AT238889B - Verfahren zur Herstellung α,β-ungesättigter Ketosteroide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung cc, ss-ungesättigter Ketosteroide 
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 1023764 ist bekannt, dass man   otss-ungesättigte   Ketosteroide, die am ss-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen, durch thermische Zersetzung der durch Diazomethananlagerung an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung   ocss-ungesättigter   Ketone erhältlichen Pyrazoline herstellen kann. Die thermische Zersetzung der genannten Pyrazoline ist jedoch bei der Durchführung im Betriebsmassstabe und noch dazu im Hochvakuum ein technisch schwer zu beherrschender Vorgang. 



   Man war daher bestrebt, die thermische Spaltung der fraglichen Pyrazoline durch sicherer zu handhabende Arbeitsweisen zu ersetzen und hat zu diesem Zweck bereits die Anwendung von Katalysatoren in Vorschlag gebracht. Dabei hat sich jedoch gezeigt, dass durch Anwendung der zunächst angewendeten stark sauren Katalysatoren, wie Perchlorsäure, Fluorborsäure oder Bortrifluordiätherat, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zwar bereits bei Zimmertemperatur die gewünschte Stickstoff- 
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   Es wurde nun gefunden, dass man die katalytische Stickstoffabspaltung aus den in Rede stehenden Pyrazolinen gleichwohl in Richtung auf eine ganz überwiegende Bildung    , ss-ungesättigter ss-Methylketo-   steroide lenken kann, wenn man dafür sorgt, dass diese Spaltung nicht an einem in homogener Lösung vorliegenden sauren Katalysator, sondern an der Grenzfläche eines sauren Adsorptionsmittels, das in einem das Pyrazolin vorzugsweise nur schwach eluierenden organischen Lüsungsmittel gelöst bzw. suspendiert ist, vor sich geht. Das war nicht vorauszusehen. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung   oc, ss-ungesättigter   Ketosteroide, die am ss-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe enthalten, durch Stickstoffabspaltung aus den durch Diazomethananlagerung an   &alpha;,ss-ungesättigte   Ketosteroide erhältlichen Pyrazolinen besteht demgemäss darin, dass man die Stickstoffabspaltung in einem organischen Lösungsmittel mit Adsorptionsmitteln im sauren Milieu bewirkt und die Reaktionsprodukte dann in üblicher Weise abscheidet und reinigt. 



   Als Adsorptionsmittel eignen sich für das erfindungsgemässe Verfahren vor allem die in der Adsorptionschromatographie gebräuchlichen Adsorptionsmittel, wie Aluminiumoxyd, Silicagel, Bleicherden, Ionenaustauscher u. dgl. Diese Adsorptionsmittel sind jedoch, soweit sie nicht schon von Natur aus sauer reagieren, um für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wirksam zu sein, in an sich bekannter Weise durch eine Säurebehandlung zu aktivieren und müssen auch hiernach noch einen gewissen Säuregrad zurückbehalten, was man zweckmässig durch Aufschlämmen einer Probe des säurebehandelten und dann getrockneten Adsorptionsmittels in einer bestimmten Menge Wasser und Bestimmung des pH-Wertes der   Aufschlämmung   vor der Verwendung kontrolliert. 



   Zur Durchführung der   erfindungsgemässen   Spaltung wird das trockene saure Adsorptionsmittel in einem gleichfalls trockenen organischen Lösungsmittel durch Rühren oder Schütteln suspendiert. Das zu spaltende Pyrazolin wird entweder in fein gepulvertem Zustand oder gelöst in die Suspension des sauren Adsorptionsmittels eingetragen. Man rührt oder schüttelt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist, trennt das Adsorptionsmittel ab und behandelt es mit einem möglichst gut eluierenden Lösungsmittel, um die restlichen Reaktionsprodukte vom Adsorptionsmittel abzulösen. Die Reaktionsprodukte werden dann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und erforderlichenfalls in üblicher Weise gereinigt. 



   Das erfindungsgemässe Spaltungsverfahren ist bemerkenswerter Weise auch auf solche Pyrazoline anwendbar, die sich erfahrungsgemäss unter Verwendung der früher vorgeschlagenen Spaltungsmethode mit 
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Verbindungen sind in Wirklichkeit A reich)]. Die unterschiedliche Konstitution kann der Grund für das Ausbleiben der Spaltung unter bisherigen Bedingungen sein. Es wird angenommen, dass durch das Adsorptionsmittel aus den   A-Pyrazolinen   primär eine andere Pyrazolinverbindung entsteht, die dann leicht spaltbar ist. 

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 Bevorzugte Ausgangsmaterialien für das   erfindungsgemässe   Verfahren sind : Pyrazoline der allgemeinen Formel 
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    OH OHAs)   enthalten können. 



   Die Ausgangsmaterialien können freie oder veresterte OH-Gruppen tragen oder freie oder funktionell veränderte Ketogruppen oder Halogenatome. Als veresterte Hydroxylgruppen kommen Hydroxylgruppen in Frage, die mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-11 C-Atomen verestert sind, z. B. mit Essigsäure, Chloressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Diäthylessigsäure, Önanthsäure, Capronsäure, Undecylensäure, Cyclopentylpropionsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure, Furancarbonsäure, Phenoxyessigsäure, Caprinoylessigsäure, Benzoesäure, als niedrige Alkylreste solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl und Äthyl, gegebenenfalls mit einer Mehrfachbindung, wie Vinyl und Äthinyl. 



    Beispiel 1 : 5 g (#2-Pyrazolino)-4',3':1,2&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on werden unter Rühren am Rückflusskühler 15 h (über Nacht) in 750 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 235 g saurem Silicagel gekocht. (Das   

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 saure Silicagel wird aus neutralem, trockenem Silicagel durch Aufschlämmen in n-Salzsäure, Absaugen nach 12   h und Trocknung-20   h bei   1200 C - hergestellt,)  
Es wird dann vom Silicagel abfiltriert und mit etwa   2 1   Essigester nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene   Rohprodukt : 4, 5   g (UV.   : s s ==   8100,   s =   2700, N =   1%)   wird mit 15 ml Pyridin und 9 ml Acetanhydrid,   1, 5   h auf dem Dampfbad erhitzt.

   Diese Lösung wird dann in Eiswasser eingerührt. Es wird mit Äther extrahiert und der Äther nacheinander mit n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über neutralem Silicagel   (10%   Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird in den ersten Fraktionen 1 g eines Mischproduktes 
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   Beispiel   3 : 1   g   (#1'-Pyrazolino)-4',3':1,2&alpha;-#4,6-androstadien-17ss-ol-3-on-17-acetat   und 50 g saures Silicagel (vorbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben) werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann vom Silicagel abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. 



  Die Lösungsmittel werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. 
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 mit 50 g saurem Aluminiumoxyd (dargestellt wie im Beispiel 2) und 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Die durch Ausschütteln mit Essigester erhaltene Substanz wird über Silicagel, das 10% Wasser enthält, chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid   1-Methyl-#-1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17acetat erhält,   das aus Isopropyläther umkristallisiert einen F. von 195, 5 bis 196   C hat. UV. :E209=14890:E264=12660:E301=   8800.   



   Beispiel 5 : 500 mg   (#1'-Pyrazolino)-4',3':16,17-#5-pregnen-3ss-ol-20-on-acetat   werden mit 25 g saurem Aluminiumoxyd (dargestellt wie in Beispiel 2) und 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff 48 h unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt und anschliessend, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Die durch Ausschütteln mit Essigester erhaltene Substanz wird mit Pentan verrieben und dieses rohe   16-Methyl-As.   pregnadien-3 ss-ol-20-on-3-acetat aus Aceton umkristallisiert. F. =   166-1690 C.   Weitere Umkristallisation führt zu einem F. von 173 bis   1750 C. UV. : Sm =   8 900. 



   Beispiel 6 : 2, 0 g   (#2'-Pyrazolino]-4',3':1,2&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-17-propionat   werden mit sau- 
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 hitzt. Es wird dann vom Silicagel abfiltriert, mit 500 ml Essigester nachgewaschen und das Lösungemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Das erhaltene   l-Methyl-Al-androsten-17 ss-ol-3-on-17-acetat   schmilzt bei   140-141      C, M = +39    (CHCI, : c =   1).   UV.   : e : 240 = 13300.   
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 : 113 000, F.   =72-73, 5'C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung   oc, ss-ungesättigter   Ketosteroide, die am ss-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe enthalten, durch Stickstoffabspaltung aus den durch Diazomethananlagerung an   oc, ss-ungesättigte   Ketosteroide erhältlichen Pyrazolinen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stickstoffabspaltung in einem organischen Lösungsmittel mit Adsorptionsmitteln im sauren Milieu bewirkt und die Reaktionsprodukte dann in üblicher Weise abscheidet und reinigt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pyrazoline folgender allgemeiner Formel verwendet : EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pyrazoline folgender allgemeiner Formel verwendet : EMI4.5 worin R, X und Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pyrazoline folgender allgemeiner Formel verwendet : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 bedeuten, wobei diese Verbindungen zusätzlich in 11- oder 12-Stellung eine Sauerstoffunktion und bzw. oder zusätzlich eine vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (d4 oder #5) enthalten können.