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Verfahren zur Herstellung von neuen spirocyclischen Ketoalkoholen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen spirocyclischen Ketoalkoholen der allgemeinen Formel I :
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worin Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Hydroxygruppe oder Halogen, Rs Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und R eine niedrige Alkylgruppe darstellen, sowie von deren Estern und Äthern.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein spirocyclisches Diketon der allgemeinen Formel II :
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worin Ri bis Ra die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-Metallhydrid reduziert und den entstandenen Ketoalkohol gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in einen Ester oder Äther überführt.
In obigen Formeln versteht man unter den Alkylgruppen vornehmlich niedrige Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, oder gerade oder verzweigte Hexylgruppen. Unter Halogenalkyl kann z. B. Halogenmethyl, wie Trifluormethyl, verstanden werden. Die Alkoxygruppen können z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy bedeuten. Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen.
Durch Veresterung des Ketoalkohols wird das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch einen Acylrest ersetzt. Acyl kann hier Alkanoyl bedeuten, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Oxalyl ; oder Alkenoyl, z. B. den Acrylsäure-, Crotonsäure-oder Undecylensäurerest, oder Aroyl, z. B. Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, wie p-Hydroxybenzoyl oder p-Nitrobenzoyl ; oder Aralkanoyl, z. B. den Phenyl- essigsäurerest ; oder auch Aryloxyalkanoyl, z. B. Phenoxyacetyl.
Durch Verätherung des Ketoalkohols wird das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe z. B. durch Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Arylgruppen ersetzt, wobei Aryl z. B. Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten kann.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten spirocyclischen Diketone der Formel II sind zum Teil bekannte
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biotikum Griseofulvin dar. Verbindungen der Formel II können ferner dadurch hergestellt werden, dass man ein 2-Carbalkoxy-cumaran-3-on der allgemeinen Formel III :
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worin R1 bis R4 die in Formel I angegebene'Bedeutung haben und R7 eine niedrige Alkylgruppe darstellt, an gegebenenfalls ss-alkyliertes Methyl-vinyl-keton anlagert, das entstandene Anlagerungsprodukt cycli- siert und das dabei gebildete spirocyclische Triketon in dessen Enoläther überführt. Wird die Anlagerungs- reaktion mit einem ss-alkylierten Methyl-vinyl-keton durchgeführt, so liegen in dem Ausgangsmaterial zu vorliegendem Verfahren zwei Asymmetriezentren vor.
Es sind deshalb zwei isomere Racemate zu er- warten, welche vorgängig der erfindungsgemässen Reduktion in an sich bekannter Weise, z. B. durch
Kristallisation oder Chromatographie, zerlegt werden können. Die in der letzten Stufe zur Darstellung des Ausgangsmaterials vorgenommene Alkylierung des spirocyclischen Triketones gibt infolge des Vor- handenseins einer ss-Diketofbrmation Anlass zur Bildung von zwei stellungsisomeren Enoläthern, nämlich von gegebenenfalls substituiertem 2'-Alkoxy-gris-2'-en-3, 4-'dion und von gegebenenfalls substituiertem 4'-Alkoxy-gris-3'-en-2', 3-dion, welche vorgängig der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens getrennt werden können, was z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie geschehen kann.
Auch die zur Herstellung des Ausgangsmaterials benötigten 2-Carbalkoxy-cumaran-3-one der allgemeinen Formel III sind zum Teil neue Verbindungen, welche nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein solches besteht z. B. darin, dass eine im aromatischen Ring gegebenenfalls substituierte Salicylsäure zuerst verestert, dann in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Halogenessigester umgesetzt und der erhaltene Diester nach Dieckmann cyclisiert wird.
Die erfindungsgemäss durchzuführende Reduktion wird unter Anwendung eines Alkalimetall-Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw. oder in entsprechendem wässerigem Milieu vorgenommen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man mit Natriumborhydrid in Methanol bei Zimmertemperatur reduziert.
Durch die Reduktion der Ketogruppen zur Hydroxylgruppe entsteht ein neues Asymmetriezentrum.
Somit können neue Stereoisomere auftreten. Die vorliegende Erfindung schliesst alle möglichen Stereoisomeren ein.
Die spirocyclischen Ketoalkohole, die auch als Ketoallylalkohole aufgefasst werden, können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Acylierungsmitteln, z. B. Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden oder-halogeniden, in die entsprechenden Ketoester überführt werden, die ihrerseits durch Umsetzung mit Alkoholen die entsprechenden Ketoäther ergeben. Bevorzugte Veresterungsmittel sind Acetanhydrid in Pyridin oder ein Pivalinsäurehalogenid in Pyridin. Ketoalkyläther können auch direkt durch Umsetzung eines Ketoalkohols mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriummethylat, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Ketoalkohole, sowie deren Ester und Äther, zeichnen sich durch ihre antimykotische Wirksamkeit, gute Verträglichkeit und geringe Toxizität aus, und sollen deshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel 1 : 15 g Griseofulvin werden in 1, 2 Liter absolutem Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält nach einstündigem Rühren eine klare Lösung. Nach einer weiteren Stunde Rührens versetzt man mit 700 ml Eiswasser und stellt die Lösung durch Zugabe von 2 n-Salzsäure auf PH 6 ein. Hernach engt man im Vakuum bei einer Temperatur von 50 C auf 1 Liter ein und verdünnt das Konzentrat mit 1 Liter Eiswasser. Der dabei ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus 150 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 14, 5 g (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on vom Schmelzpunkt 167 C (vorheriges Sintern) erhalten. [ < x] D = +164 C (Aceton, c = 0, 85).
Beispiel 2 : Den in Beispiel 1 hergestellten Ketoalkohol erhält man auch auf folgende Weise :
355 mg Griseofulvin werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension aus 44 mg Lithiumaluminiumhydrid in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend kocht man während 21/2 Stunden unter Rückfluss. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen weiteren Aufarbeitung erhält man 360 mg rohes Reduktionsprodukt, welches, nach Umkristallisieren aus Methanol, mit dem in Beispiel 1 erhältlichen Endprodukt identisch ist.
Beispiel 3 : 15 g (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten aus Beispiel 1) werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 200 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Darauf giesst man es unter Rühren auf 4 Liter Eiswasser und rührt noch 1 Stunde weiter. Der dabei ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit
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stellen. Schmelzpunkt 185-186 C, MD == +94 C (Aceton, c = 1, 02).
Beispiel5 : 3 g (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten aus Beispiel l) werden in 60 ml Pyridin gelöst und bei 00 langsam mit 11 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 20-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Benzol ausgezogen und die Benzollösung zuerst mit 1 n-Salzsäure, dann mit gesättigter Sodalösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen der benzolischen Lösung erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2 g rohes (+)-4'-Benzoyloxy-7-chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en- 3-on, welches nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 190-191 C schmilzt; [α]D = +95 C (Aceton, c = 1, 0).
Nach den gleichen Angaben können unter Anwendung von Pivaloylchlorid und Phenoxy-acetylchlorid
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c = 0, 8).
Beispiel 6 : 355 mg (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 1) und 138 mg p-Hydroxy-benzoesäure werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst.
Dazu gibt man eine Lösung von 226 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml Dimethylformamid. Nach dem Stehen über Nacht filtriert man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, engt die Mutterlauge ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht zuerst mit wässeriger Dicarbonatlösung und extrahiert das gebildete Reaktionsprodukt anschliessend mit eiskalter, verdünnter Natronlauge. Den Natronlaugeauszug stellt man anschliessend wieder sauer und nimmt den freigesetzen Ester in Äther auf. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhaltene Rückstand kristallisiert aus Essigester. Man erhält auf diese Weise 260 mg (+)-7-Chlor-4'- (p-hydroxy-benzoyloxy)-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3-on vom Schmelzpunkt 166-167 C, M = +143 C (Aceton, c = 0, 07).
Beispiel 7 : 300 mg rac. 7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3, 4'-dion (Schmelzpunkt 250-252 C) werden in 100 ml Methanol gelöst und nach den Angaben in Beispiel 1 reduziert. Nach dem Einengen des Reduktionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt, das Reduktionsprodukt abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 220 mg rac. 7-Chlor-4, 6, 2'trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on vom Schmelzpunkt 244-246 C. Der Mischschmelzpunkt zwischen dem Ausgangs- und Endprodukt zeigt eine deutliche Depression.
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hergestellt werden. Auf Grund der dünnschichtchromatographischen Analyse liegt der Alkohol als Gemisch zweier stereoisomerer Racemate vor.
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des Cyclisierungsproduktes vom Schmelzpunkt 204-206 C gewonnen werden.
Beispiel 8 : 2 g (+)-4'-Acetoxy-7-chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3-on (erhalten nach den Angaben in Beispiel 3) werden in 200 ml Methanol gelöst und während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält (+)-7-Chlor-4,6,2',4'-tetramethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3-on vom Schmelzpunkt 201-203 C; [o = +189 C (Aceton, c = 0, 8).
Das gleiche Produkt wird erhalten durch Behandlung von (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl- gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten nach Beispiel 1) mit Methyliodid in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat.
Beispiel 9 : 12 g (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten aus Beispiel 1) werden in 240 ml Pyridin gelöst und bei 0 C langsam mit 16 ml Undecylensäurechlorid versetzt.
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Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester ausgezogen. Die Essigesterlösung wird mit 1 n-Salzsäure, dann mit Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird beim Stehen fest ; er wird zwecks Reinigung mit zirka 200 ml Petroläther gewaschen. Zurück bleiben 11 g reines (+) -7-Chlor-4, 6, 2'-tri- methoxy-6'-methyl-4'-undecenoyloxy-gris-2'-en-3-on vom Schmelzpunkt 84-85 C ; [iZ]D = +810 C (Aceton, C = 1, 15).
Beispiel 10 : 15 g (+)-7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on (erhalten aus Beispiel 1) werden in 300 ml Pyridin gelöst und bei 0 C mit 30 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird auf Eiswasser gegossen, das Gemisch mit Essigester ausgezogen, der Extrakt mit 1 n-Salzsäure, dann mit Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und ein- gedampt. Zurück bleiben 14 g (+) -7-Chlor-4, 6, 2'-trimethoxy-6'-methyl-4'- (p-nitrobenzoyloxy) -gris-2'- en-3-on, welches aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 160 C (wird wieder fest und schmilzt nochmals bei zirka 200 C); [ < x] D = +78 C (Aceton, c = 1, 13).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, spirocyclischen Ketoalkoholen der allgemeinen Formel I :
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worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Hydroxygruppe oder Halogen, Rg Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und R eine niedrige Alkylgruppe darstellen, sowie von deren Estern und Äthern, dadurch gekennzeichnet, dass man ein spirocyclisches Diketon der allgemeinen Formel II :
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worin R1 bis Rg die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-metallhydrid reduziert und den entstandenen Ketoalkohol gegebenenfalls in einen Ester oder Äther überführt.