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Verfahren zur Heirstellung von synthetischem Vitamin K oder von dessen
Analogen Das die Blutgerinnung fördernde Vitamin Kl ist 2-Methyl-3-phytyl-1 ,4-naphthochinon
der Formel
Dieses Vitamin läßt sich synthetisch darstellen durch Kondensation von Phytol oder
von dessen Derivaten, wie Phytylacetat, Phytylbromid, mit 2-Methyl-1 ,4-naphthohydrochinon
in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie Zinkchlorid, wasserfreier Oxalsäure
oder Trichloressigsäure. Das Kondensationsprodukt wird dann zum Naphthochinonderivat
oxydiert, das mit natürlichem Vitamin Kl identisch ist. Die Ausbeuten, auf das Phytol
berechnet, erreichten höchstens 290/, der Theorie (vgl. z. B. die USA.-Patentschriften
2 325 681 und 2 417 919).
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Im Jahre 1954 veröffentlichten Isler und Doebel (Helvetica Chimica
Acta, Bd. 37, S. 225) ein Verfahren zur Herstellung von synthetischem Vitamin K1
durch Kondensation von Phytol oder von synthetischem Isophytol mit 2-Methyl-1 ,4-naphthohydrochinon
in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat, wobei sie eine Ausbeute über 400/o angaben.
Dieses Verfahren ist erläutert in der schweizerischen Patentschrift 298 874, in
welcher aber eine etwas geringere Ausbeute, und zwar 37,50/0 der Theorie, angegeben
wird. Das dort beschriebene Verfahren ist ziemlich schwierig und zeitraubend, besonders
beim Verarbeiten von größeren Mengen.
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In demselben Jahre 1954 publizierten Hirschmann, Miller und Wendler
(J. Am. Chem. Soc., 76, 4592) eine neue Methode der Vitamin Kl-Synthese durch Kondensation
von natürlichem Phytol mit 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-l-monoacetat in Gegenwart
von Kaliumbisulfat mit Ausbeuten bis zu 500/o der Theorie, auf das verwendete Phytol
berechnet. Als dann dieselben Autoren bei gleicher Synthese Bortrifluoridätherat
als Kondensationsmittel nach Isler und Doebel verwendeten, erreichten sie eine Ausbeute
bis zu 660/o, auf das verbrauchte Phytol berechnet. Bei dieser Methode wird Phytol
in absolutem Dioxan mit lOfachem molarem Überschuß an 2-Methyl-1 ,4-naphthohydrochiuon-1
-monoacetat bei einer Temperatur von etwa 50"C kondensiert.
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Das Produkt wird derart isoliert, daß man zuerst das
nicht umgesetzte
Monoacetat entfernt, dann wird das Produkt von nicht umgesetztem Phytol unter Anwendung
von Claisen-Lauge (s. Jour. Amer. Chem. Soc., Bd. 76, 1954, S. 4593, Fußnote 13)
befreit, wobei auch andere Beimischungen und Zersetzungsprodukte beseitigt werden
und das Monoacetat gleichzeitig verseift wird. Darauf wird das so isolierte Dihydro-Vitamin
K1 (Hydrochinonderivat) durch Oxydation in das Vitamin K1 übergeführt.
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Dieses Vitamin kann in der Medizin in einigen Fällen durch das in
3-Stellung nicht substituierte 2-Methyl-1 ,naphthochinon ersetzt werden, zu anderen
Zwecken war das Vitamin K1 jedoch unersetzlich. Dies trifft zu besonders bei der
Verabreichung von Antikoagulanten der 4-Oxycumarinreihe beim Heilen oder Vorbeugen
von Thrombosen und deren Folgen. Die unerwünscht allzu starke oder protrahierte
Wirkung dieser Antikoagulanten kann durch Verabreichen von Vitamin K1 entweder beliebig
geschwächt oder unterdrückt werden, wogegen das unsubstituierte 2-Methyl-1 ,4-naphthochinon
hier unwirksam ist.
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Es wurde unlängst durch andere Autoren festgestellt, daß ähnliche
Wirkungen auch einige 2-Methyl-1 ,4-naphthochinone besitzen, die in der 3-Stellung
anstatt des
Phytylrestes einen ähnlichen Rest mit einer einfacheren
liphatischen Kette CH2 -CH2-CH--C C(CH2)14CH3 enthalten. Die Kondensation des entsprechenden
Alkohols mit 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon wurde in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat
als Katalysator durchge-[ührt. Die Darstellung von Alkohol der Formel
11, 12, 15, 16) wurde jedoch nicht beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß man das synthetische Vitamin K1 oder die
Analogen desselben derart darstellen kann, daß man die Kondensation von 2-Methyl-l,Snaphthohydrochinon-monoacetat
mit Phytol, Isophytol oder mit ähnlichen synthetischen monoolefinischen Carbinole
es oben erwähnten Typus aus entsprechenden Methylslkylketonen vorteilhaft nur mit
1 bis 2 Mol an genannt tem Monoacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 250 C in Anwesenheit
von wasserfreiem Aluminiumchlorid und in einem Medium von trockenem Diäthyläther
durchführt. Das wasserfreie Aluminiumchlorid kann gegebenenfalls mit einer kleinen
Menge von Bortrifluorid (0,1 bis ),5 Mol BF3 auf 1 Mol Als3) aktiviert angewendet
werden. Die olefinischen Carbinole können bekanntermaßen vorteilhaft derart dargestellt
werden, daß man unächst flüssiges Ammoniak mit Acetylen sättigt, dann unter Einleitung
eines schwachen Stromes von Acetylen das Natrium darin auflöst und hierauf das entsprechende
Keton ohne Lösungsmittel zusetzt, wiederum Acetylen einleitet und schließlich das
Reaktionsgemisch bei der Raumtemperatur zum Verdampfen des Ammoniaks erwärmen läßt.
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Auf diese Weise kann man auch weitere therapeutisch wirksame Analogen
des Vitamins K1 darstellen, die in der 3-Stellung einen ähnlichen Substituenten
mit 20 oder auch mit 17, 18 oder 21 Kohlenstoffatomen besitzen, wenn man entsprechende
monooleflnische Alkohole verwendet.
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Bei der Synthese aus natürlichem Phytol ist die am Phytol erreichte
Ersparnis die wichtigste, da das Phytol sehr teuer ist. Große Bedeutung hat jedoch
auch die Möglichkeit, Äther anstatt Dioxan anzuwenden, da das Dioxan weit kostspieliger
ist als Äther und sich weit schwieriger in wasserfreiem Zustand gewinnen läßt. Daneben
arbeitet man beim neuen Verfahren bei normaler oder nur sehr gering erhöhter Temperatur
und mit nur doppeltem anstatt zehnfachem Überschuß an 2-Methyl-1 ,naphthohydrochinon,
und mit Rücksicht auf niedrige angewandte Temperaturen wird diese zweite Komponente
noch größtenteils wiedergewonnen.
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Ein großer Vorteil liegt in der allgemeinen Vereinfachung des Verfahrens,
besonders was die Isolierung anbelangt, so daß die Herstellung in größerem Maßstabe
nicht mit so großen Schwierigkeiten als bei den obenerwähnten bekannten Verfahren
verbunden ist. In gleicher Weise verläuft die Synthese unter Anwendung des synthetischen
Isophytols.
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Die Reaktionstemperatur wird vorteilhaft zwischen 0 und 250 C gehalten,
und das Aluminiumchlorid wird entweder als solches benutzt oder, besser, in einer
Lösung in wasserfreiem Äther, so daß es besser dosiert werden kann.
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Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis 5 Stunden.
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Beispiel 1 4,28 g 2-Methyl-1 ,4-naphthohydrochinon-1 -monoacetat
werden in 20 ccm trockenem Äther gelöst, dann wird eine Lösung von 2,96 g Phytol
in 10 ccm Äther zugefügt, und zu diesem Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre eine
Lösung von 2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 20 ccm trockenem Äther zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird bei 18 bis 20"C weitere 3 Stunden gerührt.
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Dann wird das Gemisch mit 50 ccm Wasser verdünnt, und die ätherische
Lösung wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wird getrocknet
und zum Trocknen abgedampft. Der Rückstand wird dann mit 30 ccm Petroläther vermischt.
Das nicht gelöste 2-Methyl-1 ,4-naphthohydro chinon-1 -monoacetat wird abgesaugt.
Das petrolätherische Filtrat wird mit 2°/Oiger Natronlauge bis zum Entfärben der
wäßrigen Schicht ausgeschüttelt. Dann werden 60 ccm Claisen-Lauge, d. h. eine Lösung
von 35 g Ätzkali in 25 ccm Wasser, ergänzt mit Methanol auf 100 ccm, und 10 ccm
einer 50/0eigen Natriumhydrosulfltlösung zugesetzt. Durch Ausschütteln geht das
durch Verseifen des Acetats entstandene 2-Methyl-3-phytyl-1,4-naphthohydrochinon
in die Claisen-Lauge über. Die Lösung wird nochmals mit einer neuen Gabe von Petroläther
ausgeschüttelt, dann wird sie mit 300 ccm von 30/0iger wäßriger Natriumhydrosulfitlösung
und 70 ccm Äther verdünnt. Nach Abtrennen der ätherischen Lösung wird der wäßrige
Anteil noch vier- bis fünfmal mit je 40 ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
ätherischen Extrakte werden mit Wasser bis zu neutraler Reaktion ausgewaschen, mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Schütteln mit 3 g Silberoxyd 30
Minuten oxydiert. Man filtriert, und die ätherische Lösung wird auf dem Wasserbade
eingedickt, schließlich unter Luftleere. Im Kolben bleiben 3,4 g des orange bis
orangebraunen Vitamins K1. Die Ausbeute beträgt 70 bis 730/o der Theorie.
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Bei Verwendung einer kleinen Menge von einem geeigneten Aktivator,
z. B. Bortrifluorid, kann man die Ausbeute noch erhöhen. Dazu genügt, z. B. 0,65
ccm von Bortrifluoridätherat zuzusetzen.
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Beispiel 2 8,4 g 2-Methyl-1 ,4-naphthochinon-1 -monoacetat werden
in 40 cm3 abs. Äther gelöst. Dazu wird die Lösung von 5,82g 3-Methylnonadecen-1-01-3
in 20 cm3 abs.
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Äther hinzugefügt. Die Luft wird durch reinen Stickstoff verdrängt
und das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt.
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Bei dieser Temperatur läßt man dann binnen 30 Minuten 40 ccm einer
100/0eigen AlCl3-Lösung in abs. Äther zutropfen, und das Reaktionsgemisch wird weitere
4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt ähnlich wie im
Beispiel 1.
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Nach dem Verdampfen des Äthers aus der Lösung nach der Oxydation
werden 55 bis 65°/o der Theorie an Rohprodukt gewonnen, welches eine orangegefärbte,
wachsartige Masse bildet (z. B. 5,5 g, das sind 62°/o der Theorie).
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Das Rohprodukt wurde in 1 1 siedendes Methanol gelöst, die Lösung
mit kleiner Menge Aktivkohle filtriert und kristallisieren gelassen. Als erster
kristallischer Anteil wurden 3 g eines filzartigen, hellgelbgrüngefärbten Produktes
gewonnen, welches nach wiederholter Umkristallisierung den Schmelzpunkt 56 bis 57"C
aufwies. Die Substanz liefert eine typische Dam-Karrer-Reaktion.
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Das durch die oben beschriebene Kondensation von 3-Methylnonadecen-1-ol-3
(C20H40O) mit 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1-monoacetat und Oxydation des Kondensationsproduktes
zum Chinonderivat gewonnene Analogon des Vitamins K1 wurde bisher noch
nicht
dargestellt. Der Stoff besitzt die charakteristische Wirkung des Vitamins K1, aber
seine Herstellung ist weit billiger als die Herstellung von synthetischem Vitamin
K1, das durch den Phytylrest substituiert ist, da das Phytol die bei weitem teuerste
Komponente bildet.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von synthetischem Vitamin
K1 oder von dessen Analogen durch Kondensation von 2-Methyl-t ,4-naphthohydrochinon-t-monoacetat
mit Phytol oder Isophytol oder mit einem ähnlichen hochmolekularen monoolefinischen
Carbinol, das durch Kondensation des entsprechenden Methylalkylketons mit Acetylen
in flüssigem Ammoniak und
in Gegenwart von Natriumacetylid sowie anschliesende partielle
Hydrierung hergestellt worden ist, in Anwesenheit von sauren Katalysatoren sowie
durch nachfolgende Verseifung und Oxydation zum Vitamin K1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol des Carbinols mit 1 bis 2 Mol des 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-l-monoacetats
bei Temperaturen zwischen 0 und 25"C in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid
und in einem Medium von trockenem Diäthyläther umsetzt.