 bis 5 Stufen, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten, und in diesen Stufen sind schwierige Verfahrensschritte enthalten. Dagegen wird beim erfindungsgemäßen Verfahren die Sythese in 3 Stufen durchgeführt.

3. Sowohl eine Korrosion der Apparatur
als auch eine Uweltverschmutzufg werden vermieden:

r'ach den bekannten Verfahren wird im Kondensationsschritt 2 eine saure Substanz, z, B. Zinkchlorid oder ein Bortrifluorid-Äther-Komplex, als Kondensationskatalysator verwendet. Solche sauren Substanzen sind kochkorroslv, und deshalb müssen Reaktlonsgefäße aus korrosionsfestem Material verwendet werden. Ferner werden bei Verwendung eines Metallhalogenide als Kondensationskatalysator Metallionen herausgelöst, die eine Umweltverschmutzung verursachen. Da beim erflndungsgemäßen Verfahren diese sauren Kondensattonskatalysatoren überhaupt nicht gebraucht werden, tritt keiner dieser Nachteile auf.

Aus dieser Diskussion wird ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber bekannten Verfahren einen beträchtlichen Vorteil aufweist. Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen anhand des folgenden Beispiels beschrieben.

Beispiel 1

2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyI-l,4-benzochInon. (a) 2-Methyl-3-decaprenyl-l-4,5,6-trlmethoxyphenol:

Zu 300 ml Toluol wurden 20 g 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol und 12 g Phenylborsäure gegeben und das Gemisch 2 h unter Rühren und Rückflußerhitzt, während das Reaktionswasser, während das Reaktions-

40

50 wasser entfernt wurde. Dann wurden 15 mi Toluol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand auf 50° C abgekühlt und 35 ml η-Hexan und 20 g SiO₂-Al₂O₃ zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rühren auf 60° C erhitzt. Unter denselben Bedingungen wurde eine Lösung von 14 g Decarprenol (Reinheit 94,4%) in 10 ml η-Hexan in das Reaktionsgemisch während 40 min eingetropft. Das Gemisch wurde zur Vervollständigung der Reaktion weitere 10 min erhitzt und gerührt. Nach beendeter Raktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die abfiltrierten festen Bestandteile mit Diäthyläther gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat zusammengegeben, die organische Schicht zurückgewonnen, mit Wasser und dann mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel daraus abdestilliert. Es wurden 17 g eines leicht gelben, öligen Produkts erhalten. Ein Teil des Produkts wurde abgenommen und durch Kieseisäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch eine Standardsubstanz für die Identifizierung erhalten wurde. Das gereinigte Produkt lag in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 43 bis 44° C vor. Die Werte der Elementaranalyse des gereinigten Produkts C60H94O4 ergaben:

berechnet:
gefunden:

C = 81,95%,
C = 81,76%,

H = 10,77%
H = 10,80%.

(b) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinoi;:

In 150 ml Äthylacetat wurden 17,0 g des in Stufe (a) erhaltenen leicht gelben, öligen Produkts gelösi. Zu dieser Lösung wurden 45 g Elsen-III-chlorid-Hexahydrat zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 150 ml Wasser zugegen und das erhaltene Gemisch ausreichend geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestlliert. Zurück blieben 14,1 g eines rötilch-braunen, öligen Produkts. Das gesamt so erhaltene Produkt wurde über einer Kleselsäuregel-Säure chromatographisch unter Verwendung von Diäthyläther-n-Hexan als Eluiermittell gereinigt und ergab 10,1 g eines leicht gelblichen orangefarbenen Öligen Produkts. Die Ausbeute betrug 62,0%, bezogen auf Decaprenol.

Ein Teil des so erhaltenen Produkts wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab gelbliche orangefarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 50'C. Die Ergebnisse der UV-, IR-, NMR- und massenspektrometrlschen Messungen stimmten mit den Werten einer Standardsubstanz von 2,3-Dlmethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-l ,4-benzochinon tiberein.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dlmethoxy-5-methyl-l,4-benzochinonen der allgemeinen rormel I

   H₃CO

   H₃CO

   in der R

   CH₃

   CH₃

   (I)

   CH₂-CH = C-R.

   CH₃

   ,-CH — C-CH₂^-H

   Il

   A B

   bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoffatome sind oder eine Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bilden, durch Umsetzung eines 2-Methyl-5,6-dimethoxy-hydrochinonderlvats mit einer Prenolverblndung der allgemeinen Formel

   CH₃
   R-C = CH-CH₂—OH

   oder einer Iso-Prenolverblndung der allgemeinen Formel

   CH₃

   R-C-CH = CH₂,
   OH

   wobei R die vorstehende Bedeutung hat, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate und anschließende Hydrolyse und Oxidation des Reaktionsprodukts mit einem milden Oxidationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß an einen durch Umsetzung von 2-Methyl-4,5,6-trlmethoxyphenol mit einer Aryl- oder Nledrlgalkylboronsäure oder einem entsprechenden Anhydrid erhaltenen Boronsäureester In Anwesenheit einer SlO_:-AI₂O)-Verblndung zu dem entsprechenden Boronsäureester des In 6-Slellung prenyllserten 2,3-Dlmethoxy-5-methyI-l,4-benzochlnons umsetzt und die daraus durch Hydrolyse erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

   OH

   H₃CO

   CH₃

   (H)

   H₃CO I CH₂-CH = C-R
   OCH₃

   oxidiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichrät, daß man als SlCVAhOj-Verblndung Ton, Bleicherde, Bentonit Kaolin, einen natürlichen oder synthetischen Zeolith, SiO₂-Al₂O₃, SlO₂-AIaO₃-B₂O₃ und/oder SiO₂-Al₂O₃-MgO einsetzt.

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung in von In 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-I,4-benzochlnonen der allgemeinen Formel I

   _HjC0

   CH₃

   CH₃

   H₃CO Il CH₂-CH = C-R O

   21) in der R

   CH₃