DE1218440B - Verfahren zur Herstellung alpha, beta-ungesaettigter gamma-Laktone - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WMW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/03

Nummer: 1218440

Aktenzeichen: Sch 34240IV b/12 ο

Anmeldetag: 30. November 1963

Auslegetag: 8. Juni 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung (^-ungesättigter y-Laktone der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
^-ungesättigter y-Laktone.

R¹

R⁴

C-

R²

R³

C = O
O Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170-172

worin R¹ Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R², R³ und R⁴ entweder einzeln gewünschtenfalls auch substituierte Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von alicyclischen Ringsystemen bedeuten. Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man auf Carbonsäureester von tertiären a-Hydroxyketonen, deren Säurekomponente in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in wasserfreien dipolaren aprotischen Lösungsmitteln starke Protonenakzeptoren einwirken läßt. Die dabei eintretende Reaktion verläuft nach der allgemeinen Gleichung

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans-Günter Lehmann, Berlin

bildung eine Verseifung der Estergruppe erwartet hätte.

Von besonderer praktischer Bedeutung ist die Tatsache, daß das neue Verfahren auf a-Acyloxyketosteroide anwendbar ist und nicht einmal durch Anwesenheit weiterer Hydroxylgruppen im Steroidskelett gestört wird, wie das nachfolgende Beispiel zeigt:

R¹

R⁴ H₂C
C = O C = O

R¹

R³ —C-R²

R⁴

I. c

R³ —C

C = O

R²

C = O

O · CO · CH₃

HO

17-Acetat des zl⁵-Pregnen-3/S,17a-diol-20-ons

Als brauchbare dipolare aprotische Lösungsmittel (vgl. hierzu J. Miller und A. J. Parker, J. Am. Chem. Soc, Bd. 83 [1961], S. 117) seien beispielsweise Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid genannt.

Als Protonenakzeptoren eignen sich für die erfindungsgemäßen Umsetzungen z. B. Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamide, vorzugsweise Natriumamid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder sogar Natriummetall als solches in den angegebenen Lösungsmitteln.

Das gefundene Verfahren ist chemisch eigenartig. Der festgestellte Reaktionsablauf ist im höchsten Maße überraschend, da man an Stelle der Lakton-

HO

23-17-Lakton der 3/S,17a-Dihydroxyzl⁵-²⁰ (²²)-norcholadiensäure

Die erfindungsgemäß herstellbaren Laktone sollen auf Grund ihrer pharmazeutisch wertvollen Eigen-

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schäften entweder selbst als Heilmittel verwendet werden oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von solchen dienen.

Es ist bekannt, daß «,^-ungesättigte y-Laktone zum Teil antibakterielle oder antibiotische Wirkungen zeigen (vgl. W. A. S e χ t ο η, Chemische Konstitution und biologische Wirkung, S. 216/217, Verlag Chemie, Weinheim, 1958). Ein neues, technisch einfaches Verfahren zum Aufbau auch komplizierterer α,/S-ungesättigter y-Laktone besitzt daher für die forschende pharmazeutische Industrie technische Verwertbarkeit.

Beispiel 1

60 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff mit 480 mg Natriumhydrid und mit 3,75 g zl⁵-Pregnen-3,8,17a-diol-20-on-17-acetat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 3,5 g rohes 2>ß,Yla - Dihydroxy - zl⁵·²⁰'²²) - norcholadiensäure-23—»17-lakton vom Schmelzpunkt 247 bis 253 ⁰C. Zur Analyse kristallisiert man aus Essigester um: F. 257 bis 259⁰C.

Beispiel 2 *⁵

10 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff mit 142 mg Natriumhydrid und mit 1 g 5a-Pregnan-17a-ol-3,20-dionacetat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man arbeitet wie im Beispiel 1 auf, chromatographiert an Silicagel und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 0,26 g 17a - Hydroxy - 3 - oxo - zl²⁰<²²> - nor-5a - cholensäure - 23 —> 17 - lakton vom Schmelzpunkt 233 bis 234°C.

Beispiel 3

10 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff mit 355 mg zl⁵-Pregnen-3/S,17a-diol-20-on-17-acetat und mit 31 mg Natriumhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 72% rohes 3ß,l7a - Dihydroxy - js,20(22) - norcholadiensäure-23— >17-lakton.

Beispiel 4

Man löst 355 mg z(⁵-Pregnen-3/3,17a-diol-20-on-17-acetat in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 60 mg Natriumamid. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, arbeitet wie in den obigen Beispielen auf und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 43% 3/9,17a-Dihydroxy-4⁵-²⁰<²²>-norcholadiensäure-23->17-lakton.

30

35

55

Beispiel 5

Man löst 355 mg zl⁵-Pregnen-3/S,17a-diol-20-on-17-acetat in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 80 mg Natriummethylat. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung auf. Man erhält 81% rohes 3j8,17a-Dihydroxy_z)5,20(22₎__norchoi_aciiensäure-23->17-lakton.

Beispiel 6

Man verfährt wie im Beispiel 5 mit 30 mg Natrium anstatt Natriummethylat als Kondensationsmittel. Man arbeitet nach 5 Stunden wie im Beispiel 5 auf und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 33% 3/S,17a-Dihydroxy-/l⁵'²⁰<²²>-norcholadiensäure-23->-17-lakton.

Beispiel 7

Man löst 390 mg /l⁵-Pregnen-3ß,17a-diol-20-on-17-propionat in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 32 mg Natriumhydrid. Man rührt unter Stickstoff, versetzt nach 15 Minuten mit 1 ml Dimethylsulfoxyd und rührt insgesamt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man arbeitet durch essigsaure Wasserfällung auf und erhält 360 mg rohes 3ß,17a-Dihydroxy - 22 - methyl - zl⁵-²⁰'²²' - norcholadiensäure-23->17-lakton vom Schmelzpunkt 215 bis 228°C. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 170 mg vom Schmelzpunkt 237,5 bis 239⁰C.

Beispiel 8

Man löst 400 mg 3-EnoIäthyläther des J⁴-Pregnen-17,S-ol-3,20-dion-17-acetats in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 26,4 mg Natriumhydrid. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man versetzt mit 10 ml verdünnter Salzsäure, rührt 1 Stunde, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird mit Hexan und Diisopropyläther gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 150 mg 23->17-Lakton der 17ß-Hydroxy-3-keto-zl⁴.²⁰<²²>-norcholadiensäure vom Schmelzpunkt 202 bis 203⁰C und von der Formel

Beispiel 9

Man löst 4,05 g a-Benzoyl-a-phenyl-äthylacetat (hergestellt aus Benzil mit Methylmagnesiumjodid und Acetylieren; F. 72,5 bis 73⁰C) in 37,5 ml Dimethylsulfoxyd, versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,42 g Natriumhydrid, rührt über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt in essigsaures Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Vakuumdestillation und erhält 3 g D,L-y-Methyl-ß,y-diphenyl-a-butenolid vom Siedepunkt Kp.0,9 mm Hg 175⁰C.

65

C₆H₅

Beispiel 10

Man löst 4,6 g 1-Acetoxy-l-acetyl-cyclohexan (Kp.i,2mm Hg 75 bis 76°C) in 50 ml Dimethylsulfoxyd, versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,66 g Natriumhydrid, rührt über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt in essigsaures Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit wenig Wasser, trocknet, zieht zur Trockne ab und kristallisiert aus Hexan um: 1,7g ß-fl'-Hydroxycyclohexyl-(r)]-cis-crotonyllakton, F. 45 bis 47° C. Zur Analyse kristallisiert man nochmals aus Hexan um F. 49,5 bis 51⁰C.

H₃C

Das Lakton ist auch aus Wasser kristallisierbar.

Beispielll

Man löst 6,7 g l-Propionyloxy-l-acetyl-cyclohexan (Kp.15 127° C) in 65 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,89 g Natriumhydrid. Man verfährt wie im Beispiel 10. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man 1,42 g a-Methyl-/S-[r-hydroxy-cyclohexyl-(l')]-cis-crotonyllakton von F. 65 bis 66°C.

35

40

45

Beispiel 12

Beispiel 13

3,6 g 21 - Desoxyprednisolon - 11,17 - diacetat (F. 221 bis 223 ⁰C, hergestellt aus dem freien 21-Desoxyprednisolon durch Verestern mit Eisessig—Acetanhydrid—p-Toluolsulfosäure) werden in 85 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 505 mg 50%iger Natriumhydridölsuspension 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt anschließend in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen 3,2 g Rohprodukt.

Das Rohprodukt wird in 15 ml Methanol versetzt mit 0,15 ml Wasser und 0,01 ml konzentrierter Salzsäure 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach verdünnt man mit Äther, extrahiert, wäscht mit Wasser und Bicarbonatlösung, trocknet und zieht das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ab. Nach Umkristallisieren aus Essigester und aus Aceton erhält man 1,2 g llß,17ct-Dihydroxy-3-oxoji.4,20(22). norcholatriensäure - 23 —» 17 - lakton vom Schmelzpunkt 250,5 bis 252°C; «22? = 19 720.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung α,/3-ungesättigter y-Laktone der allgemeinen Formel

Man rührt 2,64 g Acetoxybenzoyl-diphenylmethan in 20 ml Dimethylsulfoxyd mit 0,42 g 50%iger Natriumhydridölsuspension unter Stickstoff 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt danach in essigsaures Eiswasser. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (1,8 g) wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 0,66 g /3,y,y-Triphenylbutenolid vom Schmelzpunkt F. 195,5 bis 196° C.

H₅C₆
H₅C₆

C₆H₅

55

60 R4

R¹
C\

R3—C-

C = O

I ο

R²

worin R¹ Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R², R³ und R⁴ entweder einzeln — gewünschtenfalls auch substituierte — Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von acyclischen Ringsystemen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Carbonsäureester von tertiären a-Hydroxyketonen, insbesondere von 17 - Hydroxy - 20 - ketoderivaten der Pregnanreihe, deren Säurekomponente in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in wasserfreien dipolaren aprotischen Lösungsmitteln starke Protonenakzeptoren einwirken läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptoren Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamide, vorzugsweise Natriumamid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder Natriummetall, in einem aprotischen Lösungsmittel verwendet.

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