AT216158B

AT216158B - Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen

Info

Publication number: AT216158B
Application number: AT302156A
Authority: AT
Inventors: Tadeus Dr Reichstein
Original assignee: Tadeus Dr Reichstein
Priority date: 1955-05-24
Filing date: 1956-05-22
Publication date: 1961-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen
An anderer Stelle wird ein Verfahren beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man gesät - tigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R, eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, R, ebenfalls eine solche oder ein Wasserstoffatom, Zeine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R. eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überfahrbaren Substituenten, 1\ Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl-, eine Methyl- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe und schliesslich R6 eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methyl- oder Äthylgruppe darstellen,

intramolekular unter Reaktion des Substituenten R6 mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 2 kondensiert.

Es wurde nun gefunden, dass man die Ausgangsstoffe für das oben genannte Verfahren in vorteilhafter Weise erhalten kann, wenn man in im Ringsystem gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der Formel
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worin Rl und Rs freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen und R auch ein Wasserstoffatom, 1) und R6 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überftihrbaren Rest und % einen Kohlenwasserstoffrest darstellen, die Doppelbindung des Methallyl- bzw.

Allylrestes hydroxyliert oder an dieselbe Ozon anlagert und die erhaltenen Ozonide spaltet, in erhaltenen Glykolen oder 2-Acetonylverbindungen den substituierten

Äthinylrest durch Reduktion in einen Äthenylrest überführt. erhaltene primär-tertiäre Glykole einer Glykolspaltung unterwirft, oder in erhaltenen primär-sekundären Glykolen die sekundäre Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert, die erhaltenen 1-Oxy-l-äthenyl-zu 1-Formyl-meihylen-Verbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Ketoderivate von Verbindungen der Formel
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worin Rs und R6 die obige Bedeutung zukommt und X eine Oxo- oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt.

Die Hydroxylierung der Doppelbindung des Methallyl- und Allylrestes in 2-Stellung lässt sich mit verschiedenen Oxydationsmitteln erreichen. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Osmiumtetroxyd, Wasserstoffperoxyd in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxyd oder Wolframtrioxyd, Kaliumpermanganat, ferner Silberbenzoat und Jod. Die Spaltung der Osmiumsäureester kann auch ohne gleichzeitige Hydrolyse einer vorhandenen 3, 3-Äthylendioxy-Gruppierung vorgenommen werden, wenn man diese Reaktion z. B. mittels Ammoniumsulfit durchführt.

Die Anlagerung von Ozon an die Doppelbindung des Methallylrestes in 2-Stellung wird vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmitteln vorgenommen, z. B. in Chloroform. Die Spaltung der erhaltenen Ozonide geschieht mit Vorteil auf reduktivem Wege, z. B. mit Zink in wässeriger Essigsäure unter Zusatz von Pyridin.

Der substituierte Äthinylrest in 1-Stellung kann besonders leicht durch katalytisch angeregten Wasserstoff in einen Äthenylrest überführt werden. Als Katalysatoren verwendet man insbesondere Palladiumoder Bleikatalysatoren, zweckmässig auf Trägersubstanzen, und arbeitet in Gegenwart eines für die selektive Reduktion geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin.

Für die Glykolspaltung der primär-tertiären Glykole, welche durch Hydroxylierung der Ausgangsstoffe mit einem Methallylrest in 2-Stellung und nachträgliche Umwandlung des 1-Äthinylrestes in einen Äthenylrest entstehen, verwendet man in erster Linie Perjodsäure oder Bleitetraacetat, ferner auch Acyljodosoacylate.

Eine Variante des Verfahrens besteht darin, dass man in primär-sekundären Glykolen, entstanden durch Hydroxylierung der Ausgangsstoffe mit einem Allylrest in 2-Stellung und nachträgliche Reduktion des Äthinylrestes in 1-Stellung zum Äthenylrest, die sekundäre Oxygruppe zur Oxogruppe oxydiert, z. B. mittels Chromsäure in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin. Vor dieser Oxydation wird die primäre Hydroxylgruppe des Glykols zweckmässig durch Überführung in ein funktionelles Derivat, z. B. durch Veresterung, geschützt. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei mit der für eine Hydroxylgruppe berechneten Menge des Acylierungsmittels gearbeitet wird.

Die Umlagerung der 1-Oxy-l-äthenyl-Verbindungen zu 1-Formylmethylen-Verbindungen erfolgt durch Einwirkung hydrolysierend bzw. isomerisierend wirkender Mittel. Hat diese Umlagerung zu erfolgen, ohne dass eine gleichzeitig vorhandene 3,3-Äthylendioxy-Gruppierung angegriffen wird, so verwendet man für diese Umsetzung zweckmässig Halogenide der phosphorigen oder schwefeligen Säure, z. B.

Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, und organischer Basen, z. B. Pyridin.

Für die Überführung des 1-Formylmethylen- in einen 1-Formylmethylrest eignen sich verschiedene Reduktionsmethoden. Zu nennen sind die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysatoren, die Einwirkung von naszierendem Wasserstoff, hergestellt beispielsweise mittels Natriumamalgam in wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie feuchtem Äther, oder mittels eines Alkalimetalles, wie Natrium, Kalium oder Lithium in Gegenwart von flussigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen Amin. Schliesslich kann die selektive Reduktion der semicyclischen Doppelbindung auch auf indirektem Wege vorgenommen werden, z.

B. durch Anlagerung einer Thioverbindung, beispiels-

weise von Benzylmerkaptan oder Thioglykolsäure, an die Doppelbindung und anschliessende reduktive Eliminierung des angelagerten schwefelhaltigen Substituenten, z. B. mittels Raney-Nickel.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen sind im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel
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worin Rl undR freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen und R auch ein Wasserstoffatom, R, eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überfuhrbaren Rest, insbesondere eine mit einem 4-Hydroxyl laktonisierte Carboxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe darstellen,

vornehmlich Verbindungen der Formel
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worin X eine Oxogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe darstellen, und ihre 3-Ketoderivate.

Unter funktionellen Derivaten der obigen Verbindungen versteht man solche, die funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo-und/oder Säuregruppen enthalten, wie z. B. Ester, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, Acetale, Mercaptale, Ketale, Enolderivate, wie Enolester, Enoläther oder Enamine, Hydrazone, Semicarbazone u. dgl.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen.

Die Ausgangsstoffe sind von beliebiger sterischer Konfiguration und können z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 8a eine Doppelbindung aufweisen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Volumteil und Gewichtsteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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tetroxyd und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Den ausgefallenen Osmiumsäureester bringt man hierauf durch Zusatz von 1000 Vol. -Teilen Methanol in Lösung und versetzt unter Rühren mit 1000 Vol.-Teilen einer 0,25molaren wässerigen Lösung von Ammoniumsulfit. Nach einer weiteren Stunde nutscht man vom ausgefallenen anorganischen Material durch eine Auflage von Super Cel ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur auf etwa ein Fünftel des ursprünglichen Volumens ein.

Das in halbfester Form ausgefallene Hydroxylierungsprodukt wird in Methylenchlorid-Äther-Gemisch (3 : 1) aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
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(2',oxy-isobutyl)-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1, 2,3, 4, 4ao :

, 4b, 5,6, 7, 8, 10, 10a8 - dodeca- hydrophenanthren-l, 4ss-diols als Epimerengemisch vom F = 127-153, 50 (Zers.).

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Zur Glykolspaltung löst man 3,071 Gew.-Teile (2#4ss)-Lakton des #8a-1-Äthoxyäthenyl- - 2a- (2', 3'-dioxy-isobutyl)-2B -carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-do- decahydrophenanthren-1, 4ss-diols in 45,0 Vol. -Teilen Methanol und 8,8 Vol.-Teilen Pyridin und lässt nach Vermischen mit 9,65 Vol.-Teilen 1molarer wässeriger Perjodsäurelösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen.

Man versetzt sodann mit 26,5 Vol. -Teilen Wasser und 96,5 Vol. -Teilen 0, lmolarer wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und engt das Gemisch im Vakuum bei 20 - 25 stark ein. Extrahieren mit Äther - Methylenchlorid - Gemisch (3 : 1), Waschen des Extrakts mit eiskalter 0, 5molarer o-Phosphorsäure, eiskalter 0, 1molarer Natriumhydrogencarbonatlösung und Eiswasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen ergibt einen fast farblosen kristallinen Rückstand.

Daraus erhält man durch Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler das (2#4ss)-Lakton des #8a-1-Äthoxyäthenyl-2&alpha;-acetonyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy- - 1, 2,3, 4, 4a&alpha; 4b, 5,6, 7,8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols in farblosen feinen Prismen vom F = 122 - 124 .
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2molaren Lösung in wasserfreiem Chloroform versetzt und in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 0 gerührt. Man giesst alsdann das Gemisch auf 750 Vol.-Teile 1molare Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis und extrahiert mit Chloroform und Äther.

Die Chloroform- und Chloroform-Äther-Auszüge werden mit 0,6normaler o-Phosphorsäure, 1molarer Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, hierauf vereinigt und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ruckstand wird aus Aceton-Äther-Gemisch (zirka 1 : 3) unter Verwendung von Methylenchlorid als Lö-
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--'4B) -Laktondrophenanthren-4ss-ols in nahezu farblosen Prismen vom F = 183, 5-187 . Die Verbindung reduziert alkalische Silberdiamminlösung momentan.

Zur selektiven Absättigung der semicyclischen Doppelbindung wird eine Suspension von 4, 006 Gew.- Teilen fein pulverisiertem (2#4ss)-lakton des A8a-1, 1-formylmethylen-2&alpha;-acetonyl-2ss-carboxy- -4bss-methyl-7-äthylendioxy-1, 2,3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7,8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols in 800 Vol. -Teilen 95D/oigem Äthanol in Gegenwart von 2,00 Gew. -Teilen eines zuigen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators mit Wasserstoff von Atmosphärendruck geschüttelt. Das Ausgangsmaterial geht dabei allmählich in Lösung, und nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Gas kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand.

Man filtriert hierauf vom Katalysator durch eine Schicht Super Cel ab und dampft das blanke Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert das
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len Wasser, 100 Vol.-Teilen Eisessig und 200 Vol.-Teilen Pyridin zur Reaktionslösung zu, unmittelbar gefolgt von einem aus 100 Gew.-Teilen Zinkslaub durch Aktivieren mit verdünnter Essigsäure hergestell-

ten wässerigen Zinkbrei in etwa 5 Portionen. Die Reduktion des Ozonides ist bei-18 bis-3 innerhalb 15 Minuten beendet. Durch rasches Absaugen und Nachspülen mit Benzol entfernt man überschüssiges Zink. Die organische Schicht des Filtrates wird durch mehrfaches Waschen mit Wasser und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung von Zinksalzen und sauren Anteilen befreit.

Die wässerigen Schichten werden jeweils wieder durch Ausschütteln mit Benzol extrahiert. Die vereinigten mi@Natriumsulfat gründ- lich getrockneten organischen Lösungen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum von Pyridin befreit. Man löst das Rohprodukt in 1200 Vol.-Teilen Benzol und filtriert durch eine 6 cm dicke Schicht von Aluminiumoxyd (Aktivität 2). Beim Einengen des Filtrates kristallisieren 60 Gew.-
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welche unter Zersetzung bei 157 - 158 schmelzen. Als weitere Kristallfraktion fällt das bei 179 ebenfalls unter Zersetzung schmelzende in 1-Stellung isomere Produkt an. Durch Chromatographie an Alumi-
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100 Gew.-Teile der oben beschriebenen Äthoxyäthinylverbindung vom Smp 157 - 1580 werden, in 750 Vol.-Teilen Pyridin gelöst, nach Zusatz von 20 Gew.-Teilen eines Palladium/Calciumcarbonat-Katalysators von 10% Pd-Gehalt in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei durch Kühlung die Temperatur auf 22 - 16 gehalten wird. Nach Aufnahme von 5150 Vol.-Teilen Wasserstoff fällt die Hydriergeschwindigkeit auf weniger als 2% der Anfangsgeschwindigkeit ab. Man trennt vom Katalysator und ent-
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-Laktonlendioxy-1, 2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols. Das kristallisierte Produkt enthält zunächst noch Äther in kristallin gebundener Form.

Durch Kochen mit n-Hexan erhält man 96 Gew.-Teile der kristallösungsmittelfreien, bei 1240 unzersetzt schmelzenden Verbindung.

Die Überführung dieses Laktons in das (2 > 4ss)-Lakton des #8a-1-Formylmethyl-2&alpha;-acetonyl- -28-carboxy-4bss-methyl-7-äthyleadioxy-1, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6. 7, 8, 10, 10a8-dodecahydrophenaathren- - 4ss-ols kann nach den Angaben des Beispiels 1 ausgeführt werden.
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vom F 146 - 1480 werden in 2,7 Vol. -Teilen Pyridin gelöst, mit 85 Vol.-Teilen abs. Äther verdünnt und bei 200 mit 0, 585 Gew.-Teilen Osmiumtetroxyd in 18 Vol.-Teilen abs. Äther versetzt. Nach 130 Minuten bei 20 wird mit 90 Vol.-Teilen Äther verdünnt und anschliessend innerhalb 10 Minuten langsam 270 Vol. -Teile Methanol und dann 270 vol.-Teile 0,25molare Ammoniumsulfitlösung in Wasser zufliessen gelassen.

Nach 60 Minuten bei 200 wird durch ein mit Kieselgur (Hyflo-Super Cel) gedichtetes Filter abgenutscht und das klare Filtrat im Vakuum bei 30 Badtemperatur auf 250 Vol. -Teile eingeengt. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform-Äther ausgeschüttelt ; die Chloroform-Äther-Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 0,935 Gew.-Teile,wird an 28 Gew.-Teilen Silicagel chromatographiert. Dabei werden aus den mit Benzol-Äther (80 : 20) erhaltenen Fraktionen insgesamt 0, 061 Gew.-Teile Ausgangsmaterial zurückerhalten. Aus den mit Äther-Aceton (80 : 20) und Äther-Aceton (50 : 50) eluierten
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168 Gew.-Teile-1,2,3,4,4a&alpha;4b,5,6,7,8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 4ss-diols darstellen.

0,072 Gew.-Teile des obigen Glykols vom F 149 - 152 werden in 6 Vol. -Teilen einer Mischung von 1 Vol. -Teil Pyridin und 9 Vol. -Teilen Feinsprit mit 0,035 Gew.-Teilen Pd-CaCo@-Katalysator (2joug) bei 250 und 760 Torr hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kommt innerhalb von 12 Minuten nach Aufnahme von 3,5 Vol. -Teilen (= 92% der berechneten Menge) zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch ein mit Kieselgur (Hyflo-Super Cel) gedichtetes Filter abgenutscht und die klare Lösung im Va-
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Aceton-Äther-Pentan= 174-176 .

0,062 Gew.-Teile des obigen Äthoxyäthenylderivates werden 45 Minuten bei 600 und 0,01 Torr getrocknet, mit 0,026 Vol.-Teilen Pyridin und 2,5 Vol. -Teilen einer Lösung von 0,063 Vol.-Teilen Acetanhydrid in 10 Vol.-Teilen abs. Benzol versetzt und 18 Stunden bei 200 stehengelassen. Das mit 2n-HCI, 2n-Na 2COB und Wasser neutral gewaschene Acetylierungsprodukt wird an 2 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd

chromatographiert. Aus den mit Chloroform-Methanol (95 : 5) abgelösten Fraktionen werden 0, 016 Gew.-Teile Kristalle vom F = 148-150, 50 erhalten, die das (992#4ss)-Lakton des #8a-Äthoxyäthenyl-2&alpha;-(2'-oxy-
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darstellen.

Aus den mit Äther-Chloroform (90 : 10), Äther-Chloroform (75 : 25) sowie Äther-Chloroform (25 : 75)
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versetzt und unter Stickstoff 4 Stunden bei 250 gerührt. Dann wird mit Eis und mit einer Aufschwemmung von 2 Gew.-Teilen Natriumhydrogencarbonat in 10 Vol.-Teilen Wasser versetzt. Die mit 0, 6n-Phosphor- säure, 10%iger Kaliumhydrogencarbon@tlösung und Wasser neutral gewaschene Lösung gibt nach dem
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- 3'acetoxy-propyl)-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3, 4, 4aa, 4b, 5,6, 7,8, 10, 10a8-do- decahydrophenanthren-4ss-ols dar.
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gelöst und mit 8,5 Vol. -Teilen Tetrahydrofuran zu 0,1 Gew.-TEilen Pd-Kohle (100/01g) gesptilt und bei 250 und 760 Torr hydriert.

Die Hydrierung kommt nach 65 Minuten nach Aufnahme von 9,5 Vol. -Teilen Wasserstoff zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch ein mit Kieselgur (Hyflo-Super Cel) \gedichte- tes Filter abgenutscht und das klare Filtrat mit zirka 100 Vol.-Teilen Chloroform-Äther (1 : 3) verdünnt und die Lösung sechsmal mit je 8 Vol. -Teilen Wasser ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Chloroform-Äther-Lösungen geben 0, 222 Gew.-Teile RUckstand, der in 11 Vol. -Teilen Xylol gelöst und mit 0,22 Vol. -Teilen Triäthylamin und 0,11 Vol. -Teilen Eisessig unter Rückfluss in Stickstoff-Atmosphäre 7 Stunden gekocht wird.

Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform-Äther verdünnt und gewaschen mit je 8 Vol.-Teilen Eiswasser (zweimal), 0, 5n-Sodalösung unter Zusatz von Eis (viermal), 0,6m-Phosphorsäure unter Zusatz von Eis (fünfmal) und Wasser (dreimal). Die über Natriumsulfat getrockneten Chloroform-Äther-Lösungen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 Vol. -Teilen Benzol gelöst, mit 0,3 Vol, -Teilen Pyridin und 0,3 Vol. -Teilen Acetanhydrid versetzt und 14 Stunden bei 200 stehengelassen. Dann wird mit Chloroform-Äther verdünnt und wie oben neutral gewaschen. Der Rückstand wird an 4, 5 Gew.-Teilen Silicagel chromatographiert. Die mit Benzol-Äther (80 : 20) ; Benzol-Äther (65 : 35) und Benzol-Äther (50 : 50) eluierten Fraktionen (0, 064 Gew.-Teile) werden auf Whatman Nr. 1-Papier verteilt.

Die Verteilungschromatographie wird im System Benzol-Cyclohexan (l : l) als mobile Phase und Formamid als stationäre Phase durchgeführt (Entwicklung mit Blautetrazolium). Die Zonen mit RF 0, 25-0, 30 werden ausgeschnitten und mit Methanol-Wasser (50 : 50) ; Methanol-Wasser (130: 30), Methanol und Chloroform eluiert. Die im Vakuum eingeengten Eluate werden sechsmal mit je 100 Vol. -Teilen Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroform-Lösungen mit je 10 Vol.-Teilen 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,0085 Gew.-Teile) wird an 0, 45 Gew.-Teilen Silicagel chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äther (80 : 20) und Benzol-Äther (50 : 50) eluierten Fraktionen werden 0,003 Gew.-Teile Kristalle vom F 153 - 159 erhalten.

Diese werden aus Aceton-Äther-Pentan umkristallisiert. Stäbchen, F 159 - 161 ; #max 240 m log# = 3, 74 in Alkohol. Das Produkt stellt das (18 l1ss) -Lakton der d, 1-#5,16-3-Äthylendioxy-11ss-oxy-21-acet-
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: 0, 456 Gew.-Teile (2-oxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5, 6,7, 8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols vom F 1820 (Isomeres des Ausgangsstoffes von Beispiel 3) werden in 1, 40 Vol.-Teilen Pyridin gelöst, mit 45 Vol. -Teilen Äther verdünnt und mit der Lösung von 0,3 Gew.-Teilen Osmiumtetroxyd in 12 Vol. Teilen abs. Äther versetzt.

Nach 150 Minuten bei 25 wird mit 45 Vol. -Teilen Äther verdünnt und dann

langsam innerhalb 15 Minuten 135 Vol.=Teile Methanol und 135 Vol.-TEile wässerige 0, 25m-Ammo- niumsulfitlösung zufliessen gelassen. Nach 60 Minuten bei 250 wird der Äther und das Methanol bei 30 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert und die wässerige Lösung viermal mit Chloroform ausgeschüttelt.

Die mit Wasser gewaschenen über Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszüge werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0, 301 Gew.-Teile kurze Stäbchen vom F 222, 5-224 , die das (2#4ss)-Lakton des in 1-Stellung isomeren #8a-1-Äthoxyäthinyl-
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20'. - (2', 3' -dioxy-propyl) -2 B-carboxy-4bss -methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aO'., 4b. 5, 6, 7, 8, 10, 10a B -do-decahydrophenanthren-1, 48-diols darstellen. Durch Chromatographie der Mutterlaugen werden noch 0, 093 Gew.-Teile des gleichen Produktes erhalten.

0, 227 Gew.-Teile des obigen Glykols vom F 222, 5 - 2240 werden in 2 Vol. -Teilen Pyridin gelöst, mit 18 Vol. -Teilen Feinsprit verdünnt und zu 0,12 Gew.-Teilen Pd/CaCO3-Katalysator gegeben. Die Hydrierung bei 760 Torr und 250 kommt nach Aufnahme von 10,2 Vol. -Teilen Wasserstoff innerhalb 6 Minuten zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch Kieselgur (Hyflo-Super Cel) abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand liefert aus Aceton-Äther 0, 213 Gew.-Teile Nadeln vom F 221 - 226 , die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 224 - 227 schmelzen und das (2---48)-Lakton des in 1-Stellung isomeren #8a-1-Äthoxyäthenyl-2&alpha;-(2',3'-dioxy-propyl)-2ss-carb- oxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 4ss-diols darstellen.
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0, 89 Gew.-Teile (2 dann 8 Gew.-Teile Ammoniumsulfit in 150 Vol.-Teilen Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde wird durch ein mit Kieselgur (Hyflo-Super Cel) gedichtetes Filter abgenutscht und das klare Filtrat im Vakuum bei 300 Badtemperatur auf zirka 150 Vol. -Teile eingeengt.

Die wässerige Lösung wird mit Chloroform-Äther ausgeschüttelt ; die Chloroform-Äther-Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft (Rückstand: 0, 892 Gew.-Teile). Aus Aceton-Äther
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gen Produktes Mutterlauge (0,682 Gew.-Teile) wird an 20 Gew. -Teilen Silicagel chromatographiert.

Aus den mit Benzol-Äther (50 : 501erhaltenen Fraktionen werden insgesamt 0, 27 Gew.-Teile Ausgangsmaterial zurückerhalten. Aus den mit Äther allein und Äther und 10 - 20% Aceton eluierten Fraktionen werden noch 0,025 Gew.-Teile Kristalle vom F 232 - 3660 erhalten. Die weiteren mit Äther-Aceton (70 : 30) eluierten Fraktionen geben aus Aceton-Äther 0, 176 Gew.-Teile Kristalle vom F 140/185-190 ,
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a) 0,45 Gew.-Teile des Glykols vom F 232 - 236 werden 1/2 Stunde im Hochvakuum bei 500 getrocknet, in 5 Vol.-Teilen abs. Benzol und 3 Vol.-Teilen abs. Chloroform gelöst, mit 0,3 Vol. -Teilen Pyridin und 0,16 Vol.-Teilen Acetanhydrid versetzt und 2 Tage bei 200 stehengelassen.

Die Aufarbeitung liefert 0, 513 Gew.-Teile eines Rohproduktes, das nach Kristallisation aus Aceton-Äther 0, 29 Gew.-Tei-
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(2' oxy-3'-acetoxy-propyl)-- 1, 4ss-diols vom F 191 - 193 ergibt. b) 0,224 Gew.-Teile des isomeren Glykols vom F 140/185-190 werden analog getrocknet, in 4 Vol.-Teilen abs. Benzol und 1 Vol. -Teil abs. Chloroform gelöst, mit 0,2 Vol. -Teilen Pyridin und 0, 08 Vol.-Teilen Acetanhydrid versetzt und 1 Tag bei 200 stehengelassen. Die Aufarbeitung liefert 0, 224 Gew.-Teile eines Rohproduktes, das aus Aceton-Äther 0, 07 Gew.-Teile des isomeren Acetates vom F 195 - 199 ergibt.

Im Gemisch mit dem obigen Acetat vom F 191 - 193 wird eine starke Schmelzpunktdepression beobachtet. a) 0,12 Gew.-Teile des obigen Acetates vom F 191 - 193 werden in 4 Vol.-Teilen Pyridin gelöst
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gearbeitet. Aus dem neutralen Rohprodukt erhält man nach Kristallisation aus Aceton-Äther 0, 071 Gew.-
Teile des unter a) beschriebenen Ketolacetates vom F 192 - 196 .

0,12 Gew.-Teile des Ketolacetates vom F 192 - 196 werden mit 5 Vol.-Teilen einer Lösung von
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-Teilen- dodecahydrophenanthren-4ss-ols erhalten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in im Ringsystem gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der Formel
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haltenen Ozonide spaltet, in erhaltenen Glykolen oder 2-Acetonylverbindungen, den substituierten Äthinylrest durch Reduktion in einen Äthenylrest überführt, erhaltene primär-tertiäre Glykole einer Gly- kolspaltung unterwirft oder in erhaltenen primär-sekundären Glykolen die sekundäre Hydroxylgruppe zur
Oxogruppe oxydiert, die erhaltenen 1-Oxy-1-äthenyl- zu 1-Formylmethylen-Verbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Doppelbindung des Methallyl- oder Allylrestes in 2-Stellung mittels Osmiumtetroxyd hydroxyliert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Osmiumsäure- ester mittels Ammoniumsulfit spaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung des Meth- allylrestes in 2-Stellung Ozon anlagert und die erhaltenen Ozonide reduktiv spaltet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Glyko- len mit einem substituierten Äthinylrest in l-Stellung diesen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in einen entsprechenden Äthenylrest überführt.

@ 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene pri- mär-tertiäre Glykole mit einem substituierten Äthenylrest in l-Stellung einer Glykolspaltung unterwirft. EMI8.5 re oder Bleitetraacetat durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Äthinylrest in '1-Stellung mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in den entsprechenden Äthenylrest überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in primär-sekundären Glykolen die primäre Hydroxylgruppe durch Veresterung schützt und die sekundäre Hydroxylgruppe mittels Chrom- säure und Pyridin zur Oxogruppe oxydiert. <Desc/Clms Page number 9>

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung der l-Oxy- -l-äthenyl-Verbindung mittels Phosphortribromid oder Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin vornimmt.

11. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Formylmethylen-Verbin- dungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in die 1-Formylmethyl-Verbindungen überführt.

12. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketoderivate von Verbindungen der Formel EMI9.1 worin R einen Kohlenwasserstoffrest, R6 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, und X eine Oxooder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.2 worin R6 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.