JPH06312950A - キノン誘導体の製造法および中間体 - Google Patents

キノン誘導体の製造法および中間体

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JPH06312950A
JPH06312950A JP5275914A JP27591493A JPH06312950A JP H06312950 A JPH06312950 A JP H06312950A JP 5275914 A JP5275914 A JP 5275914A JP 27591493 A JP27591493 A JP 27591493A JP H06312950 A JPH06312950 A JP H06312950A
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JP
Japan
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tetrahydro
alpha
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alkenyl
dione
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JP5275914A
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English (en)
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Kichisaburo Hamamura
吉三郎 浜村
Tetsuo Iwama
哲男 岩間
Chiaki Seki
千秋 関
Yusuke Konishi
優介 小西
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Eisai Chemical Co Ltd
Original Assignee
Eisai Chemical Co Ltd
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    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C07C50/14—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings with unsaturation outside the ring system, e.g. vitamin K1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
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    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 止血賦活ビタミンとして生体内で重要な役割
を果たすビタミンＫ誘導体や、うっ血性心不全等の虚血
性心疾患治療剤として有用な補酵素Ｑ誘導体等の工業的
な新規製造法、およびその製造にあたり有用な中間体を
提供する。 【構成】 安価で入手容易な１，４−ナフトキノン、
１，４−ベンゾキノン等を用い、シクロペンタジエンと
ディールス・アルダー反応、イソプレニル化、アルキル
化、逆ディールス・アルダー反応を行うことにより、幾
何異性体を生じず高収率で一般式IIIのキノン誘導体を
製造できる。また一般式Ｉの１，４，４a，８a−テトラ
ヒドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフ
タレン−５，８−ジオン誘導体は、キノン誘導体の製造
中間体として有用である。 ［Ｒ1，Ｒ2は同一または相異なる低級アルキル基または
低級アルコキシ基を意味するかまたはＲ1とＲ2で芳香環
を形成してもよい。ｎは０または１〜９の整数を意味す
る。］ ［Ｒ1，Ｒ2，ｎは前記と同じ、Ｒ3は低級アルキル基を
意味する。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は止血賦活ビタミンとして
生体内で重要な役割を果たすビタミンＫ誘導体や、うっ
血性心不全等の虚血性心疾患治療剤として有用な補酵素
Ｑ誘導体等の工業的な新規製造法、およびその製造にあ
たり有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来キノン誘導体は、下記化学反応式に
示すように、２−メチル−１，４−ナフトキノン（一般
名メナジオン；Ｒ1、Ｒ2でベンゼン環を形成）あるいは
２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾキノン（Ｒ1＝
Ｒ2＝メトキシ基）などにハロゲン化アリル誘導体を、
フリーデル・クラフツ反応させて製造できることが知ら
れている。［式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化２］で示され
る結合は前記と同様の意味を有する。］
【０００３】
【化９】
【０００４】また、特開昭60-56935号公報には、２−メ
チル−１，４−ナフトキノンとシクロペンタジエンから
１，４，４aα，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル−
１α，４α−メタノアントラキノンを得、次いでハロゲ
ン化アリル誘導体と反応させて１，４，４aα，９a−テ
トラヒドロ−９aα−メチル−４aα−アルケニル−１
α，４α−メタノアントラキノンとし、さらに逆ディー
ルス・アルダー反応を行うことにより、キノン誘導体を
製造する方法が開示されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】従来のキノン誘導
体の製造法においては、前記化学反応式［化９］に示す
ように、出発物質として２−メチル−１，４−ナフトキ
ノンあるいは２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾキ
ノン等を用いるが、これらは極めて高価であり、工業的
に大量に入手することは難しかった。またフリーデル・
クラフツ反応を行って製造したキノン誘導体は、アリル
基の幾何異性化が起こり、最終生成物がシス(Z)・トラ
ンス(E)異性体の混合物として得られ、しかも各異性体
の物理化学的性質が類似しているため分離・精製が非常
に困難であり、工業的あるいは経済的に十分な製法とは
言えなかった。
【０００６】一方、特開昭60-56935号公報に開示されて
いる方法では、幾何異性体生成の欠点は改善されるが、
出発物質として２−メチル−１，４−ナフトキノンを利
用することに変わりはなく、原料入手上の問題は依然と
して解決されていなかった。
【０００７】また特開昭60-56935号公報の方法において
は、１，４，４aα，９a−テトラヒドロ−９aα−メチ
ル−１α，４α−メタノアントラキノン等とハロゲン化
アリル誘導体を反応させる際に、金属アミド、リチウム
ジアルキルアミドまたはアルカリ金属・t-ブチレート等
の強塩基を必要とする。しかし、これらの強塩基は引火
性、腐食性、吸湿分解性、毒性、保存性などの点におい
て、工業的な大量の取り扱いは非常に困難な物質であ
る。
【０００８】さらに上記公報における出発物質である
１，４，４aα，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル−
１α，４α−メタノアントラキノン等は、２−メチル−
１，４−ナフトキノンあるいは２，３−ジメトキシ−５
−メチルベンゾキノン等とシクロペンタジエンをディー
ルス・アルダー反応させて得られる。しかしこの付加反
応は、キノンのα位のメチル基の立体障害による影響を
大きく受けるため反応が極めて遅く、上記公報の実施例
にもあるように反応終了まで４日間も要し工業的に不利
であった。
【０００９】このように従来の方法では、幾何異性体生
成の欠点、原料入手上の問題点、塩基取扱上の困難性あ
るいは出発原料製造に要する時間的な問題点が解決され
ておらず、いずれも工業的製法としては不十分であっ
た。このような背景から、安価で入手容易な原料から幾
何異性体を生成せずに、かつ操作性よく短時間で目的と
するキノン誘導体を製造できる、工業的に優れたキノン
誘導体の製造法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記従来法の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてき
た。その結果、出発原料として安価で入手容易な１，４
−ナフトキノンあるいは１，４−ベンゾキノン等を用い
てシクロペンタジエンと反応させて、１，４，４a，８a
−テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，
８−ジオン誘導体(IV)とし、次いでアリル誘導体(V)と
反応させて１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−
アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−
ジオン誘導体(I)とし、次いでハロゲン化アルキル（Ｒ3
Ｘ）を反応させて１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４
aα−アルケニル−８aα−アルキル−１α，４α−メタ
ノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(II)とし、さらに
逆ディールス・アルダー反応を行うことによりキノン誘
導体(III)を、また１，４，４a，８a−テトラヒドロ−
４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−
５，８−ジオン誘導体(I)に逆ディールス・アルダー反
応を行うことによりキノン誘導体(VI)を、それぞれ所期
の目的を達成して、幾何異性体を生成せずに、かつ高収
率でを工業的に製造できることを見い出し本発明を完成
した。本発明における反応経路の概略は、下記化学反応
式により示される。
【００１１】
【化１０】
【００１２】したがって本発明の目的は、止血賦活ビタ
ミンとして生体内で重要な役割を果たすビタミンＫ誘導
体や、うっ血性心不全等の虚血性心疾患治療剤として有
用な補酵素Ｑ誘導体等の工業的に優れた製造法、および
その製造にあたり有用な中間体を提供することにある。
【００１３】ここで、本発明における１，４，４a，８a
−テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，
８−ジオン誘導体(IV)は下記一般式で表される。
【００１４】
【化１１】
【００１５】式中Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を意味する。さらに詳
しくは、低級アルキル基として例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチ
ル基、t-ブチル基、アミル基、ヘキシル基等の炭素数１
〜６のアルキル基を挙げることができる。また低級アル
コキシアルキル基として例えばメトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、
i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等の上記低級アルキル基に酸素原子が結合
した基を挙げることができるが、メトキシ基がより好ま
しい。さらにＲ1とＲ2で芳香環を形成してもよい。１，
４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフ
タレン−５，８−ジオン誘導体(IV)としてさらに具体的
には、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発
明における１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，４
α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(IV)はこ
れらに限定されない。
【００１６】(1) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−１
α，４α−メタノアントラキノン (2) １，４，４a，８aα−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオ
ン
【００１７】次に、本発明におけるアリル誘導体(V)
は、下記一般式で表される。
【００１８】
【化１２】
【００１９】式中Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニ
ル基またはアリールスルホニル基を意味し、ハロゲン原
子として具体的には臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、
フッ素原子を、アルキルスルホニル基として具体的に
は、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等
を、アリールスルホニル基として具体的には、例えばベ
ンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等を挙げる
ことができる。nは０または１〜９の整数を、下記一般
式で表される結合
【００２０】
【化１３】
【００２１】は単結合または二重結合を意味する。また
アリル誘導体(V)には各種の幾何異性体（Ｅ，Ｚ異性体
またはシス・トランス異性体）が存在するが、本発明に
おいてはいずれでもよく限定されない。
【００２２】アリル誘導体(V)としてさらに具体的に
は、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明
におけるアリル誘導体(V)はこれらに限定されない。
【００２３】(1) 臭化３’−メチル−２’−ブテニル (2) 塩化３’−メチル−２’−ブテニル (3) ヨウ化３’−メチル−２’−ブテニル (4) メタンスルホン酸３’−メチル−２’−ブテニル (5) p-トルエンスルホン酸３’−メチル−２’−ブテニ
ル (6) 臭化ゲラニル (7) 臭化ファルネシル (8) 臭化ゲラニルゲラニル (9) 臭化ゲラニルファルネシル (10)臭化ファルネシルファルネシル (11)臭化ソラネシル (12)臭化フィチル
【００２４】また、本発明における１，４，４a，８a−
テトラヒドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メタ
ノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I)は下記一般式
で表される。
【００２５】
【化１４】
【００２６】式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化１３］で示さ
れる結合は前記と同様の意味を有する。さらに具体的に
は、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明
における１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−ア
ルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジ
オン誘導体(I)はこれらに限定されない。
【００２７】(1) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４
aα−（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α
−メタノアントラキノン (2) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタジエニ
ル）−１α，４α−メタノアントラキノン (3) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１
０’−ドデカトリエニル）−１α，４α−メタノアント
ラキノン (4) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’，
６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニル）−１
α，４α−メタノアントラキノン (5) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’，１９’−ペンタメチル
−２’，６’，１０’，１４’，１８’−エイコサデカ
ヘプタエニル）−１α，４α−メタノアントラキノン (6) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’−
ヘキサデカエニル）−１α，４α−メタノアントラキノ
ン (7) １，４，４a，８aα−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−４aα−ソラネシル−１α，４α−メタノナフ
タレン−５，８−ジオン
【００２８】また本発明における、１，４，４a，８a−
テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−アルキル−
１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体
(II)は下記一般式で表される。
【００２９】
【化１５】
【００３０】式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化１３］で示さ
れる結合は前記と同様の意味を有する。Ｒ3は低級アル
キル基を意味し、低級アルキル基としてさらに詳しく
は、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、アミル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げる
ことができるが、メチル基がより好ましい。１，４，４
a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−ア
ルキル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオ
ン誘導体(II)としてさらに具体的には、例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明における１，４，４
a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−ア
ルキル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオ
ン誘導体(II)はこれらに限定されない。
【００３１】(1) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９
aα−メチル−４aα−（３’−メチル−２’−ブテニ
ル）−１α，４α−メタノアントラキノン (2) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル
−４aα−（３’，７’−ジメチル−２’，６’−オク
タジエニル）−１α，４α−メタノアントラキノン (3) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル
−４aα−（３’，７’，１１’−トリメチル−２’，
６’，１０’−ドデカトリエニル）−１α，４α−メタ
ノアントラキノン (4) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル
−４aα−（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチ
ル−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエ
ニル）−１α，４α−メタノアントラキノン (5) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル
−４aα−（３’，７’，１１’，１５’，１９’−ペ
ンタメチル−２’，６’，１０’，１４’，１８’−エ
イコサデカヘプタエニル）−１α，４α−メタノアント
ラキノン (6) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα−メチル
−４aα−（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチ
ル−２’−ヘキサデカエニル）−１α，４α−メタノア
ントラキノン (7) １，４，４a，８aα−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−４aα−メチル−８aα−ソラネシル−１α，４
α−メタノナフタレン−５，８−ジオン
【００３２】さらに、本発明におけるキノン誘導体(II
I)は下記一般式で表される。
【００３３】
【化１６】
【００３４】式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、nおよび［化１３］で
示される結合は前記と同様の意味を有する。キノン誘導
体(III)としてさらに具体的には、例えば下記化合物を
挙げることができるが、本発明におけるキノン誘導体(I
II)はこれらに限定されない。
【００３５】(1) ２−メチル−３−（３’−メチル−
２’−ブテニル）−１，４−ナフトキノン (2) ２−メチル−３−（３’，７’−ジメチル−２’，
６’−オクタジエニル）−１，４−ナフトキノン (3) ２−メチル−３−（３’，７’，１１’−トリメチ
ル−２’，６’，１０’−ドデカトリエニル）−１，４
−ナフトキノン (4) ２−メチル−３−（３’，７’，１１’，１５’−
テトラメチル−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデ
カテトラエニル）−１，４−ナフトキノン（一般名；メ
ナテトレノン［ビタミンＫ2］） (5) ２−メチル−３−（３’，７’，１１’，１５’−
テトラメチル−２’−ヘキサデカエニル）−１，４−ナ
フトキノン（一般名；フィトナジオン［ビタミン
Ｋ1］） (5) ２−メチル−３−（３’，７’，１１’，１５’，
１９’−ペンタメチル−２’，６’，１０’，１４’，
１８’−エイコサデカヘプタエニル）−１，４−ナフト
キノン (6) ２−メチル−３−ソラネシル−５，６−ジメトキシ
−１，４−ベンゾキノン
【００３６】本発明におけるキノン誘導体(VI)は下記一
般式で表される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化１３］で示さ
れる結合は前記と同様の意味を有する。キノン誘導体(V
I)としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げる
ことができるが、本発明におけるキノン誘導体(VI)はこ
れらに限定されない。
【００３９】(1) ２−（３’−メチル−２’−ブテニ
ル）−１，４−ナフトキノン (2) ２−（３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタ
ジエニル）−１，４−ナフトキノン (3) ２−（３’，７’，１１’−トリメチル−２’，
６’，１０’−ドデカトリエニル）−１，４−ナフトキ
ノン (4) ２−（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル
−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニ
ル）−１，４−ナフトキノン (5) ２−（３’，７’，１１’，１５’，１９’−ペン
タメチル−２’，６’，１０’，１４’，１８’−エイ
コサデカヘプタエニル）−１，４−ナフトキノン (6) ５−ソラネシル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベ
ンゾキノン
【００４０】次に本発明にかかる製法の各工程につい
て、以下に詳しく述べる（前記化学反応式［化１０］参
照）。工程１ 本工程は、１，４−ナフトキノン、１，４−ベンゾキノ
ン等にシクロペンタジエンをディールス・アルダー反応
により付加させて、１，４，４a，８a−テトラヒドロ−
１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体
(IV)を製造する工程である。一般的には、ディールス・
アルダー反応の常法により実施することができるが、本
発明においては、１，４−ナフトキノン、１，４−ベン
ゾキノン等を無溶媒で、あるいは溶媒に溶解し、室温に
てシクロペンタジエンを加えることにより製造すること
ができる。
【００４１】溶媒を用いる場合、１，４−ナフトキノ
ン、１，４−ベンゾキノン等やシクロペンタジエンに対
して不活性なものであれば限定されないが、具体的に
は、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、
i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、t-ブタ
ノール、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、ニトロメ
タン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、アセトン、2-
ブタノン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、N,N-ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド(HMPA)、ヘキサメチルホス
ホラストリアミド(HMPT)、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ペンタン、n-ヘキサン、オクタン、リグロイン、石
油エーテル、ニトロベンゼン等を挙げることができる
が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロ
パノール、n-ブタノール、i-ブタノール、t-ブタノー
ル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸がより好ましい。
【００４２】溶媒の使用量は限定されないが、通常は
１，４−ナフトキノン等の１重量に対して約 0.5〜100
容を、好ましくは約 0.5〜50 容を、さらに好ましくは
約 1〜20 容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上
の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００４３】また本発明におけるシクロペンタジエンの
使用量も限定されず、通常は１，４−ナフトキノン等に
対して約 1〜10 当量を、好ましくは約 1〜7 当量を、
さらに好ましくは約 1〜5 当量を使用する。
【００４４】本工程の反応温度は-40℃〜溶媒還流温度
において行うことができるが、通常は室温において実施
することができる。また反応は通常1〜6時間程度で終了
する。
【００４５】なお生成した１，４，４a，８a−テトラヒ
ドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン
誘導体(IV)は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー等の常法により精製することができる。
【００４６】工程２ この工程は、工程１で得られた１，４，４a，８a−テト
ラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジ
オン誘導体(IV)に、塩基の存在下、アリル誘導体(V)を
付加させて１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−
アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−
ジオン誘導体(I)を製造する工程である。本工程はケト
ンのα位メチレン基またはメチン基をＣ−アルキル化す
る際の常法に従って実施することができるが、本発明に
おいては、塩基を溶媒に溶解もしくは懸濁し、１，４，
４a，８a−テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレ
ン−５，８−ジオン誘導体(IV) を加えた後アリル誘導
体(V)を加えるか、または１，４，４a，８a−テトラヒ
ドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン
誘導体(IV)を溶媒に溶解し、そこに塩基を加えた後アリ
ル誘導体(V)を加えて製造することができる。本工程に
おいては、不活性ガス気流下に実施することが好ましい
が、しなくともよく限定されない。
【００４７】１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，
４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(IV)に
アリル誘導体(V)を付加させる際には、塩基の存在下に
反応させるが、本発明における塩基の具体例としては、
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム・
t-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化カルシウム、n-ブチルリチウム、ナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウ
ムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムジシクロヘキシルアミド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げ
ることができる。
【００４８】塩基の使用量は限定されないが、通常は
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，４α−メタノ
ナフタレン−５，８−ジオン誘導体(IV)に対して約 0.8
〜10当量を、好ましくは約 0.9〜7 当量を、さらに好ま
しくは約 1.0〜5 当量を使用する。
【００４９】またアリル誘導体(V)の使用量も限定され
ないが、通常は１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１
α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I
V)に対して約 0.8〜10 当量を、好ましくは約 0.9〜5
当量を、さらに好ましくは約 1.0〜3 当量を使用する。
【００５０】さらに本工程に使用する溶媒は、塩基、
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，４α−メタノ
ナフタレン−５，８−ジオン誘導体(IV)またはアリル誘
導体(V)に対して不活性な溶媒であれば限定されない
が、具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、N,N-ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、1,
3-ジオキソラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、ペンタン、
オクタン、リグロイン、石油エーテル等を挙げることが
できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、1,2-ジメト
キシエタン、2-メトキシエチルエーテル、エチルエーテ
ル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサメチ
ルホスホラストリアミド、トルエン、n-ヘキサン、オク
タンであり、さらに好ましくはテトラヒドロフラン、1,
2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、n-ヘ
キサンである。
【００５１】溶媒の使用量は限定されないが、通常は
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１α，４α−メタノ
ナフタレン−５，８−ジオン誘導体(IV)の１重量に対し
て約 0.5〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50 容を、さ
らに好ましくは約 1〜20 容を用いる。なお溶媒は単独
でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００５２】本工程の反応温度は-80℃〜溶媒還流温度
において実施することができるが、好ましくは-40〜20
℃であり、さらに好ましくは-20〜10℃である。また反
応時間は塩基と１，４，４a，８a−テトラヒドロ−１
α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I
V)の反応時間は通常10分〜2時間程度であり、次いでア
リル誘導体(V)を加えた後10分〜2時間程度で終了する。
【００５３】なお生成した１，４，４a，８a−テトラヒ
ドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフタ
レン−５，８−ジオン誘導体(I)は、再結晶、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、分子蒸留等の常法により
精製することができる。
【００５４】工程３ 本工程は、Ｒ3が水素原子ではなくアルキル基である
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル
−８aα−アルキル−１α，４α−メタノナフタレン−
５，８−ジオン誘導体(II)を製造する工程であり、工程
２で得られた１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα
−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８
−ジオン誘導体(I)を、塩基の存在下にハロゲン化アル
キル（Ｒ3Ｘ）と反応させて製造することができる。本
発明におけるハロゲン化アルキルとは、炭素数１〜６の
低級アルキル基Ｒ3がハロゲン原子と結合した化合物を
意味し、ハロゲン原子Ｘとはヨウ素原子、臭素原子、塩
素原子、フッ素原子を意味する。さらに具体的にはヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n-プロピル、ヨウ化i-
プロピル、ヨウ化n-ブチル、ヨウ化i-ブチル、臭化メチ
ル、臭化エチル、臭化n-プロピル、臭化i-プロピル、臭
化n-ブチル、臭化i-ブチル等を挙げることができるが、
ヨウ化メチル、臭化メチルがより好ましい。
【００５５】また本工程において使用する塩基の具体例
も、前記工程２において、１，４，１，４，４a，８a−
テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，８
−ジオン誘導体(IV)にアリル誘導体(V)を付加させる際
と同様の塩基を挙げることができるが、カリウム・t-ブ
トキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化
カルシウム、n-ブチルリチウム、ナトリウムアミド、リ
チウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムジエ
チルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミドが好ましい。
【００５６】塩基の使用量は限定されないが、通常は
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル
−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導
体(I)に対して約 0.8〜10 当量を、好ましくは約 0.9〜
7 当量を、さらに好ましくは約1.0〜5 当量を使用す
る。
【００５７】さらに本工程に使用する溶媒は、塩基、ハ
ロゲン化アルキルまたは１，４，４a，８a−テトラヒド
ロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレ
ン−５，８−ジオン誘導体(I)に対して不活性な溶媒で
あれば限定されないが、具体例としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチ
ルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸
メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチ
ル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド、ヘキサメチルホスホラストリ
アミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、
ペンタン、オクタン、リグロイン、石油エーテル等を挙
げることができるが、好ましくはテトラヒドロフラン、
1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、エ
チルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、トルエン、n-ヘキサ
ン、オクタンであり、さらに好ましくはテトラヒドロフ
ラン、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテ
ル、n-ヘキサンである。
【００５８】溶媒の使用量は限定されないが、通常は
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル
−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導
体(I)の１重量に対して約 0.5〜100 容を、好ましくは
約 0.5〜50 容を、さらに好ましくは約 1〜20 容を用い
る。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いても
いずれでもよい。
【００５９】本工程の反応温度は-80℃〜溶媒還流温度
において実施することができるが、好ましくは-40〜20
℃であり、さらに好ましくは-20〜20℃である。また反
応時間は塩基と１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４a
α−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，
８−ジオン誘導体(I)の反応時間は通常10分〜2時間程度
であり、次いでハロゲン化アルキルを加えた後10分〜2
時間程度で終了する。
【００６０】生成した１，４，４a，８a−テトラヒドロ
−４aα−アルケニル−８aα−アルキル−１α，４α−
メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(II)は、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法によ
り精製することができる。
【００６１】工程４ 本工程は、工程３で得られた１，４，４a，８a−テトラ
ヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−アルキル−１α，
４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(II)を
加熱して、逆ディールス・アルダー反応を行い、キノン
誘導体(III)を製造する工程である。本工程は逆ディー
ルス・アルダー反応の一般的な操作に準じて実施するこ
とができる。
【００６２】すなわち１，４，４a，８a−テトラヒドロ
−４aα−アルケニル−８aα−アルキル−１α，４α−
メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(II)を、不活
性気体気流下に加熱して製造することができる。なお本
反応においては溶媒を使用することが好ましいが、１，
４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８a
α−アルキル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８
−ジオン誘導体(II)が液体あるいは油状である場合には
使用しなくてもよい。
【００６３】本工程で用いる溶媒としては、１，４，４
a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−ア
ルキル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオ
ン誘導体(II)に対して不活性な溶媒であれば限定され
ず、具体的には、例えばn-ブタノール、i-ブタノール、
ペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、酪酸プロピル、酪酸ブチル、ブチルエーテ
ル、ペンチルエーテル、シクロヘキサノン、2-ヘプタノ
ン、3-ヘプタノン、4-ヘプタノン、N,N-ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、1,3-
ジオキソラン、オクタン、デカン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ベンジルアルコール、ニトロベンゼン等
を挙げることができるが、トルエン、キシレン、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、酪酸プロピル、
酪酸ブチルがより好ましい。
【００６４】溶媒の使用量は限定されないが、通常は
１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４ aα−アルケニル
−８aα−アルキル−１α，４α−メタノナフタレン−
５，８−ジオン誘導体(II)の１重量に対して、約 0.5〜
100 容を用いるが、好ましくは約0.5〜50 容を、さらに
好ましくは約 1〜20 容を用いる。なお溶媒は単独でも
２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００６５】本工程の反応温度は60℃〜溶媒還流温度に
おいて実施することができるが、好ましくは80℃〜溶媒
還流温度であり、さらに好ましくは100℃〜溶媒還流温
度である。また反応時間は通常10分〜2時間程度で終了
する。
【００６６】生成したキノン誘導体(III)は、再結晶、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分子蒸留
等の常法により精製することができる。
【００６７】工程５ 本工程は工程２で得られた１，４，４a，８a−テトラヒ
ドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフタ
レン−５，８−ジオン誘導体(I)を加熱して、逆ディー
ルス・アルダー反応を行い、キノン誘導体(VI)を製造す
る工程である。本工程は工程４と同様にして反応・精製
することができる。
【００６８】次に、下記一般式で表される４a，５，
８，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−５α，８
α−１，４−ベンゾキノン誘導体(I)は新規物質であ
り、止血賦活ビタミンとして生体内で重要な役割を果た
すビタミンＫ誘導体や、うっ血性心不全等の虚血性心疾
患治療剤として有用な補酵素Ｑ誘導体等の医薬品である
キノン誘導体(III)を製造するにあたり、中間体として
有用である。
【００６９】
【化１８】
【００７０】式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化１３］で示さ
れる結合は前記と同様の意味を有する。さらに具体的に
は、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明
における４a，５，８，８a−テトラヒドロ−４aα−ア
ルケニル−５α，８α−１，４−ベンゾキノン誘導体
(I)はこれらに限定されない。
【００７１】(1) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４
aα−（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α
−メタノアントラキノン (2) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタジエニ
ル）−１α，４α−メタノアントラキノン (3) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１
０’−ドデカトリエニル）−１α，４α−メタノアント
ラキノン (4) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’，
６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニル）−１
α，４α−メタノアントラキノン (5) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’，１９’−ペンタメチル
−２’，６’，１０’，１４’，１８’−エイコサデカ
ヘプタエニル）−１α，４α−メタノアントラキノン (6) １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’−
ヘキサデカエニル）−１α，４α−メタノアントラキノ
ン (7) １，４，４a，８aα−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−４aα−ソラネシル−１α，４α−メタノナフ
タレン−５，８−ジオン
【００７２】次に実施例に先立ち、本発明を実施するに
あたり必要な出発原料を得るための製造例を掲げる。
【００７３】
【製造例】製造例１ １，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４
α−メタノアントラキノンの合成
【００７４】
【化１９】
【００７５】１，４−ナフトキノン 87g(550mmol)をメ
タノール(200ml)と酢酸(200ml)の混合物に溶解し、室温
にてシクロペンタジエン 72g(1100mmol)を１時間かけて
滴下し、その後２時間撹拌を続けた。反応液を減圧濃縮
し、残渣をメタノールから再結晶して標題化合物 115.6
gを得た。（収率； 94%）
【００７６】融点； 105-107℃（分解）［文献値;116-1
17℃、リービッヒス・アナーレン・デア・ケミー(Liebi
gs Annalen der Chemie),348,31,1906.]
【００７７】続いて本発明を具体的に説明するため以下
に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないこ
とは言うまでもない。
【００７８】
【実施例】実施例１ １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−
（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α−メタ
ノアントラキノンの合成
【００７９】
【化２０】
【００８０】28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶
液 19g(100mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解
し、アルゴン気流下 0〜5 ℃にて、１，４，４a，９a−
テトラヒドロ−１α，４α−メタノアントラキノン 11.
2g(50mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を30分か
けて滴下し、そのまま30分間撹拌を続けた。次いで反応
液を 0〜5 ℃に保ったまま、臭化３’−メチル−２’−
ブテニル 12.0g(50mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶
液を30分間かけて滴下し、さらに１時間撹拌を続けた。
反応液を0.1N-塩酸(200ml)中に加え、トルエン(200ml×
2)で２回抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、褐色
油状残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：トルエン系）で精製して、標題化
合物の淡黄色結晶 13.1gを得た。（収率； 90%、HPLC純
度； 98.9%）
【００８１】融点； 97-99℃ IR(cm-1)； 1680,1650(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.4(2H,dd,J=3Hz)、1.4
2(3H,s)、1.5(3H,s)、2.4(1H,br-d)、2.7(1H,br-d)、2.8(1
H,br-d)、3.3(2H,br-d)、4.8(1H,t,J=6Hz)、6.3(1H,dd,J=1
0Hz)、6.5(1H,dd,J=10Hz)、7.7(2H,dd,J=6Hz)、8.1(2H,dd,
J=6Hz) FAB-MS； m/z=292 (M+)
【００８２】実施例２ ２−（３’−メチル−２’−ブ
テニル）−１，４−ナフトキノンの合成
【００８３】
【化２１】
【００８４】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α−メ
タノアントラキノン 2.9g(10mmol)をトルエン(20ml)に
溶解し、アルゴン気流下、30分間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮して黄橙色油状残渣を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：トルエン
系）で精製して、標題化合物の黄色油状物 2.2gを得
た。（収率； 98%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【００８５】実施例３ １，４，４a，９a−テトラヒド
ロ−９aα−メチル−４aα−（３’−メチル−２’−ブ
テニル）−１α，４α−メタノアントラキノンの合成
【００８６】
【化２２】
【００８７】カリウム・t-ブトキシド 7.9g(70mmol)を
テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、アルゴン気流下 0
〜5 ℃にて、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α−メ
タノアントラキノン 10.4g(36mmol)のテトラヒドロフラ
ン(50ml)溶液を30分かけて滴下し、そのまま30分間撹拌
を続けた。次いで反応液を 0〜5 ℃に保ったまま、ヨウ
化メチル 5.5g(39mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶
液を30分かけて滴下し、さらに１時間撹拌を続けた。反
応液を0.1N-塩酸(100ml)中に加え、トルエン(100ml×2)
で２回抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、黄橙色
油状残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：トルエン系）で精製して、標題化
合物の黄色結晶 9.6gを得た。（収率； 87%、HPLC純
度； 99.2%）
【００８８】融点； 94-96℃ IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.3(3H,s)、1.4(2H,dd,
J=3Hz)、1.5(3H,s)、1.54(3H,s)、2.4(2H,br-dd)、3.45(2H,
br-d)、4.82(1H,t,J=6Hz)、6.4(2H,dd,J=10Hz)、7.65(2H,d
d,J=6Hz)、8.0(2H,dd,J=6Hz) FAB-MS； m/z=306 (M+)
【００８９】実施例４ ２−メチル−３−（３’−メチ
ル−２’−ブテニル）−１，４−ナフトキノンの合成
【００９０】
【化２３】
【００９１】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα
−メチル−４aα−（３’−メチル−２’−ブテニル）
−１α，４α−メタノアントラキノン 3.1g(10mmol)を
トルエン(30ml)に溶解し、実施例３と同様にして逆ディ
ールス・アルダー反応および後処理を行い、標題化合物
の黄色油状物 2.4gを得た。（収率； 99%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【００９２】実施例５ １，４，４a，９a−テトラヒド
ロ−４aα−［（２’Ｅ）−３’，７’−ジメチル−
２’Ｅ−２’，６’−オクタジエニル］−１α，４α−
メタノアントラキノンの合成
【００９３】
【化２４】
【００９４】28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶
液 7.6g(40mmol)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解
し、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４α−メ
タノアントラキノン 4.4g(20mmol)、（２Ｅ）−臭化ゲ
ラニル 4.4g(20mmol)を用い、実施例２と同様にして、
標題化合物の黄色油状物 6.5gを得た。（収率； 90%、H
PLC純度； 99.0%）
【００９５】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.42(2H,d,J=2Hz)、1.4
8(6H,s)、1.5(3H,s)、1.8(2H,br)、2.2(2H,br)、2.4(1H,br-
d)、2.7(1H,br-d)、2.8(1H,br-d)、3.3(2H,br-d)、4.8(1H,
t,J=6Hz)、5.0(1H,t,J=5Hz)、6.3(1H,dd,J=10Hz)、6.5(1H,
dd,J=10Hz)、7.7(2H,dd,J=6Hz)、8.1(2H,dd,J=6Hz) FAB-MS； m/z=360 (M+)
【００９６】実施例６ ２−［（２’Ｅ）−３’，７’
−ジメチル−２’，６’−オクタジエニル］−１，４−
ナフトキノンの合成
【００９７】
【化２５】
【００９８】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−［（２’Ｅ）−３’，７’−ジメチル−２’，６’−
オクタジエニル］−１α，４α−メタノアントラキノン
1.8g(5mmol)のトルエン(20ml)溶液を用い、実施例３と
同様にして逆ディールス・アルダー反応および後処理を
行い、標題化合物の黄色油状物 1.5gを得た。（収率；
99%、HPLC純度； 99.3%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【００９９】実施例７ １，４，４a，９a−テトラヒド
ロ−９aα−メチル−４aα−［（２’Ｅ）−３’，７’
−ジメチル−２’，６’−オクタジエニル］−１α，４
α−メタノアントラキノンの合成
【０１００】
【化２６】
【０１０１】カリウム・t-ブトキシド 1.1g(10mmol)を
テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、１，４，４a，９a
−テトラヒドロ−４aα−［（２’Ｅ）−３’，７’−
ジメチル−２’，６’−オクタジエニル］−１α，４α
−メタノアントラキノン 1.8g(5mmol)、ヨウ化メチル
0.85g(6mmol)を用い、実施例４と同様にして、標題化合
物の黄色結晶 1.7gを得た。（収率； 89%、HPLC純度；
99.4%）
【０１０２】融点； 65-67℃ IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.3(3H,s)、1.42(2H,d
d,J=2Hz)、1.45(3H,s)、1.5(3H,s)、1.8(3H,s)、2.1〜2.3(4
H,br)、2.4(2H,br-dd)、3.4(2H,br-d)、4.8(1H,t,J=5Hz)、
4.9(1H,t,J=5Hz)、6.4(2H,dd,J=10Hz)、7.65(2H,dd,J=6H
z)、8.0(2H,dd,J=6Hz) FAB-MS； m/z=374 (M+)
【０１０３】実施例８ ２−メチル−３−［（２’Ｅ）
−３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタジエニ
ル］−１，４−ナフトキノンの合成
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα
−メチル−４aα−［（２’Ｅ）−３’，７’−ジメチ
ル−２’，６’−オクタジエニル］−１α，４α−メタ
ノアントラキノン 1.7g(4.4mmol)をトルエン(20ml)に溶
解し、実施例３と同様にして逆ディールス・アルダー反
応および後処理を行い、標題化合物の黄色油状物 1.5g
を得た。（収率； 99%、HPLC純度； 99.4%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１０６】実施例９ １，４，４a，９a−テトラヒド
ロ−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ）−３’，７’，１
１’−トリメチル−２’，６’，１０’−ドデカトリエ
ニル］−１α，４α−メタノアントラキノンの合成
【０１０７】
【化２８】
【０１０８】28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶
液 15.0g(80mmol)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解
し、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４α−メ
タノアントラキノン 8.8g(40mmol)、（２Ｅ，６Ｅ）−
臭化ファルネシル 11.6g(40mmol)を用い、実施例２と同
様にして、標題化合物の黄色油状物 15.4gを得た。（収
率； 90%、HPLC純度； 98.9%）
【０１０９】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.4(2H,dd,J=2Hz)、1.6
(6H,s)、1.75(3H,s)、1.8(3H,s)、2.0〜2.2(8H,br)、2.35(1
H,br-d)、2.7(1H,br-d)、2.8(1H,br-d)、3.37(2H,br-d)、4.
9(3H,t,J=6Hz)、6.4(1H,dd,J=10Hz)、6.6(1H,dd,J=10Hz)、
7.65(2H,dd,J=6Hz)、8.03(2H,dd,J=6Hz) FAB-MS； m/z=428 (M+)
【０１１０】実施例１０ ２−［（２’Ｅ，６’Ｅ）−
３’，７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１０’
−ドデカトリエニル］−１，４−ナフトキノンの合成
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−［（２’Ｅ，６’Ｅ）−３’，７’，１１’−トリメ
チル−２’，６’，１０’−ドデカトリエニル］−１
α，４α−メタノアントラキノン 4.3g(10mmol)のトル
エン(20ml)溶液を用い、実施例３と同様にして逆ディー
ルス・アルダー反応および後処理を行い、標題化合物の
黄色油状物 3.6gを得た。（収率； 99%、HPLC純度； 9
9.2%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１１３】実施例１１ １，４，４a，９a−テトラヒ
ドロ−９aα−メチル−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ）−
３’，７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１０’
−ドデカトリエニル］−１α，４α−メタノアントラキ
ノンの合成
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】カリウム・t-ブトキシド 2.2g(20mmol)を
テトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、１，４，４a，９a
−テトラヒドロ−９aα−メチル−４aα−［（２’Ｅ，
６’Ｅ）−３’，７’，１１’−トリメチル−２’，
６’，１０’−ドデカトリエニル］−１α，４α−メタ
ノアントラキノン 4.3g(10mmol)、ヨウ化メチル 1.55g
(11mmol)を用い、実施例４と同様にして、標題化合物の
黄色油状物 4.1gを得た。（収率； 93%、HPLC純度； 9
9.5%）
【０１１６】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.33(3H,s)、1.4(2H,d
d,J=2Hz)、1.6(6H,s)、1.73(3H,s)、1.8(3H,s)、2.0〜2.1(8
H,br)、2.4(2H,br-d)、3.35(2H,br-d)、4.85(3H,t,J=6Hz)、
6.5(2H,dd,J=10Hz)、7.67(2H,dd,J=5Hz)、8.03(2H,dd,J=5
Hz) FAB-MS； m/z=442 (M+)
【０１１７】実施例１２ ２−メチル−３−［（２’
Ｅ，６’Ｅ）−３’，７’，１１’−トリメチル−
２’，６’，１０’−ドデカトリエニル］−１，４−ナ
フトキノンの合成
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα
−メチル−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ）−３’，
７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１０’−ドデ
カトリエニル］−１α，４α−メタノアントラキノン
4.0g(9mmol)をトルエン(20ml)に溶解し、実施例３と同
様にして逆ディールス・アルダー反応および後処理を行
い、標題化合物の黄色油状物 3.7gを得た。（収率； 9
7.3%、HPLC純度； 98.9%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１２０】実施例１３ １，４，４a，９a−テトラヒ
ドロ−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１０’Ｅ）−
３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’，
６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニル］−１
α，４α−メタノアントラキノンの合成
【０１２１】
【化３２】
【０１２２】28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶
液 19.0g(100mmol)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解
し、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４α−メ
タノアントラキノン 11.2g(50mmol)、（２Ｅ，６Ｅ，１
０Ｅ）−臭化ゲラニルゲラニル 20.7g(50mmol)を用い、
実施例２と同様にして、標題化合物の黄色油状物 21.7g
を得た。（収率； 88%、HPLC純度； 99.0%）
【０１２３】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.4(2H,dd,J=3Hz)、1.6
(9H,s)、1.72(3H,s)、1.8(3H,s)、2.0〜2.1(12H,br)、2.4(1
H,br-d)、2.7(1H,br-d)、2.8(1H,br-d)、3.35(2H,br-d)、4.
82(3H,t,J=6Hz)、4.9(1H,t,J=5Hz)、6.62(2H,dd,J=10Hz)、
7.66(2H,dd,J=6Hz)、8.02(2H,dd,J=6Hz) FAB-MS； m/z=496 (M+)
【０１２４】実施例１４ ２−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１
０’Ｅ）−３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル
−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニ
ル］−１，４−ナフトキノンの合成
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１０’Ｅ）−３’，７’，１
１’，１５’−テトラメチル−２’，６’，１０’，１
４’−ヘキサデカテトラエニル］−１α，４α−メタノ
アントラキノン 5.0g(10mmol)のトルエン(25ml)溶液を
用い、実施例３と同様にして逆ディールス・アルダー反
応および後処理を行い、標題化合物の黄色油状物 4.3g
を得た。（収率； 99%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１２７】実施例１５ １，４，４a，９a−テトラヒ
ドロ−９aα−メチル−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１
０’Ｅ）−３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル
−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニ
ル］−１α，４α−メタノアントラキノンの合成
【０１２８】
【化３４】
【０１２９】カリウム・t-ブトキシド 2.2g(20mmol)を
テトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、１，４，４a，９a
−テトラヒドロ−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１０’
Ｅ）−３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−
２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニ
ル］−１α，４α−メタノアントラキノン 5.0g(10mmo
l)、ヨウ化メチル 1.55g(11mmol)を用い、実施例４と同
様にして、標題化合物の黄色油状物 4.7g を得た。（収
率； 92%、HPLC純度； 99.2%）
【０１３０】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.35(3H,s)、1.4(2H,d
d,J=2Hz)、1.61(9H,s)、1.72(3H,s)、1.8(3H,s)、2.0〜2.1
(12H,br)、2.7(2H,br-d)、3.3(2H,br-d)、4.85(4H,t,J=6H
z)、6.6(2H,dd,J=10Hz)、7.6(2H,dd,J=6Hz)、8.0(2H,dd,J=
6Hz) FAB-MS； m/z=510 (M+)
【０１３１】実施例１６ ２−メチル−３−［（２’
Ｅ，６’Ｅ，１０’Ｅ）−３’，７’，１１’，１５’
−テトラメチル−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサ
デカテトラエニル］−１，４−ナフトキノンの合成
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα
−メチル−４aα−［（２’Ｅ，６’Ｅ，１０’Ｅ）−
３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’，
６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエニル］−１
α，４α−メタノアントラキノン4.5g(8.8mmol)をトル
エン(25ml)に溶解し、実施例３と同様にして逆ディール
ス・アルダー反応および後処理を行い、標題化合物の黄
色油状物 3.9gを得た。（収率； 99%、HPLC純度； 99.6
%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１３４】実施例１７ １，４，４a，９a−テトラヒ
ドロ−４aα−［（２Ｅ’）−３’，７’，１１’，１
５’−テトラメチル−２’−ヘキサデカエニル］−１
α，４α−メタノアントラキノンの合成
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶
液 15.0g(80mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解
し、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４α−メ
タノアントラキノン 8.8g(40mmol)、（２Ｅ）−臭化フ
ィチル 18.0g(40mmol)を用い、実施例２と同様にして、
標題化合物の黄色油状物 17.4gを得た。（収率； 87%、
HPLC純度； 99.7%）
【０１３７】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.8〜0.92(12H,br-d)、
1.0〜1.4(18H,m)、1.78(3H,s)、1.92(2H,br)、2.4(1H,br-
d)、2.7(1H,br-d)、2.8(1H,br-d)、3.35(2H,br-d)、4.95(1
H,t,J=6Hz)、6.45(2H,dd,J=10Hz)、7.65(2H,dd,J=5Hz)、8.
02(2H,dd,J=5Hz) FAB-MS； m/z=502 (M+)
【０１３８】実施例１８ ２−［（２Ｅ’）−３’，
７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’−ヘキサデ
カエニル］−１，４−ナフトキノンの合成
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
−［（２Ｅ’）−３’，７’，１１’，１５’−テトラ
メチル−２’−ヘキサデカエニル］−１α，４α−メタ
ノアントラキノン 5.0g(10mmol)のトルエン(25ml)溶液
を用い、実施例３と同様にして逆ディールス・アルダー
反応および後処理を行い、標題化合物の黄色油状物 4.3
gを得た。（収率； 99%、HPLC純度； 99.7%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
【０１４１】実施例１９ １，４，４a，９a−テトラヒ
ドロ−９aα−メチル−４aα−［（２Ｅ’）−３’，
７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’−ヘキサデ
カエニル］−１α，４α−メタノアントラキノンの合成
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】カリウム・t-ブトキシド 2.2g(20mmol)を
テトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、１，４，４a，９a
−テトラヒドロ−９aα−メチル−４aα−［（２Ｅ’）
−３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’−
ヘキサデカエニル］−１α，４α−メタノアントラキノ
ン 5.0g(10mmol)、ヨウ化メチル 1.55g(11mmol)を用
い、実施例４と同様にして、標題化合物の黄色油状物
4.8gを得た。（収率； 92%、HPLC純度； 99.6%）
【０１４４】IR(cm-1)； 1675,1645(C=O)1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.8〜0.9(12H,br-d)、
1.0〜1.4(24H,m)、1.76(3H,s)、1.9(2H,br)、2.4(2H,br-
d)、3.35(2H,br-d)、4.9(1H,t,J=6Hz)、6.4(2H,dd,J=10H
z)、7.6(2H,dd,J=5Hz)、8.0(2H,dd,J=5Hz) FAB-MS； m/z=516 (M+)
【０１４５】実施例２０ ２−メチル−３−［（２
Ｅ’）−３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−
２’−ヘキサデカエニル］−１，４−ナフトキノンの合
成
【０１４６】
【化３９】
【０１４７】１，４，４a，９a−テトラヒドロ−９aα
−メチル−４aα−［（２Ｅ’）−３’，７’，１
１’，１５’−テトラメチル−２’−ヘキサデカエニ
ル］−１α，４α−メタノアントラキノン 4.6g(8.9mmo
l)をトルエン(25ml)に溶解し、実施例３と同様にして逆
ディールス・アルダー反応および後処理を行い、標題化
合物の黄色油状物 3.9gを得た。（収率； 97%、HPLC純
度； 99.6%） 本品は、TLC、HPLC、キャピラリーGCにて標品と一致し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 50/28 7188−4Ｈ 50/32 7188−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表される１，４，４a，８a
    −テトラヒドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メ
    タノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I) 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる低級アルキル基ま
    たは低級アルコキシ基を意味する。またＲ1とＲ2で芳香
    環を形成してもよい。nは０または１〜９の整数を意味
    する。下記一般式で表される結合 【化２】 は単結合または二重結合を意味する。］を、塩基の存在
    下ハロゲン化アルキル（Ｒ3Ｘ） ［式中Ｒ3は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意
    味する。］と反応させて下記一般式で表される１，４，
    ４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−８aα−
    アルキル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジ
    オン誘導体(II) 【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、nおよび［化２］で示される結合
    は前記と同様の意味を有する。］とし、さらに逆ディー
    ルス・アルダー反応を行うことを特徴とする、下記一般
    式で表されるキノン誘導体(III)の製造法。 【化４】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、nおよび［化２］で示される結合
    は前記と同様の意味を有する。］
  2. 【請求項２】 下記一般式で表される１，４，４a，８a
    −テトラヒドロ−１α，４α−メタノナフタレン−５，
    ８−ジオン誘導体(IV) 【化５】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同様の意味を有する。］を、塩
    基の存在下、下記一般式で表されるアリル誘導体(V) 【化６】 ［式中Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニル基または
    アリールスルホニル基を、 nおよび［化２］で示される
    結合は前記と同様の意味を有する。］と反応させて１，
    ４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル−１
    α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体
    (I)とし、次いで塩基の存在下ハロゲン化アルキル（Ｒ3
    Ｘ）と反応させて１，４，４a，８a−テトラヒドロ−４
    aα−アルケニル−８aα−アルキル−１α，４α−メタ
    ノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(II)とし、さらに
    逆ディールス・アルダー反応を行うことを特徴とする、
    キノン誘導体(III)の製造法。
  3. 【請求項３】 １，４，４a，８a−テトラヒドロ−４a
    α−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，
    ８−ジオン誘導体(I)に逆ディールス・アルダー反応を
    行うことを特徴とする、下記一般式で表されるキノン誘
    導体(VI)の製造法。 【化７】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化２］で示される結合は前
    記と同様の意味を有する。］
  4. 【請求項４】 １，４，４a，８a−テトラヒドロ−１
    α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I
    V)を、塩基の存在下、アリル誘導体(V)と反応させて
    １，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα−アルケニル
    −１α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導
    体(I)とし、次いで逆ディールス・アルダー反応を行う
    ことを特徴とする、キノン誘導体(VI)の製造法。
  5. 【請求項５】 １，４，４a，８a−テトラヒドロ−４aα
    −アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン−５，８
    −ジオン誘導体(I)が１，４，４a，９a−テトラヒドロ
    −４aα−（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチ
    ル−２’，６’，１０’，１４’−ヘキサデカテトラエ
    ニル）−１α，４α−メタノアントラキノン、１，４，
    ４a，９a−テトラヒドロ−４aα−（３’，７’，１
    １’，１５’−テトラメチル−２’−ヘキサデカエニ
    ル）−１α，４α−メタノアントラキノンまたは１，
    ４，４a，８aα−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
    ４aα−ソラネシル−１α，４α−メタノナフタレン−
    ５，８−ジオンから選ばれた１種である請求項１ないし
    ４記載のキノン誘導体の製造法。
  6. 【請求項６】 １，４，４a，８a−テトラヒドロ−１
    α，４α−メタノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I
    V)が１，４，４a，９a−テトラヒドロ−１α，４α−メ
    タノアントラキノンまたは１，４，４a，８aα−テトラ
    ヒドロ−６，７−ジメトキシ−４aα−メチル−１α，
    ４α−メタノナフタレン−５，８−ジオンである請求項
    ２または４記載のキノン誘導体の製造法。
  7. 【請求項７】 塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウ
    ムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ
    ド、カリウム・t-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素
    化カリウム、水素化カルシウム、n-ブチルリチウム、金
    属アミド、リチウムジアルキルアミド、水酸化ナトリウ
    ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムか
    ら選ばれた１種以上である請求項１、２または４記載の
    キノン誘導体の製造法。
  8. 【請求項８】 下記一般式で表される１，４，４a，８a
    −テトラヒドロ−４aα−アルケニル−１α，４α−メ
    タノナフタレン−５，８−ジオン誘導体(I)。 【化８】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、nおよび［化２］で示される結合は前
    記と同様の意味を有する。］
  9. 【請求項９】 １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα
    −（３’−メチル−２’−ブテニル）−１α，４α−メ
    タノアントラキノン、１，４，４a，９a−テトラヒドロ
    −４aα−（３’，７’−ジメチル−２’，６’−オク
    タジエニル）−１α，４α−メタノアントラキノン、
    １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−（３’，
    ７’，１１’−トリメチル−２’，６’，１０’−ドデ
    カトリエニル）−１α，４α−メタノアントラキノン、
    １，４，４a，９a−テトラヒドロ−４aα−（３’，
    ７’，１１’，１５’−テトラメチル−２’，６’，１
    ０’，１４’−ヘキサデカテトラエニル）−１α，４α
    −メタノアントラキノン、１，４，４a，９a−テトラヒ
    ドロ−４aα−（３’，７’，１１’，１５’，１９’
    −ペンタメチル−２’，６’，１０’，１４’，１８’
    −エイコサデカヘプタエニル）−１α，４α−メタノア
    ントラキノン、１，４，４a，９a−テトラヒドロ−４a
    α−（３’，７’，１１’，１５’−テトラメチル−
    ２’−ヘキサデカエニル）−１α，４α−メタノアント
    ラキノンまたは１，４，４a，８aα−テトラヒドロ−
    ６，７−ジメトキシ−４aα−ソラネシル−１α，４α
    −メタノナフタレン−５，８−ジオンから選ばれた１種
    である請求項８記載の１，４，４a，８a−テトラヒドロ
    −４aα−アルケニル−１α，４α−メタノナフタレン
    −５，８−ジオン誘導体(I)。
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