Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Es ist kürzlich über die Isolierung und Reindar- stellung einer biologisch hochwirksamen Verbindung aus Nebennieren berichtet worden (Experientia, Vol. 1X-9, 1953, Seite 333). Die Konstitution dieses Wirk stoffes wurde erst später (Experientia 10, 132 [1954]) aufgeklärt, wobei sich herausstellte, dass es sich um ein Steroid mit einer Aldehydgruppe in 18-Stellung handelte, weswegen die Verbindung Aldosteron ge nannt wurde.
Die Konstitution des Aldosterons wird durch die beiden folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln wiedergegeben, wobei bei den meisten Umsetzungen die Halbacetal- form reagiert:
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Die Konstitution von Aldosteron konnte ferner auf Grund des nachstehenden Verfahrens für dessen synthetische Herstellung bewiesen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung gesättigter oder ungesättigter Steroide der Formel
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in welcher R1 eine freie oder funktionell abgewan delte Oxogruppe, R2 eine geschützte Oxygruppe, R3 eine geschützte Carbinol-, Formyl- oder Carboxyl- gruppe und R4 .eine veresterte Oxygruppe darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man Halo genide von gesättigten oder ungesättigten Ätiosäuren der Formel
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mit Diazomethan umsetzt und die erhaltenen Diazo- ketone mit einer wasserfreien organischen Säure be handelt. In den erhaltenen Verbindungen können funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen in Freiheit gesetzt werden.
Als Verbindungen mit funktionell abgewandelten Oxy-, Oxo- oder Carboxygruppen kommen z: B. Ester, Thioester, Äther, Enolester, Enoläther, Thio- äther,. Acetale, Ketale, Mercaptale, Laktone, Cyclo- halbacetale, Thiol- und Thionester oder Enamine;
Hydrazone, Semicarbazone und dergleichen in Be tracht. In den Ausgangsstoffen kann eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe in 13-Stellung mit einer Oxy- gruppe in 11-Stellung . acetalisiert bzw. laktonisiert sein. Doppelbindungen können z. B. in 4,5- oder 5,6-Stellung vorhanden sein. Es können sowohl race- mische wie optisch aktive Verbindungen verwendet werden.
Die den Ausgangsstoffen entsprechenden Säuren sind neu. Sie lassen sich z. B. analog dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 341495 beschriebenen Verfahren herstellen. Sie werden zum Teil ferner erhalten, wenn man gesättigte und ungesättigte 17- oder 20-Ketosteroide oder 13,17-seco-Steroid-17,13- laktone mit Sauerstoffunktionen in 3- und'oder 11- Stellung oxydativ in entsprechend substituierte 13,17- seco-Steroid-17,13-laktone überführt,
diese zu 13- Carbinolen aufspaltet, direkt oder indirekt Wasser eliminiert, gegebenenfalls nach Herstellung einer 11-Ketogruppe, in den erhaltenen a,ss-ungesättigten Ketonen gegebenenfalls die Seitenkette in an sich bekannter Weise bis auf 2 bzw.
3 Kohlenstoffatome abbaut und,'oder sie zu einem Substituenten umwan delt, der mit eine aktive Methylengruppe enthalten den Essigsäurederivaten reagiert, die Methylgruppe an der Doppelbindung oxigeniert und die gewonne nen Verbindungen über substituierte Essigsäurederi- vate mit aktiver Methingruppe zu in 3-, 11- und 18-Stellung mit Sauerstoffunktionen substituierten Steroid-17-carbonsäurehalogeniden umsetzt.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens zur Herstellung der den Ausgangsstoffen entsprechenden Säuren ist im nachstehenden Formelschema veran schaulicht:
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Die Verbindung XXV liefert bei der Ketal- bzw. Acetalspaltung und anschliessende Oxydation das durch Abbau von Aldosteron erhältliche 18,11-Lak- ton der d4-3-Oxo-118-oxvätiensäure-18-säure:
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Aus den nach diesen Methoden gewonnenen Ätio- säuren, in denen die substituierenden Gruppen min destens teilweise funktionell abgewandelt sind, kön nen die Säurehalogenide, wie z. B. die Säurechloride, nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, erhalten werden.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Diazo- methan geschieht am besten mit einem 1Uberschuss an letzterem, wobei man unter Halogenwasserstoff abspaltung die Diazoketone erhält.
Zur Überführung der erhaltenen Diazoketone in die Ester der Oxyketone kann man als organi sche Säuren z. B. Essigsäure, ferner auch Propion- säure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, Önanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenyl- essigsäure und Cyclopentylpropionsäure verwenden.
In den Verfahrensprodukten können funktionell abgewandelte Oxy-, Carboxy- und Oxogruppen in freie Gruppen nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar offenkettige wie cyclische, z. B.
Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenz- traubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther kön nen ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf Trägersub stanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalicarbonaten, gespalten werden.
Die erhaltenen 21-Acyloxy-pregnane oder -pre- gnene sind entweder selber physiologisch wirksam oder lassen sich in physiologisch wirksame Verbin dungen überführen. Sie können daher als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen.
Die Verfahrensprodukte können etwa fol gendermassen weiter umgewandelt werden: Ist in 13-Stellung ein in eine freie oder funktionell abge wandelte Formylgruppe überführbarer Rest, wie eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, be sonders Lakton- oder Carbinolgruppe vorhanden, so kann man die seiner Art angemessenen Mittel, wie z. B. Reduktionsmittel oder Oxydationsmittel ein wirken lassen.
So können beispielsweise 18,11- Lactone nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr.343391 bschriebenen Verfahren in 11-Oxyalde- hyde bzw. ihre Cyclohalbacetale oder 11,18-Diole übergeführt werden. Überdies können freie Oxy- gruppen in Oxogruppen nach ebenfalls an sich be kannten Methoden, wie z.
B. mittels der Chrom säureoxydation in Eisessig oder durch Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metallalkoholaten oder Phenolaten in Gegenwart von Ketonen, wie Aceton oder Cyclohexanon, übergeführt werden. Schliesslich können auch Doppelbindungen, z. B. in 4,5-Stellung in üblicher Weise, z. B. durch Haloge- nierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspal- tung eingeführt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in ihre Anti poden spalten.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von<B>0,531</B> g trockener d5-3,18-Bis- äthylendioxy-1ll3-trifluoracetoxy-ätiensäure in 15 cm3 absolutem Benzol und 0,8 cm3 absolutem Pyridin wird bei 5 mit 1,8 cm3 Oxalylchlorid in 10 cm3 absolutem Benzol versetzt und 20 Minuten bei 20 stehen gelassen.
Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 cm3 absolutem Benzol aufge nommen und vom unlöslichen Niederschlag abge- nutscht. Das Filtrat trägt man in 26,5 cms eiskalte trockene 0,38molare ätherische Diazomethanlösung ein, lässt anschliessend 2 Stunden bei Raumtempera tur stehen und dampft hierauf im Vakuum ein. Man erhält rohes d5-3,18-Bis-äthylendioxy-llss-trifluoracet- oxy-20-keto-21-diazo-pregnen.
Das so bereitete Diazoketon wird in 30 cm3 Me thanol gelöst, mit 0,800 g Kaliumcarbonat in 12 cm-3 Wasser versetzt und im Vakuum eingeschmolzen 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt alsdann mit Wasser, entfernt das Methanol im Vakuum und schüttelt die zurückblei bende Suspension mit Äther-Chloroform (3:1) aus.
Die mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Lösung gibt beim Eindampfen im Va kuum rohes d5 - 3,18 -Bis-äthylendioxy-11 ss-oxy-20- keto-21-diazo-pregnen.
Die erhaltene freie 11ss-Oxyverbindung wird mit 4 cm3 Eisessig 30 Minuten auf 100 .erhitzt, wonach die Stickstoffabspaltung beendet ist, und alsdann im Vakuum eingedampft.
Das aus dem so erhaltenen d 5 - 3,18 -Bis - äthylendioxy-11 ss -oxy-21-acetoxy-pre- gnen durch Verseifung mit p-Toluolsulfonsäure er hältliche d4-3,18,20-Trioxo-llss-oxy-21-acetoxy-pre- gnen bzw. dessen 11,18-Halbacetal schmilzt in reiner Form bei 190-192 .
Man versetzt eine Lösung von 0,040 g d4-3,18,20 Trioxo-llss-oxy-21-acetoxy-pregnen bzw. dessen 11,18-Halbacetals in 9,75 cm- Methanol mit 0,050 g Kaliumhydrogencarbonat in 2,65 cm3 Wasser und lässt nach dem Einschmelzen im Vakuum 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Alsdann wird das Me thanol im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rückstand erschöpfend mit Äther-Chloroform (3:1) ausgeschüttelt. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein.
Der Rückstand gibt aus wenig Acetonäther kristallisier tes Aldosteron (d4-3,18,20-Trioxo-llss,21-dioxy-pre- gnen) bzw. dessen 18,11-Halbacetal vom F. = 165 bis 169 .
Die als Ausgangsmaterial verwendete d5-3,18- Bis-äthylendioxy-llss-trifluoracetoxy-ätiensäure kann nach dem in der Einleitung wiedergegebenen Schema hergestellt werden.