AT239453B - Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide aus 18-unsubstituierten Steroiden. 



   Die 18-oxygenierten Steroide, insbesondere 18-oxygenierte   pregnan-Verbindungen,   besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen grosses Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört unter anderem auch das Aldosteron, das wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel grosse Bedeutung hat. Diese Verbindung kommt aber in den Nebennieren nur in äusserst geringer Menge vor. 



  Grössere Mengen konnten deshalb bisher nur durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden. Nach dem Verfahren ist es nun möglich, 18-oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte   Pregnane,   also auch Aldosteron und seine Derivate und Abwandlungsprodukte, in einfacher Weise über eine direkte, selektive Substitution der angulären, nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst zu gewinnen. Damit sind nun 18-oxygenierte Steroide in beliebiger Menge aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden herstellbar. 



   Diese durch das erfindungsgemässe Verfahren ermöglichte Synthese von bekannten therapeutisch wertvollen 18-oxygenierten Pregnanderivaten lässt sich in drei Hauptteile aufteilen :
1. Die Herstellung eines   18, 20-Äthers,   ausgehend von einem 18-unsubstituierten 20-Hydroxypregnan, z. B. gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 587496 beschriebenen und beanspruchten Verfahren,
2. die oxydative Umwandlung des erhaltenen   18,20-lathers   gemäss dem Verfahren oder seine Aufspaltung in 18-Hydroxy-oder 18-Säurederivate,   z. B.   gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 



  587497 beschriebenen und beanspruchten Verfahren,
3. die weitere Oxydation oder Reduktion der erhaltenen polyoxygenierten 18-Hydroxyverbindungen, z. B. gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 587499 beschriebenen und beanspruchten Verfahren. 



   Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist im folgenden Teilformelschema am Beispiel einer 11-oxygenierten Verbindung zusammengestellt : 
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 18,20-Laktone von   20-Keto-pregnan-18-s   und 18-Hydroxy-äthiansäuren besteht darin, dass man 18, 20-Oxido-pregnane mit einem starken   O@   tionsmittel behandelt. 



   Starke Oxydationsmittel sind solche, deren Oxydationspotential mit dem des Chromtrioxyds 
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 (peratur. Man erhält   beiderverfahrensgemässen Oxydation   ein Gemisch der Laktone der   18-Hydroxyätl   säuren und der   20-Keto-18-säuren,   welch letztere als   Hemiketallaktone (d. h. Pseudosäuren) vorlic  
Als Ausgangsstoffe verwendet man   18,20-Oxidoverbindungen der 5&alpha;- und 5ss-Pregnanreihe,   di Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2,3, 4,5, 6, 7,8, 9,11, 12, 15,16 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionelle abgewandelte HydroxyOxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Ausserdem können die Ausgangsstoffe Doppelbindungen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9,11-Stellung.

   I funktionell abgewandelten Hydroxy- und Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruj bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Freie Hydroxygruppen, z. B. in   3-und/oder   in 11-Stell werden bei der verfahrensgemässen Oxydation zu Oxogruppen dehydriert. Diese Ausgangsstoffe werden mäss dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 587496   z. B.   durch Behandlung von   20-Hydr <    - pregnanen mit Bleitetraacetat gewonnen. Verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen, welche in 11-S lung keine Sauerstoffunktion aufweisen, können, vorteilhaft nach Ausbildung der   #4-3-Ketogruppier   mit Hilfe von Mikroorganismen in   ll-oxygeniene   Verbindungen   übergeführt   werden. 



   Nach dem Verfahren der Erfindung herstellbar sind z. B. die Laktone von 20-Keto-pregnan-18-säu welche vorwiegend in der Pseudosäurekonfiguration,   d. h.   als Hemiketallaktone vorliegen,   z. B.   18,20-Lakton der   3ss-Hydroxy-20-keto-5&alpha;-pregnan-18-säure   und seine 3-Ester sowie die in 11-Stel] 
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 Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   l :   Zu einer Lösung von 500 mg   3ss-Acetoxy-18,20ss-oxido-5&alpha;-pregnan   in 25 cm3   #   essig lässt man eine Lösung von 1 g Chrom-(VI)-oxyd in 2 cm3 Wasser und 20 cm3 Eisessig langsam tropfen und erwärmt darauf am Rückfluss. Die Aufarbeitung liefert einen Neutralteil, welcher beim spritzen mit Methanol 300 mg Kristalle gibt, die im IR. -Spektrum (CHCl3) neben der Acetatbande   5, 78 Il   eine kräftige Laktonbande bei 5,62   aufweisen. Es liegt das Lakton der   3ss-Acetoxy-18-hydro     - 5cc-äthiansäure vor.    



   Reduktion dieses   Laktons   mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan-Lösung führt zum   kristallig   
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   Beispiel 2 : 300 mg   3ss - Acetoxy-18,20ss-oxido-5&alpha;-pregnan,   gelöst in 10   cm Eisessig, werc   tropfenweise bei Siedetemperatur mit einer Lösung von 300 mgChrom- (VI)-oxyd in 10 cm3   90loigerFss   säure versetzt. Nach 15 min werden wenige Tropfen Methanol hinzugefügt und das Gemisch in   üblich   Weise mit Äther aufgearbeitet. Das erhaltene   Rohprodukt (245   mg) lässt sich durch Chromatographie einer Säule aus 25 g saurem Silicagel reinigen. Die Benzol-Eluate (100 mg) bestehen zur Hauptsache. unverändertem Ausgangsmaterial, welches auf Grund der Mischprobe identifiziert wird.

   Mit   Benzol-Äther   (50:1)-Gemisch lassen sich insgesamt 50 mg Kristalle eluieren, deren Schmelzpunkt nach Umkristal sieren aus verdünntem Methanol konstant bei 159 - 1600 liegt. Zur Analyse wird eine Probe im Hochv 
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    20-Laktonthylenchlorid-Heptan   liefert 55 mg Nadeln vom Smp. 207 - 208 .

   Zur Analyse wird das Präparat 3 Ta im Hochvakuum bei 110  getrocknet.   [ OI ; ]D = +100   (in   Chloroform) ; pKjS = 8, 88.   Es liegt d   3ss-Acetoxy-20-keto-5&alpha;-pregnan-18-säure   in der   Pseudosäureform   der Teilformel 
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 -pregnans mit'hromtrioxyd in Eisessig und Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Aluminiumoxyd das L8, 20-Lakton der 3,   11,   20-Triketo-5ss-pregnan-18-säure, welche nach Kristallisation aus Methylenchlo-   : id-Äther   bei 213,   5 - 2140   schmilzt. 



   34 mg der obigen   3ss-Acetoxy-20-keto-5&alpha;-pregnan-18-säure   werden in 5   cm ? Pyridin   gelöst, die Lösung mit 2 cm3 Phosphoroxychlorid versetzt und 2 h auf 800 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung erschöpfend mit 2n-Salzsäure, verdünnter Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers resultieren 27'mg eines kristallinen Produktes, welches nach dreimaligem Umlösen aus ver- 
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 vor. 



    PATENT ANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung der   18, 20-Laktone von20-Keto-pregnan-18-säurenund   18-Hydroxy-   - ätiansäuren,   dadurch gekennzeichnet, dass man 18, 20-Oxido-pregnane mit einem starken Oxydationsmittel behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18, 20-Oxido-3ss-acetoxy- -5et-pregnan mittels Chromtrioxyd zum 18, 20-Lakton der 3ss-Acetoxy-20-keto-5α-pregnan-18-säure oxydiert.