DE1018861B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten oder ungesaettigten oxigenierten Steroiden - Google Patents

Description

Im Patent 954 331 wurde die Isolierung und Reindarstellung einer neuen, biologisch hochwirksamen, Aldosteron genannten Verbindung aus Nebennieren beschrieben. Die Patentanmeldung R 14965 IVb /12 ο enthält die Beschreibung von funktionellen Derivaten des Aldosterons. Dabei hat es sich gezeigt, daß dieses zwei Hydroxylgruppen aufweist, von denen sich die eine leichter als die andere verestern läßt.

Dem Aldosteron kommen die folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln zu:

CH₉OH

CHO CO

HO—i

OH CH₂OH

CH CO

Wie daraus ersichtlich ist, sind Aldosteron und seine funktionellen Derivate 3, lldioxigenierte Pregnanverbindungen bzw. funktioneile Derivate davon, deren Rest in 13-Steilung eine freie bzw. funktionell abgewandelte Aldehydgruppe darstellt. Die Konstitution von Aldosteron konnte außer durch Abbaureaktionen auf Grund des nachstehenden Verfahrens zur Herstellung von in 18-Stellung durch Sauerstoff substituierten Pregnanen und im besonderen von Aldosteron bewiesen werden.

Gemäß vorliegender Erfindung werden gesättigte oder ungesättigte oxigenierte Steroide der allgemeinen Formel

-CH₂-:

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Verfahren zur Herstellung

von gesättigten oder ungesättigten

oxigenierten Steroiden

Anmelder:
Dr. Tadeus Reichstein, Basel (Schweiz)

ίο Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Januar, 5. Februar, 25. Februar,
5. März und 18. Mai 1954

Dr. Tadeus Reichstein, Dr. Albert Wettstein,
_ao Dr. Georg Anner, Dr. Jean Billeter,

Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Robert Neher, Binningen,

Dr. Julius Schmidlin, Basel,

Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen,

und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

freie oder veresterte Oxygruppe darstellen, nach einem Verfahren erhalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Halogenide von gesättigten oder ungesättigten Ätiosäuren der allgemeinen Formel

R.'

in welcher R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₄ eine

CO-Hai

in welcher R₁' und R₂' funktionell abgewandelte Oxy- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, R₃' eine funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, mit Diazomethan umsetzt, die erhaltenen Diazoketone mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in entsprechende freie Gruppen überführt.

Eine oxigenierte Methylgruppe ist eine Carbinol-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe. Unter Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen versteht man z. B. Ester, Thioester, Äther, Enolester, Enoläther, Thioäther, Acetale, Ketale, Mer-

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captale, Laktone, Cyclohalbacetale, Thiol- und Thionester oder Enamine, Hydrazone oder Semicarbazone. In den Ausgangsstoffen kann eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe in 13-Stellung mit einer Oxygruppe in Umstellung acetalisiert bzw. laktonisiert sein. Doppelbindungen können z.B. in 4(5)- oder_L 5(6)-Stellung vorhanden sein. Es können sowohl racemische wie optisch -aktive Verbindungen verwendet werden. E ^;Bie als Ausgangsstoffe -verwendeten Ätiosäurehalogenide sind neu. Die entsprechenden Säuren lassen sich z.B. durch oxydativen Abbau.von Aldosteron erhalten oder auf totalsynthetischem Wege, z. B. nach dem VerfaKreiTder -Patentanmeldung R 1-5 734 IVb /12 o, herstellen. Aus den Ätiosäuren, in denen die substituierten Gruppen nötigenfalls teilweise funktionell abgewandelt sind, werden die Säurehalogenide nach bekannten Methoden, z. B. die Chloride durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, erhalten.

Aus den nach diesen Methoden gewonnenen Ätiosäuren, in denen die substituierenden Gruppen nötigenfalls teilweise-funktionell abgewandelt sind, werden die Säurechloride nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Oxalykhlorid, erhalten.

Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Diazomethan geschieht mit einem Überschuß an letzterem, wobei man unter Halogenwasserstoffabspaltung die Diazoketone erhält.

Die erhaltenen Diazoketone können entweder in rohem Zustand oder nach Abtrennung und Reinigung mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise mit Wasser oder verdünnten Säuren, wie. Schwefelsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie

ίο Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, behandelt werden, wobei Oxyketone entstehen. Ester der Oxyketone lassen sich durch Umsetzung der Diazoketone mit wasserarmen organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, ferner auch mit Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, Önanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Borsäure gewinnen.

ao Die verfahrensgemäße Umsetzung der Ausgangsstoffe

-, mit Diazomethan und die Verwandlung des Diazoketons in die Verfahrensprodukte kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:

, CO-Hai

CO-CH

+ N₂CH₂ CH₃

CO . CH, H · Ac (Ac = Säurerest)

R₃'

"\ CO -CH₀

CH,

Ac(OH)

R₁'-.

Die verfahrensmäßige Überführung funktionell abgewandelter Oxy-, Carboxyl- und Oxogruppen in freie Gruppen kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar offenkettige wie cyclische, z. B. Äthylenketale, "durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther können außerdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalicarbonaten, gespalten werden.

Die erhaltenen Pregnanverbindungen sind gesättigte oder ungesättigte, in 18-Stellung durch Sauerstoff substituierte 20-Oxo-21-Oxypregnane oder deren 21-Ester, welche entweder selber physiologisch wirksam sind oder sich in physiologisch wirksame Verbindungen überführen lassen. Sie können daher als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen. Die Verfahrensprodukte können etwa folgendermaßen weiter umgewandelt werden: Ist in 13-Stellung ein in eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe überführbarer Rest, wie eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, besonders Lacton-, oder Carbinolgruppe vorhanden, so kann man die seiner Art angemessenen Mittel, wie z. B. Reduktionsmittel oder Oxydationsmittel, einwirken lassen. So werden beispielsweise 18, 11-Lactone gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung R 18741 IVb / 12 ο in 11-Oxyaldehyde bzw. ihre Cyclohalbacetale oder 11,18-Diole übergeführt.

Die Überführung von freien Oxygruppen in Oxogruppen erfolgt z.B. durch oxydierende Mittel, wie Chromsäure in Eisessig, oder durch dehydrierende Mittel, wie Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metallalkoholaten oder -phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon.

Muß eine Doppelbindung in 4 (5)-Stellung eingeführt werden, so kann dies in üblicher Weise, z. B. durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung, geschehen.

Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden spalten.

Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 0,531 g trockener A⁵-3, 18-Bisäthylendioxy-lljS-trifluoracetoxy-ätiensäure in 15 cm³ absolutem Benzol und 0,8 cm³ absolutem Pyridin wird bei 5° mit 1,8 cm³ Oxalykhlorid in 10 cm³ absolutem Benzol versetzt und 20 Minuten bei 20° stehengelassen.

Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in

20 cm³ absolutem Benzol aufgenommen und vom unlöslichen Niederschlag abgenutscht. Das Filtrat trägt man in 26,5 cm³ eiskalte trockene 0,38molare ätherische Diazomethanlösung ein, läßt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft hierauf im Vakuum ein. Man erhält rohes A^s-3, 18-Bis-äthylendioxy-ll/J-trifmoracetoxy^O-keto^l-diazo-pregnen.

Das so bereitete Diazoketon wird in 30 cm³ Methanol gelöst, mit 0,800 g Kaliumcarbonat in 12 cm³ Wasser versetzt und im Vakuum eingeschmolzen 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man verdünnt alsdann mit Wasser, entfernt das Methanol im Vakuum und schüttelt die zurückbleibende Suspension mit Äther—Chloroform (3:1) aus. Die mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Lösung gibt beim Eindampfen im Vakuum rohes A⁵S, 18-Bisäthylendioxy-ll/3-oxy-20-keto-21-diazo-pregnen.

Die erhaltene freie 11/3-Oxyverbindung wird mit 4 cm³ Eisessig 30 Minuten auf 100° erhitzt, wonach die Stickstoffabspaltung beendet ist. Man dampft jetzt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 120 cm³ Aceton, gibt 0,076 g p-Toluolsulfosäure zu und rührt in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das in Eiswasser abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit 4,0 cm³ 0,1 n-Natriumcarbonat und 30 cm³ Wasser und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Die zurückbleibende Suspension wird mit Äther—Chloroform (3:1) ausgeschüttelt, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol und chromatographiert an einer unter Benzol bereiteten Säule von 15 g Aluminiumoxyd. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol, Benzol—Äther (3:1), Äther, Äther—Essigester (9:1) und Essigester. Die letzten mit Äther als auch die mit Äther—Essigester und Essigester abgelösten Fraktionen geben aus Aceton—Äther reines A⁴S,18, 20-Trioxo-ll/?-oxy-21-acetoxy-pregnen bzw. dessen 11, 18-Halbacetal vom F. = 190 bis 192°.

Man versetzt eine Lösung von 0,040 g zl*-3,18, 20-Trioxo-ll/?-oxy-21-acetoxy-pregnen bzw. dessen 11, 18-Halbacetals in 9,75 cm³ Methanol mit 0,050 g Kaliumhydrogencarbonat in 2,65 cm³ Wasser und läßt nach dem Einschmelzen im Vakuum 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Alsdann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der wäßrige Rückstand erschöpfend mit Äther—Chloroform (3:1) ausgeschüttelt. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand gibt aus wenig Aceton—Äther kristallisiertes Aldosteron (<d*-3, 18, 20-Trioxo-ll/?, 21-dioxy-pregnen) bzw. dessen 18, 11-Halbacetal vom F. = 165 bis 169°.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten oxigenierten Steroiden der allgemeinen Formel

CO — CH₀ — R₁

in welcher R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₄ eine freie oder veresterte Oxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenide von gesättigten oder ungesättigten Ätiosäuren der allgemeinen Formel

Hai

in welcher R₁', R₂' funktionell abgewandelte Oxy- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, R₃' eine funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, in bekannter Weise mit Diazomethan umsetzt, die erhaltenen Diazoketone mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in freie Gruppen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man J⁴-3-Oxo-ll/?-acyl-oxy-ätiensäurehalogenide, deren Rest in 13-Steilung eine funktionell abgewandelte Aldehydgruppe darstellt, als Ausgangsstoffe verwendet.

© 70S 70Si/424 10.