DE1218440B - Verfahren zur Herstellung alpha, beta-ungesaettigter gamma-Laktone - Google Patents
Verfahren zur Herstellung alpha, beta-ungesaettigter gamma-LaktoneInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WMW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/03
Deutsche KL: 12 ο-25/03
Nummer: 1218440
Aktenzeichen: Sch 34240IV b/12 ο
Anmeldetag: 30. November 1963
Auslegetag: 8. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung (^-ungesättigter y-Laktone der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung
^-ungesättigter y-Laktone.
^-ungesättigter y-Laktone.
R1
R4
C-
R2
R3
C = O
O Anmelder:
O Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170-172
worin R1 Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls
auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R2, R3 und R4 entweder einzeln gewünschtenfalls auch
substituierte Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von alicyclischen Ringsystemen bedeuten.
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man auf Carbonsäureester von tertiären a-Hydroxyketonen,
deren Säurekomponente in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in
wasserfreien dipolaren aprotischen Lösungsmitteln starke Protonenakzeptoren einwirken läßt. Die dabei
eintretende Reaktion verläuft nach der allgemeinen Gleichung
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans-Günter Lehmann, Berlin
bildung eine Verseifung der Estergruppe erwartet hätte.
Von besonderer praktischer Bedeutung ist die Tatsache, daß das neue Verfahren auf a-Acyloxyketosteroide
anwendbar ist und nicht einmal durch Anwesenheit weiterer Hydroxylgruppen im Steroidskelett
gestört wird, wie das nachfolgende Beispiel zeigt:
R1
R4 H2C
C = O C = O
C = O C = O
R1
R3 —C-R2
R4
I.
c
R3 —C
C = O
R2
C = O
O · CO · CH3
HO
17-Acetat des zl5-Pregnen-3/S,17a-diol-20-ons
Als brauchbare dipolare aprotische Lösungsmittel (vgl. hierzu J. Miller und A. J. Parker,
J. Am. Chem. Soc, Bd. 83 [1961], S. 117) seien beispielsweise Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid
genannt.
Als Protonenakzeptoren eignen sich für die erfindungsgemäßen Umsetzungen z. B. Metallhydride, insbesondere
Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamide, vorzugsweise Natriumamid,
Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder sogar Natriummetall als solches in
den angegebenen Lösungsmitteln.
Das gefundene Verfahren ist chemisch eigenartig. Der festgestellte Reaktionsablauf ist im höchsten
Maße überraschend, da man an Stelle der Lakton-
HO
23-17-Lakton der 3/S,17a-Dihydroxyzl5-20
(22)-norcholadiensäure
Die erfindungsgemäß herstellbaren Laktone sollen auf Grund ihrer pharmazeutisch wertvollen Eigen-
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schäften entweder selbst als Heilmittel verwendet werden oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von
solchen dienen.
Es ist bekannt, daß «,^-ungesättigte y-Laktone
zum Teil antibakterielle oder antibiotische Wirkungen zeigen (vgl. W. A. S e χ t ο η, Chemische
Konstitution und biologische Wirkung, S. 216/217, Verlag Chemie, Weinheim, 1958). Ein neues, technisch
einfaches Verfahren zum Aufbau auch komplizierterer α,/S-ungesättigter y-Laktone besitzt daher
für die forschende pharmazeutische Industrie technische Verwertbarkeit.
60 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff mit 480 mg Natriumhydrid und mit 3,75 g zl5-Pregnen-3,8,17a-diol-20-on-17-acetat
versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab,
wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 3,5 g rohes 2>ß,Yla - Dihydroxy - zl5·20'22) - norcholadiensäure-23—»17-lakton
vom Schmelzpunkt 247 bis 253 0C. Zur Analyse kristallisiert man aus Essigester
um: F. 257 bis 2590C.
Beispiel 2 *5
10 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff mit 142 mg Natriumhydrid und mit 1 g 5a-Pregnan-17a-ol-3,20-dionacetat
versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man arbeitet wie im Beispiel 1 auf, chromatographiert an
Silicagel und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 0,26 g 17a - Hydroxy - 3 - oxo - zl20<22>
- nor-5a - cholensäure - 23 —> 17 - lakton vom Schmelzpunkt
233 bis 234°C.
10 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff mit 355 mg zl5-Pregnen-3/S,17a-diol-20-on-17-acetat
und mit 31 mg Natriumhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man
gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 72% rohes
3ß,l7a - Dihydroxy - js,20(22) - norcholadiensäure-23—
>17-lakton.
Man löst 355 mg z(5-Pregnen-3/3,17a-diol-20-on-17-acetat
in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 60 mg Natriumamid.
Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, arbeitet wie in den obigen Beispielen auf
und chromatographiert an Silicagel. Man erhält 43% 3/9,17a-Dihydroxy-45-20<22>-norcholadiensäure-23->17-lakton.
30
35
55
Man löst 355 mg zl5-Pregnen-3/S,17a-diol-20-on-17-acetat
in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 80 mg Natriummethylat.
Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung
auf. Man erhält 81% rohes 3j8,17a-Dihydroxyz)5,20(22)_norchoiaciiensäure-23->17-lakton.
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit 30 mg Natrium anstatt Natriummethylat als Kondensationsmittel.
Man arbeitet nach 5 Stunden wie im Beispiel 5 auf und chromatographiert an Silicagel. Man erhält
33% 3/S,17a-Dihydroxy-/l5'20<22>-norcholadiensäure-23->-17-lakton.
Man löst 390 mg /l5-Pregnen-3ß,17a-diol-20-on-17-propionat
in 5 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 32 mg Natriumhydrid.
Man rührt unter Stickstoff, versetzt nach 15 Minuten mit 1 ml Dimethylsulfoxyd und rührt
insgesamt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man arbeitet durch essigsaure Wasserfällung
auf und erhält 360 mg rohes 3ß,17a-Dihydroxy - 22 - methyl - zl5-20'22' - norcholadiensäure-23->17-lakton
vom Schmelzpunkt 215 bis 228°C. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man
170 mg vom Schmelzpunkt 237,5 bis 2390C.
Man löst 400 mg 3-EnoIäthyläther des J4-Pregnen-17,S-ol-3,20-dion-17-acetats
in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 26,4 mg Natriumhydrid. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff. Man versetzt mit 10 ml verdünnter Salzsäure, rührt 1 Stunde, gießt in Wasser
und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird mit Hexan und Diisopropyläther gewaschen und aus
Essigester umkristallisiert. Man erhält 150 mg 23->17-Lakton der 17ß-Hydroxy-3-keto-zl4.20<22>-norcholadiensäure
vom Schmelzpunkt 202 bis 2030C und von der Formel
Man löst 4,05 g a-Benzoyl-a-phenyl-äthylacetat
(hergestellt aus Benzil mit Methylmagnesiumjodid und Acetylieren; F. 72,5 bis 730C) in 37,5 ml Dimethylsulfoxyd,
versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,42 g Natriumhydrid, rührt über Nacht unter
Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt in essigsaures Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man
unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Vakuumdestillation und erhält 3 g D,L-y-Methyl-ß,y-diphenyl-a-butenolid
vom Siedepunkt Kp.0,9 mm Hg 1750C.
65
C6H5
Beispiel 10
Man löst 4,6 g 1-Acetoxy-l-acetyl-cyclohexan
(Kp.i,2mm Hg 75 bis 76°C) in 50 ml Dimethylsulfoxyd,
versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,66 g Natriumhydrid, rührt über Nacht unter
Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt in essigsaures Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
wäscht mit wenig Wasser, trocknet, zieht zur Trockne ab und kristallisiert aus Hexan um: 1,7g ß-fl'-Hydroxycyclohexyl-(r)]-cis-crotonyllakton,
F. 45 bis 47° C. Zur Analyse kristallisiert man nochmals aus Hexan um F. 49,5 bis 510C.
H3C
Das Lakton ist auch aus Wasser kristallisierbar.
Man löst 6,7 g l-Propionyloxy-l-acetyl-cyclohexan
(Kp.15 127° C) in 65 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 0,89 g Natriumhydrid.
Man verfährt wie im Beispiel 10. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man 1,42 g
a-Methyl-/S-[r-hydroxy-cyclohexyl-(l')]-cis-crotonyllakton
von F. 65 bis 66°C.
35
40
45
Beispiel 12
Beispiel 13
3,6 g 21 - Desoxyprednisolon - 11,17 - diacetat
(F. 221 bis 223 0C, hergestellt aus dem freien 21-Desoxyprednisolon
durch Verestern mit Eisessig—Acetanhydrid—p-Toluolsulfosäure)
werden in 85 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 505 mg 50%iger Natriumhydridölsuspension 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt anschließend in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser
und erhält nach dem Trocknen 3,2 g Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird in 15 ml Methanol versetzt mit 0,15 ml Wasser und 0,01 ml konzentrierter Salzsäure
5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach verdünnt man mit Äther, extrahiert, wäscht mit
Wasser und Bicarbonatlösung, trocknet und zieht das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne ab.
Nach Umkristallisieren aus Essigester und aus Aceton erhält man 1,2 g llß,17ct-Dihydroxy-3-oxoji.4,20(22).
norcholatriensäure - 23 —» 17 - lakton vom Schmelzpunkt 250,5 bis 252°C; «22? = 19 720.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung α,/3-ungesättigter
y-Laktone der allgemeinen Formel
Man rührt 2,64 g Acetoxybenzoyl-diphenylmethan in 20 ml Dimethylsulfoxyd mit 0,42 g 50%iger Natriumhydridölsuspension
unter Stickstoff 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt danach in essigsaures Eiswasser. Der dabei gebildete Niederschlag wird
abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (1,8 g) wird aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält so 0,66 g /3,y,y-Triphenylbutenolid
vom Schmelzpunkt F. 195,5 bis 196° C.
H5C6
H5C6
H5C6
C6H5
55
60 R4
R1
C\
C\
R3—C-
C = O
I
ο
R2
worin R1 Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls
auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R2, R3 und R4 entweder einzeln — gewünschtenfalls
auch substituierte — Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von acyclischen Ringsystemen bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man auf Carbonsäureester von tertiären a-Hydroxyketonen, insbesondere
von 17 - Hydroxy - 20 - ketoderivaten der Pregnanreihe, deren Säurekomponente in
α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in wasserfreien dipolaren aprotischen
Lösungsmitteln starke Protonenakzeptoren einwirken läßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel
Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptoren
Metallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamide,
vorzugsweise Natriumamid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder Natriummetall,
in einem aprotischen Lösungsmittel verwendet.
609 578/572 5.66 © Bundesdruckerei Berlin
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