DK172072B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af K-vitaminderivater og ubiquinoner samt forbindelser, som er nyttige til anvendelse ved denne fremgangsmåde - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af K-vitaminderivater og ubiquinoner samt forbindelser, som er nyttige til anvendelse ved denne fremgangsmåde Download PDFInfo
- Publication number
- DK172072B1 DK172072B1 DK312584A DK312584A DK172072B1 DK 172072 B1 DK172072 B1 DK 172072B1 DK 312584 A DK312584 A DK 312584A DK 312584 A DK312584 A DK 312584A DK 172072 B1 DK172072 B1 DK 172072B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- approx
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
- C07C50/14—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings with unsaturation outside the ring system, e.g. vitamin K1
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 172072 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af vitamin K-derivater og ubiquinoner. Opfindelsen angår ligeledes hidtil ukendte forbindelser, som er nyttige til anvendelse som udgangsmaterialer og mellemprodukter ved denne fremgangsmåde.
5 De hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser af denne type udføres som regel ved at gå ud fra hydroquinoner eller monoacylerede hydroquinoner og er derfor teknisk set ikke tilfredsstillende, da man må udføre relativt mange reaktionstrin. Teknisk praktiserbare fremgangsmåder, hvor man går ud fra fx menadion selv 10 eller et let tilgængeligt derivat deraf, er hidtil ukendte.
Fra AT patentskrift nr. 235827 kendes en fremgangsmåde til fremstilling udelukkende af ubiquinoner, i hvilken der forekommer såvel en reduktions- som en oxidationsreaktion, hvilket gør det umuligt at opnå særligt høje udbytter.
15 Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2416035 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af såvel vitaminer af K-rækken som ubiquinoner. Ved denne fremgangsmåde anvendes dog metaller i praktisk talt støkiometriske mængder, således at disse af såvel økologiske som økonomiske grunde ubetinget må genindvindes og recirkuleres. Denne 20 fremgangsmåde kan dermed næppe anses for at være industrielt anvendelig.
Disse mangler ved den kendte teknik afhjælpes nu ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, idet denne fremgangsmåde omfatter, at yderst let tilgængelige udgangsmaterialer i let 25 gennemførlige reaktionstrin overføres i de ønskede slutprodukter i yderst høje udbytter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er desuden af særlig interesse, da den i modsætning til mange kendte fremgangsmåder forløber med praktisk talt fuldstænding bibeholdelse af konfigurationen af 30 dobbeltbindingen eller dobbeltbindingerne i sidekæden.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I
DK 172072 B1 :φ hvor R* og betegner methoxygrupper eller tilsammen betegner 5 gruppen -CH-CH-CH-CH-,
omsattes med en forbindelse med den almene formel II
R3 4 Π 10 hvor R-* betegner en fraspaltelig enhed, og R^ betegner en
3,7,11-trimethyldodecangruppe eller en gruppe med den almene formel III
III
— 15 hvor n er et tal fra 0 til 12,
hvorefter en således vundet forbindelse med den almene formel IV
3 DK 172072 B1 hvor R1, og R^ har den ovenfor anførte betydning,
5 omdannes ved en Retro-Diels-Alder-reaktion til en forbindelse med den almene formel V
0 R\JL/CH 3 10 hvor R^·, R^ og R^* har den ovenfor anførte betydning.
Udtrykket "fraspaltelig enhed" betegner inden for rammerne af den foreliggende opfindelse især halogen såsom fluor, chlor, brom og iod, idet brom og chlor foretrækkes, eller også grupper såsoa mesyl, tosyl, acetat og lignende. Endvidere betegner tegnet " ^ ", at den 15 pågældende enhed befinder sig oven over molekylplanet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt både at fremstille trans/cis-blandinger af forbindelserne med den almene formel V og praktisk talt rene (E)- eller (Z)-isomerer, alt afhængig af konfigurationen af udgangsforbindelserne med den almene formel II.
20 Ved at anvende forbindelser med den almene formel II i ren (E)-form kan man fx fremstille den tilsvarende forbindelse med den almene formel V i praktisk talt ren (E)-form.
4 DK 172072 B1
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel I med en forbindelse med den almene formel II kan finde sted i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en stærk base. Som opløsningsmiddel kommer her både polære og upolære 5 opløsningsmidler på tale. Der foretrækkes upolære aprote opløsningsmidler såsom aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider såsom hexan, benzen, toluen og lignende og tert.butanol som polært prot opløsningsmiddel. Blandinger af disse opløsningsmidler er ligeledes foretrukne. Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse kommer 10 som stærke baser især organiske baser på tale såsom amider såsom alkalimetalamider (Li, Na, K) eller lithiumdialkylamider, alko-holater såsom alkalimetal-tert.butylater eller hydrider såsom natrium- eller kaliumhydrid og lignende. Omsætningen kan endvidere udføres ved en temperatur på fra ca. -20°C til ca. +30°C, fortrinsvis 15 ved fra ca. -5°C til ca. +10°C og især ved ca. 0-5°C.
Forbindelserne med den almene formel IV er hidtil ukendte, er nyttige som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og er også genstand for den foreliggende opfindelse.
Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel IV til en for-20 bindelse med den almene formel V er en Retro-Diels-Alder-reaktion og kan således udføres på i og for sig kendt måde. Opvarmningen kan udføres i fraværelse eller nærværelse af et inert opløsningsmiddel, fx ved en temperatur på fra ca. stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. 70 til ca. 120eC.
25 De som udgangsmateriale anvendte forbindelser med den almene formel II er kendte og kan fremstilles på kendt måde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangsmateriale anvendte forbindelser med den almene formel I er hidtil ukendte, er nyttige som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 30 og er ligeledes genstand for den foreliggende opfindelse. De kan fx fremstilles ved, at en quinon med den almene formel VI
5 DK 172072 B1
Vr- o 1 9 hvor R·1 og har den ovenfor anførte betydning, 5 omsættes med cyclopentadien. Denne omsætning kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel og fortrinsvis ved en temperatur på fra ca.
0 til ca. 40eC, især stuetemperatur. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis en organisk syre såsom eddikesyre, propionsyre og lignende .
10 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en sulfideringskolbe med omrører, tilbagesvalingskøler og argongastilførsel sattes under argonatmosfære 50 ml tert.butanol/toluen (4:1) og 1,65 g kalium (42 millimol), og der blev opvarmet i 1 time 15 under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet til 0eC, og der tilsattes 5 g (21 millimol) 1,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-lo,4a-methanoanthraquinon. Den vundne røde opløsning blev omrørt i yderligere 5 minutter ved 0eC. Derefter blev der i løbet af ca. 15 minutter tildryppet 8,7 g (1,15 ækvivalenter) trans-phytylbromid i 20 10 ml tert.butanol/toluen (4:1), og det hele blev omrørt i 1 time ved 0eC. Derefter blev der tildryppet 15 ml 3N HC1, og den dannede gule opløsning blev omrørt i 1/2 time ved stuetemperatur. Derefter tilsattes en 25X's ammoniakopløsning, indtil opløsningen blev orange. Opløsningen blev derefter inddampet på en rotationsfordamper og 25 ekstraheret to gange med hexan. De organiske ekstrakter blev vasket med en mættet NaCl-opløsning, tørret over Na2S04, filtreret og inddampet. Dette gav 12,5 g af en brun olie, der blev chromato-graferet på en 400 g Si02*søjle med hexan/ethylacetat (19:1). På 6 DK 172072 B1 denne måde vandtes 10,1 g 1,4,4a,9a-tetrahydro-9aa-methyl-4aa-[3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenyl]-la ,4cc-methanoanthraquinon i form af en gul olie.
10,1 g (19,6 millimol) af den i det foregående vundne gule olie blev 5 opløst i ca. 25 ml toluen og opvarmet under argonatmosfære og i mørke i 15 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet og inddampet på en rotationsfordamper. Dette gav 9 g af en gul olie, som blev chromatograferet på en 300 g Si02-søjle med hexan/ethyl-acetat (19:1), hvilket gav 8,1 g trans-vitamin i form af en gul 10 olie.
HPLC: trans/cis-forhold - 96,1:3,9.
Den som udgangsmateriale anvendte l,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4o-methanoanthraquinon blev fremstillet som følger: I en kolbe anbragtes 103,6 g (0,6 mol) menadion i 400 ml eddikesyre.
15 Derefter tilsattes 126 ml 1,3-cyclopentadien (1,53 mol), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Efter ca. 2,5 timer var alt opløst. Efter 4 dage ved stuetemperatur blev opløsningen inddampet på en rotationsfordamper ved 50°C, remanensen blev omkrystalliseret af 280 ml methanol ved 0°C, og krystallerne blev 20 filtreret fra og tørret i 3 timer ved 35°C under vandstrålevakuum.
Dette gav 121,6 g 1,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-methano-anthraquinon med et smeltepunkt på 95-97°C.
På analog måde med det foregående blev der vundet 1,83 g cis-vitamin i form af en gul olie ved at gå ud fra 1,8 g (7,5 millimol) 25 1,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-methanoanthraquinon og 3,5 g (1,3 ækvivalenter) cis-phytylbromid. HPLC-indhold: 99% cis.
EKSEMPEL 2
Til en 200 ml's sulfideringskolbe forsynet med omrører, tilbagesvalingskøler og argongastilførsel sattes under argonatmosfære 30 40 ml tert.butanol og 1,65 g (42 millimol) kalium, og der blev 7 DK 172072 B1 opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time. Derefter blev blandingen afkølet til stuetemperatur, og der tilsattes 10 ml toluen. Derefter blev blandingen afkølet til +3°C i et isbad. Derefter tilsattes 5 g (21 millimol) 1,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-methano-5 anthraquinon (fremstilles som beskrevet i eksempel 1), og blandingen blev omrørt i 5 minutter ved +3eC. Derefter blev der tildryppet 9,8 g (27,3 millimol) trans-phytylbromid i 10 ml tert.butanol/toluen (4:1) i løbet af 20 minutter ved ca. 5°C, og blandingen blev omrørt ved ca.
+3°C i endnu 0,5-1 time. Herefter tilsattes 15 ml (45 millimol) 3N 10 HC1. Derefter blev blandingen opvarmet i et varmt vandbad til +25°C og grundigt omrørt 3/4 time ved stuetemperatur. Derefter blev der tildryppet 25%'s ammoniakopløsning, indtil reaktionsopløsningens lysegule farve slog om til orange. Derefter blev reaktionsopløsningen inddampet på en rotationsfordamper ved 25-30°C. Remanensen blev taget 15 op i 2 x 300 ml hexan, vasket én gang med halvmættet NaCl-opløsning og én gang med mættet NaCl-opløsning og derefter tørret over Na2S04-Dette gav 12,9 g af en gul olie.
Denne olie blev derefter opløst i 25 ml toluen og opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter under argonatmosfære og i mørke. Derefter 20 blev blandingen afkølet og inddampet på en rotationsfordamper ved 35°C. Dette gav 12,5 g af en gulrød olie, som blev chromatograferet på 430 g SiC>2 med hexan/ethylacetat (19:1). Dette gav 8,6 g transvitamin i form af en gul olie. HPLC: trans/cis-forhold - 96,6:3,4.
På analog måde med det foregående blev der ved anvendelse af trans/-25 cis-phytylbromid vundet trans/cis-vitamin . HPLC: trans/cis-forhold - 77:23.
EKSEMPEL 3 I analogi med det i eksempel 1 eller 2 beskrevne blev der ved omsætning af 1,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl- la,4a-methanoanthraquinon 30 a) med trans-phytylchlorid vundet trans-vitamin .
HPLC: trans/cis-forhold = 98,3:1,7, 8 DK 172072 B1 b) med trans/cis-phytylchlorid vundet trans/cis-vitamin Kj_.
HPLC: trans/cis-forhold - 75:25.
EKSEMPEL 4
Til en sulfideringskolbe forsynet med omrører, tilbagesvalingskøler 5 og argongastilførsel sattes under argonatmosfære 4,7 g (42 millimol) kalium-tert.butylat i 40 ml tert.butanol/toluen (4:1). Efter afkøling af blandingen til 0°C tilsattes 5,0 g (21 millimol) l,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-methanoanthraquinon (fremstillet ifølge eksempel 1). Den mørkerøde blanding blev derefter omrørt i yderligere 10 10 minutter ved 0°C. Derefter tildryppedes i løbet af 15 minutter 3,4 g (22,8 millimol) dimethylallylbromid i 10 ml tert.butanol/toluen (4:1), og blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter ved 0eC.
Derefter tilsattes 20 ml vand, og blandingen blev inddampet på en rotationsfordamper. Remanensen blev hældt i 300 ml halvmættet NaCl-15 opløsning, ekstraheret med hexan, vasket med mættet NaCl-opløsning, tørret over Na2SO^ og inddampet. Dette gav 6,5 g 1,4,4a,9a-tetra-hy dr o - 9 aa - me thyl - 4aa - ( 3 - me thy 1 - 2 - buteny 1) - la:, 4a - me thanoanthr aquinon i form af gule krystaller.
Til omkrystallisation blev disse krystaller opløst i 20 ml ethanol, 20 og opløsningen blev først afkølet til 0eC og derefter til -20°C. De udfældede krystaller blev filtreret fra og vasket med iskoldt ethanol. Derefter blev de tørret i 1 time ved 40°C under vandstråle -vakuum. Dette gav 4,4 g lysegule krystaller med et smeltepunkt på 105 -106 °C.
25 4,4 g af de ovennævnte lysegule krystaller blev opløst i 20 ml toluen og opvarmet under argonatmosfære i 15 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet og inddampet på en rotationsfordamper. Dette gav 4,1 g af en gul olie, som blev chromatograferet på en 125 g Si02-søjle med hexan/ethylacetat (19:1). På denne måde fik man 30 3,5 g vitamin ^2(5) som en °-*-^e· HPLC-Indhold: 99%.
9 DK 172072 B1 EKSEMPEL 5 På analog måde med eksempel 4 blev følgende forbindelser fremstillet ved at gå ud fra l,4,4aa,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-methanoan-thraquinon: 5 - ved omsætning med geranylbromid 4aa-[(E)-3,7-dimethyl-2,6-octa- dienyl]-1,4,4a,9a-tetrahydro-9aa-methyl-la,4a-anthraquinon med et smeltepunkt på 68-69°C og herudfra vitamin 10) SOm krystaller med et smeltepunkt på 55-56°C; HPLC-indhold: 99,4%, ved omsætning med farnesylbromid l,4,4a,9a-tetrahydro-9aa-methyl-10 4aa-[(all-E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl]-la,4a-an- thraquinon og herudfra vitamin Kg^^j som en gul olie; HPLC-indhold: 97,5%, ved omsætning med geranylgeranylbromid l,4,4a,9a-tetrahydro-9aa-methyl-4aa-[(all-E)-3,7,11,15 -tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca-15 tetraenyl] - la,4a-methanoanthraquinon og herudfra vitamin Kj^qj i form af gule krystaller med et smeltepunkt på 37eC, HPLC-ind-hold: 96,3%, ved omsætning med geranylfarnesylbromid 1,4,4a,9a-tetrahydro-9aa-methyl-4aa-[(all-E)-3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-20 eicosapentaenyl]-la,4a-methanoanthraquinon som en gul olie og herudfra vitamin ^(25) som gule krystaller med et smeltepunkt på 43,5°C; HPLC-indhold: 99,7%.
EKSEMPEL 6
Til en sulfideringskolbe forsynet med omrører, tilbagesvalingskøler 25 og argongastilførsel sattes under argonatmosfære 1,3 g (11,6 millimol) kalium-tert.butylat i 10 ml tert.butanol/toluen (4:1).
Derefter blev blandingen afkølet til 0°C, og der tilsattes 1,2 g (4,84 millimol) 1,4,4a,8aa-tetrahydro-6,7-dimethoxy-4aa-methyl-1α,4α-methanonaphthalen-5,8-dion i 5 ml tert.butanol/toluen (4:1). Til den 10 DK 172072 B1 vundne røde opløsning tildryppedes derefter 2,3 g (6,3 millimol) trans-phytylbromid i 5 ral tert.butanol/toluen (4:1) i løbet af 30 minutter ved 0°C. Derefter sattes yderligere 10 ml vand til blandingen, og det hele blev inddampet på en rotationsfordamper.
5 Remanensen blev ekstraheret én gang med 200 ml hexan, og ekstrakten blev vasket én gang med vand og tørret over natriumsulfat, frafiltreret og inddampet. Dette gav 2,1 g af en brun olie, som blev chromatograferet på en 70 g S1O2-søjle med hexan/ethylacetat (4:1).
På denne måde fik man 600 mg 1,4,4a,8a-tetrahydro-6,7-dimethoxy-4aa-10 methyl-8aa-[(E)-3,7,ll,15-tetramethyl- 2 -hexadecenyl]-la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion.
440 mg (0,84 millimol) af den i det foregående afsnit vundne olie blev opløst i 3 ml toluen og under argonatmosfære opvarmet i 15 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet og 15 inddampet på en rotationsfordamper. Dette gav 390 mg af en rød olie, som blev chromatograferet på en 15 g Si02-søjle med hexan/ethylacetat (4:1). Dette gav 340 mg phylloubiquinon som en rød olie. HPLC-Indhold: 89%.
Den som udgangsmateriale anvendte 1,4,4a,8aa-tetrahydro-6,7-di-20 methoxy-4aa-methyl-la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion blev fremstillet som følger: I en kolbe anbragtes 1,0 g (5,49 millimol) 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzoquinon i 4 ml eddikesyre. Derefter tilsattes 1,4 ml (16,5 millimol) 1,3-cyclopentadien, og blandingen blev omrørt ved stuetempera-25 tur. Derefter blev opløsningen inddampet ved 40°C på en rotationsfordamper, remanensen blev ekstraheret med 2 x 200 ml ether, ether-ekstrakten blev vasket tre gange med vand og én gang med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over Na2SO^, filtreret og inddampet. Dette gav 1,5 g 4aa,5,8,8a-tetrahydro-8aa-methyl-2,3-di-30 methoxy-5o,8a-methanonaphthoquinon i form af en orangefarvet olie, som blev chromatograferet på en 45 g Si02-søjle med hexan/ethylacetat (2:1). Dette gav 1,23 g ren 1,4,4a,8aa-tetrahydro-6,7-dimethoxy-4aa-methyl-la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion.
11 DK 172072 B1 EKSEMPEL 7 På analog måde med eksempel 6 blev der ved at gå ud fra 1,4,4a,8aa-tetrahydro-6,7-dimethoxy-4aa-methyl-la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion fremstillet følgende forbindelser: 5 - ved omsætning med geranylbromid 4aa-[(E)-3,7-dimethyl-2,6-octa- dienyl]-1,4,4a,8a-tetrahydro-6,7-dimethoxy-8aa-methyl-la,4a-methanonaphthalendion og herudfra 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-[3,7 -dimethyloctadien-(2,6)-yl]benzoquinon (1,4), HPLC-renhed: 100% trans, 10 - ved omsætning med geranylgeranylbromid 1,4,4a,8a-tetrahydro-6,7- dimethoxy-4aa-methyl-8aa-[(all-E)-3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl]- la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion og herudfra 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-[3,7,11,15-tetramethyl-hexa-decatetraen-(2,6,10,14)-yl-(1)]benzoquinon (1,4), HPLC-renhed: 15 100% all-trans, ved omsætning med geranylfarnesylbromid 1,4,4a,8a-tetrahydro-6,7-dimethoxy-4aa-methyl-8aa-[(all-E)-3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaenyl]-la,4a-methanonaphthalen-5,8-dion og herudfra 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-[3,7,11,15,19-pentamethyl-20 eicosapentaen-(2,6,10,14,18)-yl(1)[benzoquinon (1,4), HPLC- renhed: 95,6% all-trans, ved omsætning med solanesylbromid 1,4,4a,8a-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 8aa-methyl-4aa-[(all-E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35-nona-methyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontanonaenyl]- la ,4a-25 methanonaphthalen-5,8-dion og herudfra 2,3-dimethoxy-5-methyl-6 - [3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-hexatricontanonaen-(2,6,10,14,18,22,26,30,34)-yl(1)[benzoquinon (1,4), HPLC-renhed: 98,7% all-trans.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af K-vitaminderivater og ubiquinoner, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I hvor r! og betegner methoxygrupper eller tilsammen betegner gruppen -CH-CH-CH-CH-, 10 omsættes med en forbindelse med den almene formel II R3 4 n hvor R-* betegner en fraspaltelig enhed, og R^* betegner en 15 3,7,11 -trimethyldodecangruppe eller en gruppe med den almene formel III III L_ -Jn 20 hvor n betegner et tal fra 0 til 12, hvorefter en således vundet forbindelse med den almene formel IV 13 DK 172072 B1 hvor R*, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, 5 omdannes ved en Retro-Diels-Alder-reaktion til en forbindelse med den almene formel V O R1 JL^CH3 r2 r4 10 hvor R*, R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af en forbindelse med den almene formel I med en forbindelse med den almene formel II udføres i et inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en stærk base.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som inert organisk opløsningsmiddel anvendes et upolært aprot eller et polært prot opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som stærk base anvendes et alka-20 limetalamid, et lithiumdialkylamid eller et alkalimetal-tert.butylat. 14 DK 172072 B1
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at omsætningen af en forbindelse med den almene formel I med en forbindelse med den almene formel II udføres ved en temperatur på fra ca. -20°C til ca. +30°C, fortrinsvis på fra ca. -5°C til ca. +10°C, især ved ca. 0-5°C.
6. Forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel I hvor R.1 og betegner methoxygrupper eller tilsammen betegner gruppen -CH=CH-CH-CH-.
7. Forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel IV hvor rA og R^ betegner methoxygrupper eller tilsammen betegner gruppen -CH«CH-CH=CH-, og R4 betegner en 3,7,11-trimethyl-dodecangruppe eller en gruppe med den almene formel III 15 DK 172072 B1 III — -1 n hvor n betegner et tal fra 0 til 12.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH414383 | 1983-07-28 | ||
| CH414383 | 1983-07-28 | ||
| CH239884 | 1984-05-16 | ||
| CH239884 | 1984-05-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK312584D0 DK312584D0 (da) | 1984-06-26 |
| DK312584A DK312584A (da) | 1985-01-29 |
| DK172072B1 true DK172072B1 (da) | 1997-10-13 |
Family
ID=25690346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK312584A DK172072B1 (da) | 1983-07-28 | 1984-06-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af K-vitaminderivater og ubiquinoner samt forbindelser, som er nyttige til anvendelse ved denne fremgangsmåde |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4603223A (da) |
| EP (1) | EP0132741B1 (da) |
| DE (1) | DE3462601D1 (da) |
| DK (1) | DK172072B1 (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3572965D1 (en) * | 1984-10-11 | 1989-10-19 | Hoffmann La Roche | Process for the production of optically active quinone derivatives |
| JPH06312950A (ja) * | 1993-03-01 | 1994-11-08 | Eezai Kagaku Kk | キノン誘導体の製造法および中間体 |
| CA2117412A1 (en) * | 1993-07-26 | 1995-01-27 | Eisai Co., Ltd. | Preparation process of naphthoquinone derivative and intermediate for the preparation thereof |
| JP3319069B2 (ja) * | 1993-08-17 | 2002-08-26 | チッソ株式会社 | 光学活性化合物とその製造法 |
| EP2868658B1 (en) | 2013-11-01 | 2018-05-02 | Dilip Mehta | Method of preparation of stereospecific quinone derivatives |
| WO2021071372A1 (en) | 2019-10-07 | 2021-04-15 | Sieć Badawcza Łukasiewicz - Instytut Farmaceutyczny | Process of vitamin k2 derivatives preparation |
| CN113735696B (zh) * | 2020-05-28 | 2022-11-08 | 上海科技大学 | 一种醌类化合物的制备方法 |
| GB202103137D0 (en) * | 2021-03-05 | 2021-04-21 | Kappa Bioscience As | Process for the preparation of vitamin K2 and novel intermediates |
| CN113135820A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-07-20 | 江苏慈星药业有限公司 | 一种高效率制备医药级维生素k1及其中间体的方法 |
| WO2023031841A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Synergia Life Sciences Pvt. Ltd. | A process for the stereospecific synthesis of vitamin k2 and its intermediates |
| US11912654B2 (en) | 2021-09-03 | 2024-02-27 | Synergia Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for stereospecific synthesis of vitamin K2 and its novel intermediates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905490C (de) * | 1951-07-17 | 1954-03-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten |
| DE1054085B (de) * | 1955-05-14 | 1959-04-02 | Dr Jaroslav Weichet | Verfahren zur Herstellung von synthetischem Vitamin K oder von dessen Analogen |
| AT235827B (de) * | 1958-08-25 | 1964-09-25 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dimethoxy-5-methyl-benzochinon-Derivaten |
| US3291835A (en) * | 1964-01-17 | 1966-12-13 | Shell Oil Co | 1, 3-methano-h-cyclopropa (cd) naphthalene-4, 7-diones |
| US3476546A (en) * | 1964-12-17 | 1969-11-04 | Ici Australia Ltd | Bicyclo(2,2,2)oct-5-ene-2,3-dicarboxylic anhydrides as herbicides |
| US4058568A (en) * | 1974-07-08 | 1977-11-15 | Uniroyal, Inc. | Hexahalo-1,4-dihydro-1,4-methanonaphthalene-5,8-diol phenylsulfones |
| JPS5245698B2 (da) * | 1973-04-06 | 1977-11-17 | ||
| US3998858A (en) * | 1975-12-12 | 1976-12-21 | Eisai Co., Ltd. | Process for synthesis of coenzymes q |
| JPS604164B2 (ja) * | 1975-09-29 | 1985-02-01 | エーザイ株式会社 | 補酵素ｑ類化合物の合成法 |
| EP0015436B1 (de) * | 1979-03-08 | 1982-02-03 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Verbindungen der Vitamin K1- und K2-Reihe sowie neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren |
-
1984
- 1984-06-26 DK DK312584A patent/DK172072B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 DE DE8484108332T patent/DE3462601D1/de not_active Expired
- 1984-07-16 EP EP84108332A patent/EP0132741B1/de not_active Expired
- 1984-07-24 US US06/634,000 patent/US4603223A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-24 US US06/843,475 patent/US4853156A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4603223A (en) | 1986-07-29 |
| US4853156A (en) | 1989-08-01 |
| DK312584D0 (da) | 1984-06-26 |
| DK312584A (da) | 1985-01-29 |
| EP0132741B1 (de) | 1987-03-11 |
| DE3462601D1 (en) | 1987-04-16 |
| EP0132741A1 (de) | 1985-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172072B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af K-vitaminderivater og ubiquinoner samt forbindelser, som er nyttige til anvendelse ved denne fremgangsmåde | |
| Micheli et al. | Total syntheses of optically active 19-nor steroids.(+)-Estr-4-ene-3, 17-dione and (+)-13. beta.-ethylgon-4-ene-3, 17-dione | |
| KR910006325B1 (ko) | 4-비페닐일아세트산의 제조방법 | |
| US20060106245A1 (en) | Novel intermediates for use in retinoid synthesis | |
| Luo et al. | Linear acene derivatives. New routes to pentacene and naphthacene and the first synthesis of a triptycene with two anthracene moieties | |
| US3849453A (en) | Quinone derivatives | |
| US3793375A (en) | Process for producing polyene compounds | |
| US3896153A (en) | Synthesis of quinone derivatives having biological activity | |
| EP0613877B1 (en) | Preparation process of quinone derivative and intermediate for the preparation thereof | |
| Pawson et al. | Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity | |
| US3150187A (en) | Aryl dihalogenacetyl derivatives | |
| JACOBS et al. | SUBSTITUTED α-DIALKYLAMINOALKYL-1-NAPHTHALENEMETHANOLS. II. 1-HALONAPHTHALENES IN THE FRIEDEL AND CRAFTS REACTION1 | |
| Terao et al. | Quinones. Part 2. General synthetic routes to quinone derivatives with modified polyprenyl side chains and the inhibitory effects of these quinones on the generation of the slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) | |
| US3679754A (en) | {67 -ionone derivatives and process therefor | |
| IE58104B1 (en) | Vitamin d derivatives, pharmaceutical compositions containing them and percursors thereof | |
| US3911038A (en) | Process for making bis(phenylethylnyl)anthracenes | |
| Kharasch et al. | Derivatives of sulfenic acids. XV. A new synthesis of thiophenols | |
| CH615414A5 (da) | ||
| EP0636598A1 (en) | Preparation process of naphthoquinone derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
| US2451740A (en) | Process for the manufacture of an aldehyde | |
| Saralaya et al. | A Systematic Study towards the Synthesis, Isolation, and Recrystallization of Atovaquone, an Antimalarial Drug: A Sustainable Synthetic Pathway | |
| Greenland et al. | Synthesis and Autoxidation of 2, 3, 4-Trimethylnaphthalen-1-ol and Related Naphthalen-1-ols | |
| US3944596A (en) | Process for the preparation of 3-mono-alkyl and 3,6-dialkyl-resorcylic esters | |
| JPS6056935A (ja) | キノン誘導体の製造方法 | |
| US4238618A (en) | Process for the preparation of diacylated 4-imidazolin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |