DE1443278A1 - Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Ketoalkoholen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen KetoalkoholenInfo
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Description
RAN 4450/26
H43278
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Ketoalkoholen der allgemeinen
Formel
R4 R 5
worin R1, R2, R3 und R4 "Wasserstoff, eine Alkyl-, Halogenalkyl-,
Alkoxy-, Hydroxygruppe oder Halogen, R5 Wasserstoff
ocer eine niedrige Alkylgruppe und R6 eine niedrige
Alkylgruppe darstellen,
sowie deren Ester und Aether·.
sowie deren Ester und Aether·.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein
spirocyclisches Diketon der allgemeinen Formel
Mü/Og/Kau . ·
coil. Kau/Mü
12 .12 .60 .
12 .12 .60 .
9 0 9 8 k 3 / 1 7 0 6
U43278
II
worin R1 bis R6 die obige Bedeutlang haben,
mit einem Alkalimetall-Metallhydrid.reduziert und den entstandenen
Ketoalkohol gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in einen Ester oder Aether überführt.
In obigen Formeln versteht man unter den Alkylgruppen vornehmlich
niedrige Alkylgruppen, wie z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, oder gerade oder
verzweigte Hexylgruppen. Unter Halogenalkyl kann z.B. Halogenmethyl,
wie Trifluormethyl, verstanden werden. Die Alkoxygruppen können z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy oder Eutoxy bedeuten. HaIogen
kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod.darstellen.
Durch Veresterung des Ketoalkohols wird das Wasserstoffatom
der Hydroxylgruppe durch einen Acylrest ersetzt. Acyl kann
hier Alkanoyl bedeuten, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Piva.-oylj,
Oxalyl; o<äer Alkenoyl, z.B. den Acrylsäure-,, Crptpnsäure-
oder Undecylensäurerestf oder ArQyI8 z.B, Benzoyl oder substituiertes
Benzoyl, wie p-Hydroxybenzoyl oder p-Nitrobenzoyl; oder
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Aralkanoyl, z.B. den Phenylessigsäurerest; oder auch Aryloxyalkanoyl,
z.B. Phenoxyacetyl.
Durch Verätherung des Ketoa'lkohols wird das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe z.B. durch Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder
Arylgruppen ersetzt, wobei Aryl z.B, Phenyl oder substituiertes
Phenyl bedeuten kann.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten spirocyclischen Dike
tone der Formel II sind zum Teil bekannte Verbindungen. So stellt zum Beispiel die rechtsdrehende Verbindung, worin Rχ und
R3 je eine Methoxygruppe, R2 Wasserstoff, R4 ein Chloratom und
R5 und Re je eine Methylgruppe bedeuten, das natürliche Antibiotikum
Griseofulvin dar. Verbindungen der Formel II können ferner dadurch hergestellt werden, dass man ein 2-Carbalkoxy-cumaran-3-on
der allgemeinen Formel
III
worin Ri bis R4 die in Formel I angegebene Bedeutung ha
ben Tand JR7 eine niedrige Alky!gruppe darstellt,
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,.;.:· / BAD ORIGINAL
1U32.78.
an gegebenenfalls ß-alkyliertes Methyl-vinyl-keton anlagert,-das
entstandene Anlagerungsprodukt cyclisiert und das dabei gebildete spirocyclische Triketon in dessen Enoläther überführt.
Wird die Anlagerungsreaktion mit einem ß-alkylierten Methylvinyl-keton,
durchgeführt, 'so liegen in dem Ausgangsmaterial zu
vorliegendem.Verfahren zwei Asymmetriezentren vor. Es sind deshalb
zwei isomere Racemate zu erwarten, welche vorgfingig der
erfindungsgemässen Reduktion in an sich bekannter Weise,z.B.
durch Kristallisation oder Chromatographie, zerlegt werden können. Die in der letzten Stufe zur Darstellung des·Ausgangsmaterials
vorgenommene Alkylierung des splrocyclischen Triketones gibt
infolge des Vorhandenseins einer ß-Diketoformation Anlass zur Bildung von zwei stellungsisomeren Eholathern, nämlich von gegebenenfalls
substituiertem 2'-Alkoxy-gris-2'-en-3j4'-dion und
von gegebenenfalls substituiertem 4'-Alkoxy-gris-3'-en-2',3-dion,
welche vorgängig der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens
getrennt werden können, was ζV-B. durch fraktionierte
Kristallisation oder Chromatographie geschehen kann.
Auch die zur Herstellung des Ausgangstnaterials benötigten
2-Carbalkoxy-cumaran-3-one der allgemeinen Formel IiI sind zum Teil neue Verbindungen, welche nach bekannten Verfahren
hergestellt werden können. Ein solches besteht z.B. darin,
dass eine im aromatischen Ring gegebenenfalls substituierte
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Salicylsäure zuerst verestert, dann in Gegenwart eines alkalischen
Kondensationsmittels mit einem Halagenes sig.es t er umgesetzt *und der erhaltene Diester nach Dieckmann cyclisiert
wird.
Die erfindungsgemäss durchzuführende Reduktion wird unter
Anwendung eines Alkalimetall-Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Lithiumborhydrid, Natriumbor-hydrid oder Kaliumborhydrid, M
zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem
Alkohol, wie Methanol, Aethanol oder einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u.s.w. oder in entsprechendem wässrigem
Milieu vorgenommen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin,
dass man mit Natriumborhydrid in Methanol bei Zimmertemperatur reduziert.
Durch die Reduktion der Ketogruppen zur Hydroxylgruppe
entsteht ein neues Asymmetriezentrum. Somit können neue Stereo- Jj
isomere auftreten. Die vorliegende Erfindung schliesst alle mög- '
liehen Stereoisomeren ein.
Die spirocyclischen Ketoalkohole, die auch als Ketoallyl- j
alkohole aufgefasst werden, können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Acylierungsmitteln, z.B.
Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden oder -halogeniden, in die ent-
9O&843/1706 /
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sprechenden Ketoester überführt werden, die ihrerseits du^Qh
Umsetzung mit Alkoholen die entsprechenden Ketoäther ergeben.
Bevorzugte Veresterungsmittel sind Acetanhydrid in Pyridin oder, ein Pivalinsäurehalogehid in -Pyridin. Ketoalkyläther können
auch direkt durch Umsetzung eines Ketoalkohols mit einem Alkylhalogenid,z.B.
Methyljodid, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, z.B. Natriummethylat,hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Ketoalkohole, sowie
deren Ester und Aether, zeichnen sich durch ihre antimykotische Wirksamkeit, gute Verträglichkeit und geringe Taxizitat aus,
und sollen deshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zir
Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel 1 : ,
15 g Griseofulvin werden in 1,'2 Liter absolutem Methanol
suspendiert und bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Man erhält nach einstündigem Rühren
eine klare Lösung. Nach einer weiteren Stunde Rührens versetzt man
mit 7QO ml Eiswasser und js. teilt die Lösung'durch Zugabt von 2. τι
Salzsäure auf pH 6 ein. Hernach engt man im Vakuum bei einer;
Temperatur von 5Ö auf 1 Liter ein und verdünnt das Konzentrat
mit 1 Liter .Eiswasser. Der dabei ausgefallene kristalline Niederschlag
wird abfiltriert und aus 150 ml Methanol umkristallisiert.
170Ö 'l ,
1U3278
Es werden 14,5 g (+ J-T-2'-en~4'-ol-3-on
vom Schmelzpunkt l67° (vorheriges Sintern) erhalten. [a]D =+l64° (Aceton; c = 0,85).
Beispiel 2
Den in Beispiel 1 hergestellten Ketoalkohol erhält man
Den in Beispiel 1 hergestellten Ketoalkohol erhält man
auch auf folgende Weise:
355 mS Griseofulvin werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und langsam zu einer Suspension aus 44 mg Lithiumaluminiumhydrid
in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend kocht man während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen weiteren Aufarbeitung erhält man 36O mg rohes Reduktionsprodukt, welches nach Umkristallisieren
aus Methanol mit dem in Beispiel 1 erhältlichen Endprodukt identisch ist.
15 g (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on
(erhalten aus Beispiel 1) werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 200 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch wird
bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Darauf giesst man es unter Rühren auf 4 Liter Eiswasser und rührt noch 1 Stunde
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weiter. Der dabei ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er stellt
reines ( + )-4 '-Acetoxy-7-chlor-4,6,2'-trimethoxy-6! -methyl-gris-2'-en-3-on
dar. Ausbeute 15,5 S.; Schmelzpunkt 205-206°; [α]
+ 117° (Aceton, C= 1,0). '
Nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise lässt sich
unter Anwendung von Propionsäureanhydrid und Pyridin (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-4'-propionyloxy-gris-2'-en-3-on
darstellen. Schmelzpunkt I85-I860; [alD = +94° (Aceton, c= 1,02).
3 g ( + J^
4'-ol-3-on (erhalten aus Beispiel 1) werden in 60 ml Pyridin
gelöst und bei 0° langsam mit 11 ml Benzoylchlorid vefsetzt.-.-Nach
20-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur .wird eia„s J}emisch
auf Eiswasser gegossen, mit Benzol ausgezogen und die Benzollösung
zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit gesättigter Sodalösung un'·· är.:;uhliG3seuö miV Wasser gtr.vs.: rien. Der nach dem
Eindampfen der benzolischen Lösung erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 2 g rohes ( + )-4!-Benzcyloxy
7-chlor-4,6,2*-trimethoxy-6'-methyl-grls-2'-en-3-on, welches
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BAD
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nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei I9O-I9I
schmelzt; [alD = + 95° (Aceton, c = 1,0}.
Nach den gleichen Angaben können unter Anwendung von Pivaloylehlorid
und Phenoxy-acetylchlorid folgende Verbindungen
hergestellt werden:
(+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-4!-pivaloyloxy-gris-2'-en-3~on;
Schmelzpunkt 192°; [Ct]13 = + 8l° (Aceton, c=l,0).
(+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-4'-phenoxyacetoxy-gris-2'-en-3-on;
Schmelzpunkt I56-I570; [α]= + 89° (Aceton, c = 0,8).
355 mg (+)-7-Chlor-4,6,2!-trimethoxy-6t-methyl-gris-2len-4'-ol-3-on
(erhalten gemäss den Angaben in Beispiel 1) und 138 mg p-Hydroxy-benzoesäure werdenin 2, ml Dimethylformamid gelöst.
Dazu gibt mwn eine Lösung von 226 mg Dicylohexylcarbodiimid
in 1 ml Dimethylformamid. Nach dem Stehen über Nacht filtriert man den gebildeten Dicyclohexy!harnstoff ab, engt die
Mutterlauge ein, nimmt den Rückstand in Aether auf, wascht zuerst mit wässriger Bicarbonatlösung und extrahiert das gebildete Reaktionsprodukt ansohliessend mit eiskalter, verdünnter Natronlauge,
Den Natronlaugeauszug stellt man anschliessend wieder sauer und nimmt den freigesetzten Est^-r in Aether auf. Der nach
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dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhaltene Rückstand
kristallisiert aus Essigester. Man erhält atf diese Weise 260 rag
(+) -7-Chlor-!*' - (p-hydroxy-benzoyloxy) -4,6,2' r trimethoxy-6' gris-Z'-en^-on
vom Schmelzpunkt 166-16? i talD = + 1^3° (Aceton,
c = 0,07)·
300 mg rac. 7-Chlorr4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-21-en-3,4'-dion
(Schmelzpunkt 250-252°) werden in 100 ml Methanol gelöst und nach den Angaben in Beispiel 1 reduziert. Nach dem
Einengen des Reduktionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand
mit Wasser versetzt, das Reduktionsprodukt abfiltriert und aus
Essigester umkristallisiert. Man erhält 220 mg rac. 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4'-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 244-.46 . Der Mischschmelzpunkt zwischen dem Ausgangs- und
Endprodukt zeigt eine deutliche Depression.
Nach diesen Angaben kann ebenfalls rac. 4/6/2T-Trimethoxygris-2'-en-4'-Ql-3~ori
vom Schmelzpunkt 163-164 durch Reduktion von 4f6,2l-Trimethoxy-gris-2I-en-3,4l-dion (Schmelzpunkt
hergestellt werden. Auf örund der dünnschichtchromato-
graphischert Analyse liegt der Alkohol als Gemisch zweier stereoisomerer Rftcemate vor.
Das als Ausgangsmaterial dienende rac. 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-e'-methyl-gris^'-en^i^'-dion
kann z.B. durch Anlagerung von 2-Carbomethoxy-7-chlor-4,6-dimethoxy-cumaran-3~on
(Schmelzpunkt 146-149 ),aaMethyl-propenyl-keton in methanolischer
Lösung und in Gegenwart von Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd und durch Cyclisierung des bei 185 schmelzenden Racemates des
2-Carbomethoxy-2- (1' -methyl-3' -oxo-n-butyl) -4,6-»dime thoxy-7-chlor-cumaran-3-ons
in methanolischer Lösung in Gegenwart von Natriuinmethylat gewonnen werden. Das anfallende üyclisierungsprodukt
vom Schmelzpunkt 233-235 wird anschliessend mittels Diazomethan in methanolischer Lösung methyliert, wobei man das
Ausgangsprodukt erhält.
Das 2-Carbomethoxy-7-chlor-4,6-dimethoxy-cumaran-3-on
kann seinerseits z.B. aus 3-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure
Über den Methylester (Schmelzpunkt 185-1860) und nach Umsetzung
desselben mit Bromessigeater zum 2-(Carbomfethoxy-methoxy)-3-chlor-4,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester
(Schmelzpunkt 8O-8I0) und anschliessender Ringbildung gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial dienende 4,6,2'-Trimethoxy-gris-2'-βη-3ϊ4'-α1οη
kann analog zu den obigen Angaben z.B. aus 2-CaBbomethoxy-4,6-dimethoxy-cumaran-3-on
durch Anlagerung desselben an Methyl-vlnyl-keton, Cyclisierung des Anlagerungspro-
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duktes vom Schmelzpunkt'117-119" und Me thy Her ung desCyelisIerungsproduktes
vom Schmelzpunkt '204-206· gewonnen werden.
" Beispiel -8 " ' ^ ^ ; :"
. 2 g (+)-4'-Acetoxy-7-chlor-4,6i2i-trlmethoxy-61.-methylgris-2'-en-3-on
( erhalten nach den Angaben in Beispiel 3) werdem
in 200 ml Methanol gelöst und während 20 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels.-wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält (+)-7-Chlor-4,6,
2',4l-tetramethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3-on vom Schmelzpunkt
201-203°; [a]D = +l89ö( Aceton, c V 0,8). : _
Das gleiche Produkt wird erhalten durch Behandlung von
(+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-4 V-ol-3-on: (erhalten
nach Beispiel 1) mit Natriun>jodid in Methanol in Gegenwart
von Natriummethylat, ·. ·
Beispiel 9 .-.■.."-■ " ;
12 g (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2"-en-4'-öl-3-on
(erhalten aus Beispiel 1) werden in 240 ml Pyridin
gelöst und bei 0 langsam mit l6 ml ündecylensäurechlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf
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Eiswasser gegossen und mit Essigester ausgezogen. Die Essigesterlösung
„wird mit 1 η Salzsäure, dann mit Sodalösung und Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
ölige Rückstand wird beim Stehen fest; er wird zwecks Reinigung mit ca 200 ml Petroläther gewaschen. Zurück bleiben 11 g reines
(+)-7-£η1οΓ-4,6,2'-trimethoxfjc? -undecenoyloxy-gris-2'-en-3-on
vom Schmelzpunkt 84-85°; [CtJn= +Sl (Aceton, c = 1,15).
15 g (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en—4'-öl-j)-on
(erhalten aus Beispiel 1) werden in 300 ml Pyridin 'gelöst und bei 0 mit 30 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Nach
2-stündigem Rühren wird auf Eiswasser gegossen, das Gemisch mit Essigester ausgezogen,der Extrakt mit In Salzsäure, dann mit
Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und .eingedampft. Zurück bleiben 14 g (+)-7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-4'-(p-nitrobenzoyloxy)-gris-2'-en-3-on,
welches aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt
l60 (wird wieder fest und schmilzt nochmals bei ca 200 ); [a]n = +78° (Aceton, c =1,13)
909843/17QS
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung .von spiroeyelischen Ketoalkoholen
der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkyl-, HaIogenalkyl-,
Alkoxy-, Hydroxygruppe.oder Halogen, R5 Wasserstoff
oder eine niedrige Alky!gruppe und R6 eine niedrige
Alkylgruppe darstellen,
sowie deren Ester und Aether,, dadurch gekennzeichnet, dass man
ein spirocylische^s Diketon der allgmeinen.i Formel
R-
S=O
worin Ri bis Re die. obige Bedeutung haben,
mit einem Alkalimetall-metallhydrid reduziert und den entstandenen
Ketoalkohol gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in
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ο r ■; .'■■ - 15 -
einen Ester oder Aether tiberführt. .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reduktion in einem Lösungsmittel'vornimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurcja gekennzeichnet,
dass man mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert.
4.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Ketoester durch Acylierung von (+)-7^Chlor-4,6,2'-trimethoxy-ö'-methyl-gris-Z'-en-V-ol-^-on
mit Acetanhydrid oder ■ einem Pivalinsäurehalogenid darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung von spirocycIisehen Ketoalkoholen
sowie deren Estern und Aethern,wie es hiervor,besonders
in den Beispielen,beschrieben ist.
909843/1706
Applications Claiming Priority (1)
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