DE1229524B - Verfahren zur Herstellung von gamma-Lactonen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

C 07 c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/03

Sch35633IVb/12o
15. August 1964
1. Dezember 1966

In der Hauptpatentanmeldung Sch 34240 IVb/12 ο hat man bereits ein Verfahren zur Herstellung α,/3-ungesättigter y-Lactone der allgemeinen Formel

Ri

Verfahren zur Herstellung von /-Lactonen

Zusatz zur Anmeldung: Sch 34240 IV b/12 ο ·
Auslegeschrift 1 218 440

C
R3 C —

R₂

vorgeschlagen, worin Ri Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R₂, R3 und R₄ entweder einzeln — gewünschtenfalls auch substituierte — Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von alicyclischen Ringsystemen bedeuten.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man auf Carbonsäureester von tertiären u-Hydroxyketonen, insbesondere von 17-Hydroxy-20-ketoderivaten der Pregnanreihe, deren Säurekomponente in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in wasserfreien dipolaren aprotischen Lösungsmitteln starke Protonenakzeptoren wirken läßt. Die dabei eintretende Reaktion verläuft nach der allgemeinen Gleichung

Ri

R₄ H₂C
C = O C = O

R₄

I/

Ri Cv

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans-Günter Lehmann, Berlin

sprechende gesättigte /S-Hydroxy-y-lactone der allgemeinen Formel

Ri

CH

HCK I
R₃ C-

R₂

R₃-C-R₂

R₃-C-R₂

C = O

Als brauchbare dipolare aprotische Lösungsmittel finden dort beispielsweise Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid Verwendung. Als Protonenakzeptoren sind Methallhydride, insbesondere Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallamide, vorzugsweise Natriumamid, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder sogar Natriummetall als solches, in den angegebenen Lösungsmitteln angeführt.

Man konnte zwar vermuten, daß die Reaktion gemäß obiger allgemeiner Gleichung über entworin Ri Wasserstoff oder einen gewünschtenfalls auch substituierten Kohlenwasserstoffrest und R₂, R3 und R₄ entweder einzeln — gewünschtenfalls auch substituierte — Kohlenwasserstoffreste oder gemeinsam Glieder von alicyclischen Ringsystemen bedeuten, abläuft; die Produkte dieser Zwischenstufe konnten bisher noch nicht gefaßt werden.

Es wurde nun gefunden, daß das verwendete Zwischenprodukt dadurch hergestellt werden kann, daß man in Abwandlung des in der Patentanmeldung Sch 34240 IVb/12 ο beschriebenen Verfahrens an Stelle der dortgenannten starken Protonenakzeptoren katalytische Mengen von Alkalimetallhydroxyden verwendet.

Die erfindungsgemäß herstellbaren ß-Hydroxyy-lactone sollen auf Grund ihrer pharmazeutisch wertvollen Eigenschaften entweder selbst als Heilmittel Verwendung finden oder als Ausgangsstufe zur Herstellung von solchen dienen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

609 729/429

Beispiel 1

100 mg J⁵-Pregnen-3iS,17a-diol-20-on-17-acetatpulver werden mit 1 mg Natriumhydroxydpulver in 1,5 ml Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff gerührt. Nach etwa 7 Minuten geht die Substanz in Lösung. Man rührt sofort in essigsaures Eiswasser ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 96 mg rohes 3/?,17a,20-Trihydroxy-zl⁵-norcholensäure-23 —► 17-lacton. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester—Methanol zeigt die Substanz einen Schmelzpunkt von 287 bis 288⁰C.

Beispiel 2

375 mg Ji-Sa-Pregnen-Ha-ol-S^O-dion-acetatpulver werden mit 3 mg Natriumhydroxydpulver in 5 ml Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff gerührt. Nach etwa 8 Minuten geht die Substanz in Lösung. Man rührt sofort in essigsaures Eiswasser ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 360 mg rohes 17a,20-Dihydroxy-3-oxo-J¹-5a-norcholensäure-23 —>· 17-lacton vom Schmelzpunkt 258 bis 266° C. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester—Methanol schmilzt das Hydroxylacton bei 266 bis 267°C.

B ei s pi e1 3

330 mg feinpulverisiertes Acetoxy - benzoyl - diphenyl-methan (hergestellt aus Benzil mit Phenylmagnesiumbromid und Acetylieren; F. 142 bis 143 ⁰C) und 40 mg Natriumhydroxydpulver werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und zieht im Vakuum zur Trockne ab. Man kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid—Hexan und danach aus Diisopropyläther um und erhält DjL-jS-Hydroxy-^y^-triphenyl-butanolid vom Schmelzpunkt F. 154 bis 155°C.

Beispiel 4

Man löst 500 mg 5a-Pregnan-3/S,5a-diol-6,20-diondiacetat (F. 194,5 bis 195°C; hergestellt aus 3,9 g 5ct-Pregnan-3ß,5a-diol-6,20-dion-3-acetat durch saure Acetylierung mit 90 ml Eisessig, 4 ml Acetanhydrid und 390 mg p-Toluolsulfosäure; nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man auf Eis, filtriert ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und kristallisiert aus Äther um) in 10 ml Dimethylsulfoxyd. Man versetzt die Lösung 'mit 10 mg Natriumhydroxypulver und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet den Niederschlag. Man erhält 470 mg 5a,6ß - Dihydroxy - 3/3 - acetoxy - 20 - oxo - 5α - pregnan-6a-ylessigsäure-6b —» 5-lacton der Formel

AcO

OH

Nach Umkristallisieren aus Äther—Hexan erhält man 390 mg; F. 271 bis 271,5°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Abänderung des Verfahrens zur Herstellung α,/3-ungesättigter y-Lactone durch Einwirkung starker Protonen-Akzeptoren auf Carbonsäureester von tertiären a-Hydroxyketonen, insbesondere von 17-Hydroxy-20-ketoderivaten der Pregnanreihe, deren Säurekomponente in α-Stellung zur Carboxylgruppe eine — CH2-Gruppe enthält, in wasserfreien dipolaren aprotischen Lösungsmitteln gemäß Patentanmeldung Sch 34240 IV b/12 o, dadurch gekennzeichnet; daß man zur Herstellung entsprechender gesättigter ß-Hydroxy-y-lactone als Endprodukte an Stelle der obigen starken Protonenakzeptoren katalytische Mengen von Alkalimetallhydroxyden verwendet.