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Verfahren zur Herstellung von neuen Abwandlungsprodukten der 17a-Hydroxyprogesteronester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Abwandlungsprodukten der 17a-Hydroxyprogesteronester mit verstärkter progesteronartiger Wirksamkeit, insbesondere bei peroraler Applikation.
Es ist bereits bekannt, dass eine Reihe von Estern des 17a-Hydroxyprogesterons hinsichtlich ihrer progestativen Wirksamkeit und ihrer verlängerten Wirkungsdauer, insbesondere bei peroraler Applikation, dem Progesteron erheblich überlegen sind. Man hat auch schon vorgeschlagen, In die 1-Stellung der 17a - Hydroxyprogesteronester eine zusätzliche Doppelbindung einzuführen und dadurch diese wertvollen Eigenschaften in beachtlichem Masse zu verstärken.
Es wurde nun gefunden, dass die erwähnten wertvollen Eigenschaften der Ester des A'*-Pregnadien- - 17a-ol-3, 20-dions durch Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung, u. zw. in die 6-Stellung, noch verstärkt werden können. Während Progesteron und 17a-Hydroxyprogesteron bei peroraler Verabreichung kaum progestativ wirksam sind, betragen die zur Erzielung eines positiven Befundes im Claubergtest bei
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mit vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatomen liegen die Verhältnisse der Wirksamkeiten ganz analog.
Die neuen wertvollen Ester des #1,4,6 -Pregnatrien-17α-ol-3, 20-dions werden erfindungsgemäss erhalten, indem man nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie in die l-und 6-Stellung des Moleküls der Ester des 17α-Hydroxyprogesterons mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, die vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen einführt, indem man die genannten 17a-Hydroxyprogesteronester zu den entsprechenden 2, 6-Dibromiden bromiert und aus letzteren 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet oder das Ausgangsprodukt mit Chloranil umsetzt. Die Bromierung erfolgt zweckmässig in absolutem Dioxan unter Verwendung von zuvor über Phosphorpentoxyd destilliertem Brom bei Zimmertemperatur.
Man arbeitet vorteilhaft bei vermindertem Druck (etwa 300 mm Hg) in gelindem Stickstoffstrom, um die Entfernung des bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoffs zu fördern. Die anschliessende Bromwasserstoffabspaltung aus der gebildeten Dibromverbindung geschieht zweckmässig ebenfalls im Stickstoffstrom durch Kochen des rohen Bromierungsproduktes mit einer tertiären Base, vorzugsweise Kollidin.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man auch so vorgehen, dass man freies 17α-Hydroxyprogesteron zum entsprechenden 2, 6-Dibromid bromiert, aus letzterem 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet und das Abspaltungsprodukt in 17-Stellung mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, die vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, oder deren reaktionsfähigen Derivaten verestert. An Stelle der Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung kann auch bei dieser Ausführungsform der Erfindung eine Umsetzung des Ausgangsmaterials mit Chloranil vorgesehen werden.
Beispiel 1: 12,5g 17α-Hydroxyprogesteron-17-acetat werden in 400ml abs, Dioxan suspendiert.
Unter Rühren und Einleiten von trockenem Stickstoff werden 3,7 ml vorher über Phosphorpentoxyd destilliertes Brom bei Zimmertemperatur zugegeben. Bei einem Druck von 300 mm Hg und gelindem Durchströmen von Stickstoff wird noch 3/4 h bei dieser Temperatur gerührt. Nun wird unter Rühren in Eiswasser
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eingetropft, der dabei entstandene Niederschlag abgenutscht, neutral gewaschen und im Vakuum bei -90C getrocknet, wobei 17,8 g 2, 6-Dibrom-17α-hydroxyprogesteron-17acetat mit einem F. = 1380C (Zers.) erhalten werden. (Die Zersetzungsschmelzpunkte werden nach Böhme, Deutsche Apothekerzeitung 95 [1955], Seite 153, bestimmt.) Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol (l : l) steigt der F. auf 1420C (Zers.) an.
Im UV bei 250 mg zeigt das Dibromid eine Extinktion von 12300.
14,2g der rohen Dibromverbindung werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5h mit 500 cm3 frisch destilliertem Kollidin unter Rückflusskühlung gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter Rühren in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis (etwa 2n-HCl) getropft. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, worauf die ätherische Lösung mit 2n-Salzsäure behandelt und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet wird. Der Äther wird im Vakuum bei 300C abdestilliert. Der verbleibende gelbbraune schaumige Rückstand (8, 7 g) wird im Tetrachlorkohlenstoff/Me-
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erhalten.
Die Trienverbindung zeigt UV bei folgenden Wellenlängen die nachstehenden Extinktionen (in Methanol) : 221 m/l ; E = 11 025 259 m :#= 9790
296 mp ; e =12830
Beispiel 2 : 12, 5 g 17α=Hydroxyprogesteron-17-capronat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, bromiert.
Aus dem Rohprodukt (16, 5 g) lassen sich durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 2 Fraktionen abtrennen :
2, 678 g 2, 6-ss-Dibrom-17α-hydroxyprogesteron-17α-capronat
F. = 113/114 -1160C (Zers.) ;.
UV-Absorption bei 250 mit ; e = 12340 (Methanol) ; 3, 13 g 2, 6-α-Dibrom-17α-hydroxyprogesteron-17α-capronat;
F. = 165-166 C (Zers.):
UV-Absorption bei 240 mu ; e = 12100.
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6,9 g der obigen Dibromverbindung vom F. 114 1160C werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 350cm3Kollidin 6h unter Rückflusskühlung gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt unter Rühren in 1, 41 eisgekühlte 2n-Salzsäure eingetragen, anschliessend mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der gelbbraune Rückstand (4, 6 g) wird auf 600 g Aluminiumoxyd (Woelm, annähernd neutral,. l /o H O) mit Tetrachlorkohlen- stoff/Methylenchlorid (1:1) aufgezogen und mit Tetrachlorkohlenstoff/Methylenchlorid (1 : 2) eluiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Pentan wird das farblose 17α-Hydroxy-#1,4,6-pregnatrien- - 3, 20-dion-17-capronat vom F. 100/101-1030C (4 /min) erhalten.
Die Trienonverbindung zeigt eine UV-Absorption (in Methanol) bei : 208 m #=14150
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Die Bromwasserstoffabspaltung führt beim Dibromid (F. = 165-166 ) ebenfalls zum #1,4,6-3-Keto- System. Beide Reaktionsprodukte stimmen in Schmelzpunkt, Analyse, UV-und IR-Spektrum überein, Beispiel 3 : 1 g 17a-Hydroxyprogesteronformiat und 3, 5 g Chloranil werden in 300 cm3 n-Amylalkohol unter Einleiten von Stickstoff 4 h unter Rückflusskühlung gekocht.
Der Amylalkohol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit schwach alkalischer Natriumdithionitlösung, mit n/10 Natronlauge und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid : Tetra-
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chlorkohlenstoff (l : l) gelöst und auf eine Säule von Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, 10/0 HO) aufgezogen. Mit Methylenchlorid : Tetrachlorkohlenstoff (2 : 1) wird des #1,5-17α=Hydroxyprogesteron- -17-formiat eluiert und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 193-194 C.
[α]D=+42,1 (CHCl3): UV-Absorption bei :
205 mlli E = 12760
221 mu; = 11460
256 mil ; c = 11190
297 mu ; e = 11530
Beispiel 4 : 1 g 17a-Hydroxyprogesteron und 3 g Chloranil werden in 150 cm3 n-Amylalkohol 4 h unter Einleiten von Stickstoff unter Rückflusskühlung gekocht (vgl. Agnello und Laubach, Journ. Am. Chem.
Soc., Bd. 72 [1957], S. 1257).
Der Amylalkohol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung dreimal mit schwach alkalischer Natriumdithionitlösung, zweimal mit n/10-Natronlauge und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der braune Rückstand in Methanol gelöst, mit Aktivkohle gekocht, abgesaugt und eingeengt. Es werden 0, 4053 g rohes 17a-Hydroxy-A''-pregnatrien-3, 20-dion vom F. 220-237 C erhalten. Nach mehr- maligem Umkristallisieren aus Methanol steigt der F. auf 237/241, 5-243 C (4 /min). [D - -37 (Dioxan).
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Zur Aufarbeitung wird die Mischung in 200 cms Eiswasser und 10 ems Pyridin eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Phase mit Wasser neutral wäscht, trocknet und das Lösungsmittel abdampft. Der gelbe, ölige Rückstand wird an Aluminiumoxyd (Woelm, sauer, 1% H 0) chromatographiert. Mit Methylenchlorid : Tetrachlorkohlenstoff (2 : 1) wird das 17a-Hydroxypro- gesteron-17-acetat eluiert und aus Methanol umkristallisiert. F. = 197-1980Ci [a]D = + 31,4 (CHCl3).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Abwandlungsprodukten der 17aHydroxyprogesteronester mit verstärkter progesteronartiger Wirksamkeit, insbesondere bei peroraler Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie in die 1- und 6 -Stellung des Moleküls der Ester des 17α-Hydroxyprogesterons mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, die vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen einführt, indem man die genannten 17a-Hydroxyprogesteronester zu den entsprechenden 2, 6-Dibromiden bromiert und aus letzteren 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet oder das Ausgangsprodukt mit Chloranil umsetzt.