DE1245947B - Vertahren zur Her Stellung von 18 oxygemerten Steroiden der Pregnanreihe - Google Patents
Vertahren zur Her Stellung von 18 oxygemerten Steroiden der PregnanreiheInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
C07c
07 j
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1245947
Aktenzeichen: C20700IVb/12o
Anmeldetag: 3. Februar 1960
Auslegetag: 3. August 1967
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden der Pregnanreihe.
18 - oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte
Pregnanverbindungen, besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen großes
Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört unter anderem auch das Aldosteron, das wegen seiner
spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel große Bedeutung hat. Diese Verbindung kommt aber ι ο
in den Nebennieren nur in äußerst geringer Menge vor. Größere Mengen konnten deshalb bisher nur
durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden. Nach dem
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, 18-oxygenierte Pregnane, ζ. Β. auch Derivate
und Abwandlungsprodukte des Aldosterons, in einfacher Weise und in beliebiger Menge aus 18,20-Oxidopregnanverbindungen,
die ihrerseits aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden über eine direkte, selektive Substitution der angulären,
nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst herstellbar sind,
zu erhalten.
Eine Ausführungsfonn des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist im folgenden Teilformelschcma am Beispiel einer 11-oxygenierten Verbindung dargestellt:
AcO
Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden der Pregnanreihe
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
München 2, Theatinerstr. 33-34
Als Erfinder benannt: Dr. Oskar Jeger, Zürich; Dr. Duilio Arigoni, Zollikerberg;
Dr. Georg Anner,
Dr. Charles Meystre, Basel; Dr. Albert Wettstein, Riehen (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. Februar 1959 (69 475), vom 23. April 1959 (72 443),
vom 29. Mai 1959 (73 754), vom 22. Dezember 1959 (82 233)
AcHaI
AcO -
AcO CH3 H2C CHOAc
AcO Cft H2C CHHaI
70$ 619/724
| 1 245 947 | 4 | CH2 Il |
|
| 3 |
Il
CH |
||
| I Hydrolyse | I Hydrolyse | ||
| HO CH3 | HO CH> I Il |
OHC | |
| H2C CHOH | I Il H2C CH |
||
HO-
HO--
Ac = Acylrest.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden der Pregnanreihe
besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise auf 18,20-Oxidosteroide der Pregnanreihe, gegebenenfalls
unter Zusatz saurer Katalysatoren, acylierende Mittel einwirken läßt und gegebenenfalls gebildete
18-Acyloxy-20-halogenverbindungen mit einer tertiären organischen Base dehydrohalogeniert und/oder
die erhaltenen 18-Acyloxyverbindungen zu entsprechenden
18-Hydroxy verbindungen hydrolysiert und in erhaltenen J'20-Pregnen die 18-ständige Hydroxygruppe
oxydiert oder die 20(21)-ständige Doppelbindung dihydroxyliert.
Als acylierende Mittel eignen sich z. B. aliphatisch«
Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid,
wobei man vorteilhaft saure Katalysatoren zusetzt. Die Aufspaltung kann dabei je nach Katalysator zu J20-18-Acyloxy-pregnenen
oder 18,20-Diacyloxy-pregnanen führen. So erhält man z. B. mit Lewis-Sauren, wie Bortrifluorid,
Ferrichlorid oder AluminiumcbJorid, vorwiegend die 18,20-Diacyloxy-pregnane, während, besonders bei
etwas erhöhter Temperatur, durch Zusatz von starken Säuren, z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsaure,
vorwiegend J20-18-Acyloxy-pregnene
gebildet werden. Sind in den verwendeten Ausgangsstoffen Oxogruppen, z. B. in 3-Steilung, vorhanden,
so werden diese bei der verfahrensgemäßen Behandlung in Enolacylate übergeführt.
Außerdem können für die Aufspaltung der 18,20-Äther auch Säurehalogenide, z. B. aliphatische
Carbonsäurehalogenide, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Chloracetylbromid oder Propionylbromid,
verwendet werden. Es entstehen dabei die entsprechenden 18-Acyloxy-20-halogenide, welche bei
der Behandlung mit Alkalien, wie Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Silberacetat, leicht wieder in
die 18,20-Oxidoverbindungen übergehen. Mit Hilfe
tertiärer organischer Basen, z. B. Collidin oder Pyridin, können die erhaltenen 18-Acyloxy-20-halogen-pregnane
in /iso-lS-Acyloxy-pregnene umgewandelt
werden. Diese Verbindungen werden auch erhalten, wenn man die 18,20-Oxidosteroide mit
aromatischen Säurechloriden, z. B. mit Benzoylchlorid, auf höhere Temperaturen, z. B. auf etwa
15O0C, erhitzt.
Die bei der Aufspaltung der 18,20-Oxidosteroide erhaltenen 18,20-Diacyloxysteroide lassen sich z. B.
durch alkalische Hydrolyse in die 18,20-Dihydroxyverbindungen überführen, wobei gleichzeitig auch
weitere Acyloxygruppen, z. B. in 3- und/oder 11-Stellung,
hydrolysiert werden können.
Für die Oxydation einer freien 18-ständigen Hydroxygruppe
in verfahrensgemäß erhaltenen J20-Pre-Oxydation .
gnenen verwendet man mit Vorteil Oxydationsmittel, mit welchen Doppelbindungen nicht angegriffen
werden, z. B. Chromtrioxyd in Pyridin oder N-Halogenamide oder -imide, z. B. N-Bromacetamid,
N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid.
Die /.120-Pregnene mit einem Hydroxyrest in
18-Stellung lassen sich durch Behandlung mit hydroxylierenden
Mitteln, wie Osmiumtetroxyd, Phenyljodosoacetat, Wasserstoffperoxyd, in Gegenwart von
katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd oder Kali umpermanganat
in die entsprechenden 18,20,21-Trihydroxy-steroide überführen.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich in erster Linie 18,20-Oxidoverbindungen
der 5a- und 5/?-Pregnanreihe, die im Kernsystem, insbesondere in einer oder mehreren der
Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie
freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen oder Halogenatome.
Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder
verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe
auch Doppelbindungen, insbesondere in 4(5)-, 5(6)- und/oder 9(11)-Stellung aufweisen. Diese
Ausgangsstoffe werden nach dem Verfahren der Patentanmeldung C 20699 IV b/12 ο (vgl. deutsche
Auslegeschrift 1 163 321) z. B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat auf die entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen
hergestellt. Verfahrensgemäß erhaltene Verbindungen, welche in 11-Stellung keine
Sauerstoffunktion aufweisen, können in bekannter Weise mit Hilfe von Mikroorganismen in U-Stellung
hydroxyliert werden. Dies gelingt besonders gut bei Verbindungen, welche die zi4-3-Ketogruppierung
enthalten.
Verfahrengemäß werden aus den eingesetzten 18,20-Oxidosteroiden neue /I2n-18-Hydroxy-, 18,20-Dihydroxy-,
18,20,21-Trihydroxysteroide der Pregnanreihe, insbesondere die :I20-3,18-Dihydroxypregnen-,
3,18,20-Trihydroxy-pregnan-, 3,18,20,21-Tetrahydroxy-pregnanverbindungen,
sowie die Ester und Äther dieser Verbindungen sowie J20-18-Oxopregnene,
wie J'20-3,18-Dioxo-5«-pregnen, /T20-3.U,
lS-Trioxo-S/S-pregnen, erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
1,0 g 3/y-Acetoxy-18,20/?-oxido-5a-pregnan wird mit
5 cm3 Benzoylchlorid unter Stickstoff 1 Stunde auf 150° erhitzt. Darauf wird das Gemisch vorsichtig auf
Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und aufge-
arbeitet. Das Reaktionsprodukt wird ohne weitere Reinigung durch Kochen mit 5%iger methanolischer
Kaliumhydroxydlösung verseift. Man erhält J2(>-3/S,
18-Dihydroxy-5a-pregnen, welches im IR-Spektrum
(CHCl3) Banden bei 2,86 μ (Hydroxylgruppe) sowie
6,06 und 11,05 μ (Vinylgruppe) aufweist.
Durch Oxydation von ^20-3(e,18-Dihydroxy-5«-pregnen
mit Osmium(VIU)-oxyd wird das 3/9,18,20^,21-Tetrahydroxy-5a-pregnan
erhalten. Im IR-Absorptionsspektrum zeigt diese Verbindung eine intensive
Bande mit ausgeprägten Maxima bei 2,75 und 2,95 μ.
Behandelt man 1 g 3/? - Acetoxy - 18,20/i-oxido-5a-pregnan
mit Acetanhydrid in Anwesenheit von Bortrifluorid—Ätherat bei Zimmertemperatur, so
läßt sich nach alkalischer Hydrolyse des Reaktionsproduktes und chromatographischer Reinigung des
anfallenden Gemisches an Silicagel neben dem bereits erwähnten r2(l,3/U8-Dihydroxy-5a-pregnen auch das
3^,18,20o-Trihydroxy-5a-pregnan isolieren. F. 212
bis 213° (aus wäßrigem Methanol).
300_mg. 3/?-Acetoxy-18,20|tf-oxido-5a-pregnan werden
bei Zimmertemperatur in 10 cm3 Acetanhydrid gelöst, die Lösung mit 20 Tropfen frisch destilliertem
,Bojrtrifluorid.TnTÄtherat .versetzt und 30 Minuten
stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser vorsichtig versetzt, in Äther
aufgenommen und die ätherische Lösung erschöpfend mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man _3-L0..mg._des amorphen, gegen Tetranitromethan gesättigten
3/},18,20a-Triacetoxy-5r/-pregnans (eine
Probe davon schmilzt nach viermaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol bei 105 bis 106°),
welches ohne weitere Reinigung mit 20 cm3 5%igcr methanolischer Kalilauge während 1 Stunde auf dem
Wasserbad hydrolysiert wird. Nach der Aufarbeitung erhält man 290 mg Kristalle, die nach viermaligem
Umkristallisieren aus verdünntem Methanol scharf bei 212 bis 213° schmelzen; [a]0 = +35,4° (in
Methanol); IR-Absorptionsspektrum (Nujol): kräftige
Bande bei 3,08 μ (Hydroxyle), im Carbonylgebiet keine Banden. Es liegt das 3/ii,18,2Oa-Trihydroxy-5«-pregnan
vor.
Zwecks öffnung des 18,20/i-Oxidringes wird l_g
3a,lla-Diacetoxy-18,20/<-oxido-5^-pregnan in 50 cm3
,Acetanhydrid gelöst und die Lösung mit 0,3 cm3
frisch destilliertem BortrifluorkU^Atherat versetzt.
Nach 90 Minuten bei 15°~wird~änalög~den Angaben
im Beispiel 3 aufgebracht und das rohe 3«,11«,18, 20a-Tetraacetoxy-5/J-pregnan durch Chromatographie
an Silicagel gereinigt; F. 158 bis 159 (aus Äther—Pentan).
Zwecks überführung in das 3a,lla,18,20«-Tetrahydroxy-5/?-pregnan
wird 1 g des Tetraacetats während 2 Stunden mit 100 cm3 O.lnormaler methylalkoholischer
Kalilauge bei 50° hydrolysiert. Das erhaltene Tetrol liefert bei der Behandlung mit Triphenylchlormethan
und Pyridin auf dem Wasserbad den kristallinen 18-Monotriphenylmethyläther von
3a,llrt,18,20(i-Tetrahydroxy-5/H>regnan; F. 210 bis
215° (aus Methanol—Äther).
In analoger Weise erhält man bei der Behandlung des 3/9,1 l/?-Diacetoxy-18,20-oxido-5n-pregnans mit
Bortrifluorid—Ätherat in Acetanhydrid und Hydrolyse
mit Kalilauge das 3/f,18,20-Trihydroxyll/i-acetoxy-5a-pregnan;
IR-Banden bei 2,78, 2,85, 2,88 und 5,77 μ.
1 g J5-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18,20/i-oxidq-
pregnen, gelöst in 75 cm3 Acetanhydrid, wird mit 0,3 cm3 frisch destilliertem Bortrifluorid—Ätherat
versetzt und die Lösung 2 Stunden bei 18° belassen. Anschließend wird das Gemisch vorsichtig mit
150 cm3 eiskaltem Wasser versetzt, 1 Stunde auf 50° erwärmt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach
chromatographischer Reinigung über eine Säule aus 100 g Silicagel erhält man 725 mg des kristallinen
I4 - 3 - Keto -11 η, 18,20α -triacetoxy -pregnens, welches
durch seine charakteristische Banden im IR-Absorptionsspektrum
(Chloroform) bei 5,78 μ (Acetatgruppen C-U, C-18 und C-20) und das Dublett der
«,^-ungesättigten Ketongruppierung des Ringes A
(5,94/6,19 μ) gekennzeichnet ist. Durch alkalische Hydrolyse mit 0,lnormaler methylalkoholischer KaIilauge
bei Zimmertemperatur erhält man daraus das freie J4-3-Keto-lla,18,20a-trihydroxy-pregnen; IR-Banden
bei 2,68 und 2,82 μ (komplexe intensive Bande) sowie bei 5,99 und 6,15 μ.
B e i s ρ i e 1 6
1 g .i-^-Athylendioxy-llu-acetoxy-lS^O/i-oxidopregnen
wird in 100 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe einer Spur von frisch geschmolzenem
Zinkchlorid 20 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, in Äther aufgenommen
und aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung (Aluminiumoxyd der Aktivität II) erhält man
580 mg J4-20-3-Keto-Ua,18-diacetoxy-pregnadien,
welche nach alkalischer Hydrolyse mit 20 cm3 0,lnormaler methanolischcr Kaliumhydroxydlösung
bei Zimmertemperatur 521 mg des kristallinen l4-2(l-3-Keto-ll(i,l8-dihydroxy-pregnadiens liefern.
Dieses färbt Tetranitromethan gelb und weist im IR-Spektrum (Chloroform) die folgenden Banden
auf: 2,84 μ (Hydroxyl), Dublett 5,94/6,18 μ (,H-3-Keton)
und 6,08/10,99 μ (Vinylgruppe C-20).
627 mg rohes J5 - 3 - Äthylendioxy -11«- acetoxy-18,20-oxido-20-methyl-pregnen
löst man in 30 cm3 Acetanhydrid, versetzt mit 0,2 cm3 Bortrifluoridäthcrat
und läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen
und nach der Zersetzung des überschüssigen Acetanhydrids in Äther aufgenommen, mit 2 n-Sodalösung
und Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das anfallende l4-2(l-3-Keto-ll«,18-diacetoxy-20-methyl-pregnadien
löst man unter leichtem Erwärmen in 50 cm3 0,2normaler methylalkoholischer
(80°/()iger) Kalilauge und läßt unter Stickstoff über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach
Verdünnen mit 100 cm3 Wasser wird die Reaktionsmischung in Äther aufgenommen und mit gesättigter
Kochsalzlösung neutralgewaschen. Die eingedampfte Lösung liefert 605mg rohes ,!4'-'"-3-Keto-lla,18-dihydroxy-20-methyl-pregnadien,
das durch Chromato-
graphie an Silicagel gereinigt wird; IR-Banden bei 2,76, 2,83, 6,08, 7,05 und 11,19 μ.
Wird diese Verbindung ζ. B. mit Osmiumtetroxyd behandelt, so erhält man das entsprechende 20,21-Glykol.
IR-Banden bei 2,76 und 2,90 μ (komplexe breite Bande), 6,02 und 6,16 μ; keine Absorption
einer α,α-disubstituierten Vinylgruppe bei 6,08, 7,05
und 11,2 μ.
IO
250 mg des reinen 3a,H«-Diacetoxy-18,20/:f-oxido-5i?-pregnans
werden mit 3 cm3 Acetanhydrid übergössen,
mit 0,1 cm3 frisch destilliertem Bortrifluorid—
Ätherat versetzt, wobei rasch vollständige Lösung eintritt. Nach kurzer Zeit wird die Lösung mit etwas
Eis versetzt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol, filtriert die Lösung
über 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und dampft die Benzollösungen wieder im Vakuum ein. Der
Rückstand kristallisiert aus Äther—Pentan zu derben,
schweren Kristallen vom F. 160 bis 162°C. Das so erhaltene 3a,ll«,18,20<i-Tetraacetoxy-5/?-pregnan
zeigt im IR-Spektrum (Methylenchlorid) Banden unter anderem bei 5,77, 7,32, 8,12 und 9,75 μ. Im
Gemisch mit dem fast gleichschmelzenden 3a, 1 Ia-Diacetoxy-lS^Oß-oxido-S/J-pregnan
wird eine starke Depression des Schmelzpunktes erhalten.
Durch Hydrolyse mittels 2,5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung erhält man aus dem obigen
Tetraacetat das Sa.lla.lS^Oa-Tetrahydroxy-S/S'-pregnan
vom F. 220 bis 230° (aus Aceton oder Aceton— Pentan), IR-Banden (Nujol) bei 3.04, 9.46, 9,64 und
9,81 μ.
Man suspendiert 11,5 g eines rohen Gemisches von 3α,11α - Diacetoxy -18,20/3 - oxido - 5ß - pregnan und
3u,lla,20/S-Triacetoxy-5/3-pregnan in 300 cm3 Essigsäureanhydrid,
kühlt auf 0° ab und gibt unter Rühren 15 cm3 einer Mischung von 45 cm3 Essigsäureanhydrid
und 15 cm3 Bortrifluoridätherat zu. Nach 20 Minuten setzt man 6,0 g kristallisiertes
Natriumacetat zu, worauf die Lösung alsbald von Dunkelbraun nach Hellgelb umschlägt. Nach weiteren
15 Minuten saugt man ab und wäscht den Rückstand mit kaltem Äther. Man erhält 3,36 g des 3«,11α,20/ί-Triacetoxy-5/tf-pregnans
vom Schmelzpunkt 252 bis 258°.
Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und die Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 250 g Aluminiumoxyd
chromatographiert. Mit Benzol-Hexan-(1 : 2)-Gemisch werden zuerst ölige Produkte eluiert, dann
folgt eine weitere Menge des obigen 3a,ll«,20/J-Triacetats.
Aus der mit reinem Benzol (6000 cm3) eluierten Fraktion gewinnt man durch Kristallisation
aus Äther—Pentan 2,55 g des remen3a,lla,lS,20a-Tetraacetoxy-5/i-pregnans
vom Schmelzpunkt 158 bis 159". Aus der Mutterlauge scheiden sich noch etwa 500 mg etwas weniger reines Tetraacetat ab.
Zu einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxyd in 70 cm3 Methanol gibt man 1,82 g 3a, 1 Iu, 18,2Oa-Tetraacetoxy-5/if-pregnan
und erwärmt 3 Stunden unter Stickstoff auf 50°. Dann gibt man 3,5 cm3 Eisessig
zu, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht die Lösung mit verdünnter Kochsalzlösung. Die wäßrigen
Waschlösungen werden mit Chloroform - Alkohol-(3 : 1)-Gemisch nachextrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des
Rückstandes aus Methanol—Äther erhält man 1,23 g
reines 3a,ll«,18,20«-Tetrahydroxy-5/i-pregnan vom
Schmelzpunkt 210 bis 215°.
Verwendet man an Stelle des in diesem Beispiel eingesetzten Produktes das isomere 3a,ll«-Diacetoxy-18,20«-oxido-5/^-pregnan,
welches bei der Bleitetraacetatoxydation der entsprechenden 2Oa-Hydroxyverbindung
entsteht, so erhält man in völlig analoger Weise das 3a,ll«,18,20^-Tetrahydroxy-5/i-prcgnan
vom Schmelzpunkt 208 bis 216°.
1,0g 3a, 11 u-Dihexahydrobenzoyloxy-18,20/5-oxidopregnan
wird in 15 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und nach dem Abkühlen auf +5° mit einer
Mischung von 0,55 cm3 Essigsäureanhydrid und 0,2 cm3 Bortrifluorid—Ätherat versetzt. Nach 20-minutigem
Rühren bei 0 bis +5° gibt man 300 mg kristallisiertes Natriumacetat zu und dampft anschließend
am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, welcher aus dem rohen 3a,l Ia-Dihexahydrobenzoyloxy-18,20a-diacetoxy-
5ß-pregnan besteht, wird in 75 cm3 absolutem Methanol gelöst
und nach Zugabe von 1,5 g wasserfreiem Natriummethylat 48 Stunden bei 25 bis 30° stehengelassen.
Dann wird mit 2 cm3 Eisessig angesäuert und, wie im Beispiel 9 beschriebem, aufgearbeitet. Durch
Kristallisation aus Methanol—Äther erhält man das
reine Sa.lla.lS^Oa-Tetrahydroxy-Sß-pregnan vom
Schmelzpunkt 210 bis 215°.
Durch analoge Behandlung des 3a,llu-Dipivalyloxy-18,20^-oxido-5|3-pregnans
mit Bortrifluorid und Essigsäureanhydrid und anschließende Verseifung mit methanolischer Kalilauge, wie im Beispiel 9
beschrieben, erhält man das 3a,lla,18,20a-Tetrahydroxy-5/3-pregnan
vom Schmelzpunkt 210 bis 215°.
Beispiel 11
1,0 g rohes 3a,lla-Diacetoxy-18,20/3-oxido-5j8-pregnan
wird in 10 cm3 Acetylbromid gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur während
14 Stunden stehengelassen. Das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch wird mit Benzol versetzt und im
Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (1,2 g) wird anschließend an neutralem Aluminiumoxyd
der Aktivität II chromatographiert. Es werden neben 415 mg des im Ausgangsmaterial enthaltenen
3a,l 1 a,20ß - Triacetoxy - 5ß - pregnans mit Schmelzpunkt
250 bis 255 ° — nach einmaligem Umkristallisieren der entsprechenden Fraktionen aus Äther—
Petroläther — insgesamt 735 mg reines 3a,l la,18-Triacetoxy-20a-bromo-5ß-pregnan
erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 171 bis 172° und weist im IR-Spektrum
die folgenden Banden aus: 5,80, 8,06 μ, und komplexe breite Bande bei 9,60 bis 9,75 μ.
Bei der Behandlung von 335 mg 3a,lla,18-Triacetoxy-20a-bromo-5ß-pregnan
in 10 cm3 Methanol mit 335 mg Silberacetat und 2 Tropfen Wasser während 2 Stunden auf siedendem Wasserbad erhält
man ein Reaktionsgemisch, aus dem nach Abkühlen, Filtrieren, Waschen des Filtrats mit Wasser und
Extraktion mit Äther 232 mg des in feinen Nadeln kristallisierenden reinen 3a,l !i^i
do-50-pregnan vom Schmelzpunkt 159 bis 162° isoliert
werden.
Eine Lösung von 390 mg 3a,lla,18-Triacetoxy-20a-bromo-5/?-pregnan
in 20 cm3 frisch destilliertem Collidin wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach weiteren 8 Stunden bei Zimmertemperatur gießt man die gelbe Reaktionslösung auf Eiswasser—
Äther, wäscht die organische Schicht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trock- ι ο
net und dampft im Vakuum ein. Die erhaltenen 350 mg Rohprodukt werden an neutralem Aluminiumoxyd
(Aktivität II) chromatographiert, wobei 305 mg einer kristallinen Verbindung mit positiver
Tetranitromethanreaktion eluiert werden können. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äther—Hexan
erhält man 210 mg zl2°-3a,lla,18-Triacetoxy-5/i-pregnen
mit Schmelzpunkt 130 bis 131,5°. Aus der Mutterlauge werden weitere 25 mg der gleichen
Verbindung gewonnen. Das so hergestellte Präparat liefert eine starke Depression des Mischschmelzpunktes
mit dem Ausgangsmaterial und weist ein der Konstitution entsprechendes NMR(Magnetisches
Kernresonanz)-Spektrum auf. Im IR-Spektrum treten die folgenden Banden auf: 5,79, 5,25, 5,3, 8,05, 9,60
bis 9,75, 10,25, 12,00 μ.
50 mg J2U - 3a, 11«, 18 · Triacetoxy - 5ß - pregnen
werden in 6 cm3 Methanol gelöst und nach Zugabe von 150 mg Kaliumhydroxyd in 1 cm3 Wasser
1,5 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt,
mit Natriumchlorid zersetzt und mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch aufgearbeitet. Isoliert werden 35 mg
amorphes J20 - 3α,11α,18 - Trihydroxy - 5/? - pregnen
mit folgenden Banden im IR-Spektrum: 2,75, 9,65, 10,68 μ. Dieses wird ohne weitere Reinigung fiir
die nachfolgende Reaktion verwendet.
Zu 35 mg Chrom(VI)-oxyd in 1 cm3 Pyridin wird eine Lösung von 33 mg J20-3a,lla,18-Trihydroxy-5/J-pregnen
in 1 cm3 Pyridin zugegeben und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach
Zugabe von 2 cm3 Methanol wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und 20 Minuten
gerührt. Nachfolgend wird mit Methylenchlorid-Äther-Gemisch ausgeschüttelt. Die neutralgewaschene
und getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 27 mg eines leicht gefärbten kristallinen
Produktes. Dieses wird an 75facher Menge neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert.
Mit Benzol-Äthylacetat-Gemischen werden 14,5 mg farblose Kristalle erhalten. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Methanol (Methylenchlorid—Methanol) schmilzt das J2o-5jS-Pregnen-3,U,18-trion
unscharf unter Zersetzung bei 150 bis 160°. Im IR-Spektrum der Verbindung treten Banden bei 3,65,
5,85 μ auf.
Beispiel 12
Eine Lösung von 150 mg 3,ll-piketo-18,20i?-oxido-5/S-pregnan
in 10 cm3 Acetanhydrid wird mit 10 Tropfen Bortrifluorid-Äther-Komplex versetzt und 30 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird das Gemisch auf Wasser gegossen, in Äther
aufgenommen und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Beim Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man 150 mg eines braungefärbten Rohproduktes, welches man zwecks Verseifung
mit 15 cm3 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die normale Aufarbeitung liefert 130 mg eines Produktes, welches
an Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert wird. Die mit Benzol-Äther-(3 : 1)-Gemisch
eluierten Fraktionen (59 mg) werden aus Aceton— Heptan umkristallisiert. Das 3,ll-Diketo-18,20a-dihydroxy-5jS-pregnan
zeigt dann den Schmelzpunkt 205 bis 206°. [a]B = +78°. IR-Banden bei 2,76, 2,86,
3,04 bis 3,13, 5,85 μ in Nujol.
Beispiel 13
100 mg Sajll
gnan in 2 cm3 Acetanhydrid suspendiert, versetzt man mit 0,42 cm3 einer Lösung von Bortrifluorid— Ätherat in Acetanhydrid (2 cm3 Acetanhydrid, 0,2 cm3 Bortrifluorid—Ätherat) und rührt bis zur vollständigen Lösung bei etwa 5°. Dann werden zur leicht gelblichgefärbten Lösung 260 mg kristallisiertes Natriumacetat hinzugefügt und bei Zimmertemperatur 1 Stunde weitergerührt. Das Gemisch wird im Vakuum nach Zugabe von Methanol und Benzol eingedampft, der Rückstand in Wasser— Äther aufgenommen und neutralgewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten ätherischen Lösung im Vakuum werden 132 mg einer amorphen Substanz isoliert. Es handelt sich um das 3a, Hn-Dibenzoyloxy-18,20a-diacetoxy-5/:f-pregnan.
gnan in 2 cm3 Acetanhydrid suspendiert, versetzt man mit 0,42 cm3 einer Lösung von Bortrifluorid— Ätherat in Acetanhydrid (2 cm3 Acetanhydrid, 0,2 cm3 Bortrifluorid—Ätherat) und rührt bis zur vollständigen Lösung bei etwa 5°. Dann werden zur leicht gelblichgefärbten Lösung 260 mg kristallisiertes Natriumacetat hinzugefügt und bei Zimmertemperatur 1 Stunde weitergerührt. Das Gemisch wird im Vakuum nach Zugabe von Methanol und Benzol eingedampft, der Rückstand in Wasser— Äther aufgenommen und neutralgewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten ätherischen Lösung im Vakuum werden 132 mg einer amorphen Substanz isoliert. Es handelt sich um das 3a, Hn-Dibenzoyloxy-18,20a-diacetoxy-5/:f-pregnan.
Im IR-Spektrum der Verbindung treten Absorptionsbanden
bei 5,80 und 5,86, 6,26, 6,34, 8,07, 8,50 und 9,0 μ auf. Durch Verseifung unter den im Beispiel
9 angegebenen Bedingungen erhält man das 3α,11α,18,20α - Tetrahydroxy - 5ß - pregnan vom
Schmelzpunkt 210 bis 215°.
Beispiel 14
Eine Lösung von 100 mg reinem 14-3,11-Diketo-18,20/*-oxido-pregnen
in 1 cm3 Acetanhydrid wird mit 0,035 cm3 Bortrifluorid—Ätherat versetzt, 15 Minuten
bei Raumtemperatur weitergerührt und nach Zugabe von 5 cm3 Methanol und 4 Tropfen Pyridin
15 Minuten unter Kühlung gerührt und auf Wasser gegossen. Dann wird in Äther aufgenommen, mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand (123 mg) stellt ein Gemisch des 14-3,ll-Diketo-l8,20a-diacetoxypregnens
und des J3-5-3,18,20o-Triacetoxy-ll-ketopregnadiens
dar. Das Gemisch wird in 10 cm3 Methanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung
von 120 mg Kaliumcarbonat in 0,5 cm3 Wasser unter Stickstoff 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird auf Eis gegossen, die Lösung angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit
Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt (72 mg) erhält man durch Kristallisation aus Äther 36 mg
J4 - 3,11 - Diketo - 18,20a - dihydroxy - pregnen vom
Schmelzpunkt 197 bis 200°. IR-Spektrum: Banden bei 2,75 und 2,88, 5,90, 6,02 und 6,24, 9,05, 11,50 μ.
Beispiel 15
500 mg 3ß - Acetoxy -18,20/9 - oxido - 5« - pregnan
werden in 15 ml Acetanhydrid gelöst, mit 30 Tropfen Bortrifluorid-Äther-Komplex versetzt und 30 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der üblichen Aufarbeitung mit Äther wird das erhaltene
Rohprodukt (692 mg) in Benzol über eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert.
Das erhaltene öl (645 mg) liefert nach dreimaligem
709 «19/724
Umlösen aus Methanol—Wasser das bei 105 bis
106° konstant schmelzende 3/?,18,20a-Triacetoxy-5a-pregnan.
[a]„ =. +23°, IR-Spektrum: Banden bei
5,78 und 7,97 μ in CHCl3.
Zur Verseifung werden 600 mg dieses Triacetats in 15 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Zutropfen von 15 ml Wasser in die siedende Lösung gibt 320 mg des
3/J,18,20a-Trihydroxy-pregnans in Kristallen, welche
nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol— Wasser konstant bei 223 bis 225° schmelzen. [a]0
= +35° (in Methanol)
Beispiel 16
Zu 200 mg 3ß-Acetoxy-iS,20ß-oxido-5a-pitgnsLr\,
gelöst in 25 ml Acetanhydrid, werden 110 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Lösung 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, in Äther aufgenommen
und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das sich nicht kristallisieren läßt. Dieses Rohprodukt
wird in 20 ml Tetrahydrofuran mit 265 mg Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Alkoholgemisch (206 mg) chromatographiert
man an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol-Äther-(9 : 1)-Gemisch eluiert man das
zl2°-3/3,l8-Dihydroxy-5a-pregnen (65 mg), welches
mit Tetranitromethan eine schwache Gelbfärbung gibt und nach dreimaligem Umlösen aus Aceton—
Heptan konstant bei 157 bis 158° schmilzt, [α] ο
= +7°; IR-Spektrum: Banden bei 3,01, 6,10 und 11,11 μ.
Mit Benzol-Äther-(1 : 1)-Gemisch lassen sich aus der Säule 90 mg 3/iü,18.20a-Trihydroxy-5«-pregnan
eluieren, die nach Umkristallisieren aus Methanol— Wasser bei 225° schmelzen.
Beispiel 17
100 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen J2»-3/3,18-Dibydroxy-5u-pregnens,
gelöst in 3 ml Pyridin, werden zu 200 mg Chrom(VI)-oxyd in 2 ml Pyridin gegeben
und das Gemisch 2χ/·2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach Zugabe von wenig Methanol und üblicher Aufarbeitung mit Äther erhält man
82 mg eines neutralen Öls, welches mit Tollens-Reagens eine positive Farbreaktion gibt und zur
Reinigung an Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert wird. Die nicht kristallisierenden
Petroläther - Benzol - (1 : 1) - Eluate, welche das J20-3,18-Dioxo-5a-pregnen enthalten, werden im
Hochvakuum bei 140° Blocktemperatur destilliert; [„]„ = +32°; IR-Spektrum: Banden bei 3,68 und
5,65 μ in Chloroform.
Beispiel 18
Eine Lösung von 300 mg des 3-Keto-18,20ß-oxido-5a-pregnans
in 20 ml Acetanhydrid wird mit 163 mg ρ - Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch
1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf wird es auf Eis gegossen und in üblicher Weise mit Äther aufgearbeitet.
Das erhaltene Rohprodukt (400 mg) zeigt mit Tetranitromethan eine positive Farbreaktion
und wird zur weiteren Reinigung an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert.
Das mit Petroläther-Benzol-(1 : ^-Gemisch
eluierte .12-20-3,l8-Diacetoxy-5a-pregnadien
(240 mg) kristallisiert beim Bespritzen mit Methanol und zeigt nach dem Umkristallisieren aus Hexan
den konstanten Schmelzpunkt 149 bis 151°. [a]D
= +54°; IR-Spektrum: Banden bei 5,70, 5,80, 5,90
6,10 und 10,92 μ in Nujol.
200 mg des J220-3,18-Diacetoxy-5a-pregnadiens
hydrolysiert man durch J stündiges Erhitzen mit 20 ml 5°/oiger methanolischer Kaliumhydroxydlösung
unter Rückfluß. Nach der üblichen Aufarbeitung resultieren 196 mg eines Rohproduktes,
welches an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert wird. Mit Benzol und Benzol-Äther
- (9 : 1) - Gemisch lassen sich 183 mg des /I20-Hydroxy-3-keto-5a-pregnens eluieren, dessen
Schmelzpunkt nach dreimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 197 bis 198°
liegt. [a]o = +51°; IR-Spektrum: Banden bei 2,91,
2,98, 5,89, 6,04 und 11,50 μ in Nujol.
Beispiel 19
Eine Lösung von 294 mg S.l
5/S-pregnan in 10 ml Acetanhydrid wird mit 160 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Darauf wird das erkaltete Gemisch auf Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (378 mg) verseift man durch lstündiges Kochen mit 20 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung. Die übliche Aufarbeitung liefert 262 mg Kristalle, welche zur weiteren Reinigung an Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert werden. Mit Benzol lassen sich 25 mg unverändertes Ausgangsmaterial eluieren. Das mit Benzol—Äther-(9 : 1) eluierte J20-3,ll-Diketo-18-hydroxy-5/9-pregnen (180 mg) kristallisiert aus Aceton—Heptan und zeigt nach dreimaligem Umkristallisieren den konstanten Schmelzpunkt 157 bis 158°. [a]„ = +43°; IR-Spektrum: Banden bei 2,89, 5,86, 6,10 und 10,91 μ in Nujol.
5/S-pregnan in 10 ml Acetanhydrid wird mit 160 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Darauf wird das erkaltete Gemisch auf Wasser gegossen, in Äther aufgenommen und die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (378 mg) verseift man durch lstündiges Kochen mit 20 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung. Die übliche Aufarbeitung liefert 262 mg Kristalle, welche zur weiteren Reinigung an Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert werden. Mit Benzol lassen sich 25 mg unverändertes Ausgangsmaterial eluieren. Das mit Benzol—Äther-(9 : 1) eluierte J20-3,ll-Diketo-18-hydroxy-5/9-pregnen (180 mg) kristallisiert aus Aceton—Heptan und zeigt nach dreimaligem Umkristallisieren den konstanten Schmelzpunkt 157 bis 158°. [a]„ = +43°; IR-Spektrum: Banden bei 2,89, 5,86, 6,10 und 10,91 μ in Nujol.
Die mit Äther—Methanol-(1 : 1) eluierten Anteile
(79 mg) schmelzen bei 202 bis 203° und stellen das 3,11-Diketo-J 8,20a-dihydroxy-5/?-pregnan dar.
Eine Lösung von 29 mg des J20-3,11-Diketo-18-hydroxy-pregnens
in 1 ml Pyridin wird zu einer Suspension von 60 mg Chrom(VI)-oxyd in 1 ml Pyridin gegeben und 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach Zugabe von wenig Methanol wird auf Wasser gegossen, mit Äther
extrahiert und die organische Phase mit 2 n-Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen. Abdampfen
des Lösungsmittels gibt 33 mg zl20-3(ll,18-Trioxo-5/3-pregnen, welches nach dreimaligem
Umkristallisieren aus Aceton — Heptan bei 198 bis 199° schmilzt. [a]„ = +56"; IR-Spektrum:
Banden bei 3,66, 5,83, 6,10 und 10,86 μ in Nujol.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden der Pregnanreihe, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf 18,20-Oxidosteroide der
Pregnanreihe, gegebenenfalls unter Zusatz saurer Katalysatoren, acylierende Mittel einwirken läßt
und gegebenenfalls gebildete 18-Acyloxy-20-halogenverbindungen mit einer tertiären organischen
Base dehydrohalogeniert und/oder die erhaltenen
18 - Acyloxyverbindungen zu entsprechenden
18-Hydroxyverbindungen hydrolysiert und in erhaltenen /I2o-Pregnenen die 18-ständige Hydroxygruppe
oxydiert oder die 20(21)-ständige Doppelbindung dihydroxyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 18,20-Oxidosteroide
der Pregnanreihe ein aliphatisches Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, in Gegenwart
einer .Ixwis-Säure, insbesondere Bortrifluorid—
Ätherat, einwirken läßt und gegebenenfalls die erhaltenen 18,20-Diacyloxyderivate hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 18,20-Oxidosteroide
der Pregnanreihe ein aliphatisches Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, in Gegenwart
einer starken Säure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure,
einwirken läßt und gegebenenfalls die erhaltenen ;120-18-Acyloxyverbindungen hydrolysiert und/oder die 20(2Inständige Doppelbindung
dihydroxyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 18,20-Oxidosteroide
der Pregnanreihe ein aliphatisches Säurehalogenid, insbesondere Acetylbromid, einwirken läßt, die
gebildeten 18 - Acyloxy - 20 - halogenverbindungen mit einer tertiären organischen Base, insbesondere
Collidin,behandelt und dieerhaltenen /I2o-18-Acyloxyverbindungen
gegebenenfalls hydrolysiert und/ oder die 20(21) - ständige Doppelbindung dihydroxyliert.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 18,20-Oxidosteroide
der Pregnanreihe, welche in 3-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie
oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, oder solche, welche in 11-Stellung eine veresterte
Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, oder Δ* - 3 - Oxo -18,20 - oxido - pregnene oder
zl5-18,20-Oxido-pregnene als Ausgangsstoffe verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), S. 2427
bis 2429;
Journ. Chem. Soc, 1949, S. 248 bis 255.
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), S. 2427
bis 2429;
Journ. Chem. Soc, 1949, S. 248 bis 255.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind vier Prioritätsbelege ausgelegt worden.
709 619/724 7.67 O Bundesdruckerei Berlin
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1245947B true DE1245947B (de) | 1967-08-03 |
Family
ID=602962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1245947D Pending DE1245947B (de) | Vertahren zur Her Stellung von 18 oxygemerten Steroiden der Pregnanreihe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1245947B (de) |
-
0
- DE DENDAT1245947D patent/DE1245947B/de active Pending
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