-
Verfahren zur Herstellung von Oxapregn-4-en-3,20-dionen und deren
Dehydroderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Oxapregn-4-en-3,20-dionen und verwandten Verbindungen mit den allgemeinen Formeln
nebst deren 4(5)-Dehydro- und 4(5),6(7)-Bisdehydroderivaten und
nebst deren 4 a(5) - Dehydroderivaten, wobei R Wasserstoff oder einen Alkanoyloxyrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' Wasserstoff oder ein Methylrest ist.
-
Typische Beispiele für niedere Alkanoylreste, die R darstellen kann,
sind der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Caproylrest sowie
die entsprechenden verzweigtkettigen isomeren Reste.
-
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß durch
Reduktion von Aldehydsäuren, die durch die allgemeinen Formeln
dargestellt werden, in denen M Wasserstofft die NH4-Gruppe oder
ein Alkatimetallkation bedeutet, die gestrichelten Linien die wahlweise Anwesenheit
von Doppelbindungen in 3(5)-, 4(5)- oder 3(5). 6(7)-Stellung anzeigen, R" #-Wasserstoff
bedeutet oder bei Abwesenheit einer Doppelbindung in 6(7)-Stellung auch eine Hydroxygruppe
sein kann. Die Reduktion erfolgt unter Verwendung eines metallischen Reaktionsmittels,
das geeignet ist, eine Formylgruppe zur Carbinolgruppe zu reduzieren. Anschließend
wird - falls R" eine Hydroxygruppe ist - die auf diese Weise entstandene b-Hydroxyverbindung
in an sich bekannter Weise dehydratisiert und - falls die 20-Oxogruppe zu einer
Hydroxygruppe reduziert wurde - die entstandene 20-Hydroxygruppe in ebenfalls an
sich bekannter Weise oxydiert.
-
-Die erfindungsgemäß hergestellten Lactone stehen in Lösung im Gleichgewicht
mit den entsprechenden Hydroxysäuren und ihren Salzen. Diese Beziehungen werden
durch folgende Gleichungen erläutert:
worin die gestrichelten Linien die wahlweise Anwesenheit von Doppelbindungen in
4(5)-, 4 a(5)- oder 4(5),6(7)-Stellung anzeigen. Die als Ausgangsmaterial verwendeten
Aldehydsäuren befinden sich in Lösung ebenfalls im Gleichgewicht mit den entsprechenden
Lactonolen.
-
Die Reduktion der Aldehydsäuren kann man mit einem metallischen Reduktionsmittel,
das sich für die Reduktion einer Formylgruppe zu einer Carbinolgruppe eignet, unter
den für diese Reaktionsmittel zweckmäßigen Bedingungen erreichen. Besonders brauchbar
sind metallische Reduktionsmittel von der Art (Alkalimetall) BH4, z. B. Natriumborhydrid
; wenn derartige Mittel bei einer Aldehydsäure verwendet werden, welche eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthält, werden sowohl die 4(5)-Dehydro- als auch die 4(5)-Dihydro- und entsprechend
die 4 a(5)-Dehydro- und die 4 a(5)-Dihydrolactone gebildet; werden derartige Mittel
bei einer Aldehydsäure angewendet, die in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom enthält,
so findet auch eine Reduktion der 20-Oxogruppe statt. Andere brauchbare Metallreduktionsmittel
sind solche vom Typ (Alkalimetall)Al(O-Alkyl)a1-I, z. B. Lithium-aluminium-tri-(tert.-butoxy)-hydrid;
wenn derartige Mittel bei einer Aldehydsäure angewendet werden, die in 17a-Stellung
ein Wasserstoffatom enthält, findet auch die Reduktion der 20-Oxograppe statt. Weitere
geeignete Reduktionsmittel für die Reduktion einer Formylgruppe zu einer Carbinolgruppe
sind Alkalimetalle und Alkohole, Magnesium und Alkohole oder Zink und Salzsäure;
wenn derartige Mittel verwendet werden, findet auch die Reduktion der 20-Oxogruppe
statt, und im Falle solcher Aldehydsäuren, welche eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthalten, findet auch eine teilweise Hydrierung der Doppelbindung statt. Ebenfalls
brauchbar sind metallische katalytische Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel und die
Edelmetalle, für die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas; bei der Verwendung
derartiger Mittel wird auch die wahlweise Kohlenstoff - Kohlenstoff- Doppelbindung
reduziert, doch findet keine Reduktion der 20-Oxogruppe statt.
-
Als Lösungsmittelsysteme für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens, worin ein Alkaliborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, eignen
sich solche, die Wasser oder ein niederes Alkanol enthalten; befriedigende Arbeitsbedingungen
sind Temperaturen von 0 bis 80°C und Reaktionszeiten von 1/2 bis 48 Stunden, wobei
die bevorzugten Bereiche bei 15 bis 35°C und 2 bis 24 Stunden liegen. Für den Fachmann
ergibt es sich von selbst, daß die Reaktionszeiten und -temperaturen voneinander
abhängig sind, so daß eine höhere Arbeitstemperatur im allgemeinen eine kürzere
Reaktionszeit zur Folge hat. Bei einer Modifizierung dieser
Reduktionsstufe
wird eine Aldehydsäure verwendet, worin die mögliche 6-Hydroxygruppe verestert ist.
Nach der Reduktion einer derartigen 6-Acyloxyaldehydsäure zu dem entsprechenden
Lacton kann man die 6-Acyloxygruppe unter Bildung des 6-Hydroxylactons abspalten.
-
Die Dehydratisierung der 6-Hydroxylactone wird mit üblichen Reaktionsmitteln
zur Entfernung einer Steroidhydroxygruppe und eines benachbarten Wasserstoffatoms
durchgeführt. Diese Dehydratisierung wird zweckmäßigerweise in einem Hydroxylgruppen
enthaltenden Medium, z. B. Wasser, Alkanolen oder niederen Carbonsäuren, in Anwesenheit
eines sauren Katalysators, z. B. einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure,
oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder in Pyridin in Anwesenheit von
Phosphoroxychlorid durchgeführt. Wird die Dehydratisierung bei einem 4(5)-Dehydro-6-hydroxylacton
durchgeführt, so entsteht das entsprechende 4(5),6(7)-Bisdehydrolacton, während
die Dehydratisierung eines 4(5)-Dihydro-6-hydroxylactons unter milden Bedingungen
zunächst das 5(6)-Dehydrolacton liefert, das durch Erhitzen zu dem entsprechenden
4(5)-Dehydrolacton isomerisiert wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das
4(5)-Dehydrolacton direkt durch Dehydratisieren des entsprechenden 4(5) - Dihydro
- 6 - hydroxylactons unter strengen Bedingungen herzustellen.
-
Die Oxydation der 20-Hydroxyverbindungen, die notwendig wird, wenn
eine Reduktion der Formylgruppe der Aldehydsäure auch zur Reduktion der 20-Oxogruppe
führt, kann man durch Verwendung üblicher Mittel für die Oxydation von Steroidalkoholen
erreichen. Vorzugsweise wird ein chromhaltiges Oxydationsmittel, z. B. Chromtrioxyd,
verwendet.
-
Die Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) und ihre Dehydroderivate
zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind im Gegensatz zum Progesteron
auch bei oraler Verabreichung progestational wirksam. Bei subkutaner Applikation
sind sie dem Progesteron um ein Vielfaches überlegen. Sie sind Hormonmittel, wie
ihre starke progestationale Wirksamkeit beweist. Außerdem sind die 4(5)-Dehydro-@
und 4 a(5)-Dehydroderivate nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der
entsprechenden 4(5)-Dihydro- und 4(5),6(7)-Bisdehydroderivate, bzw. 4 a(5)-Dihydro-
und 4 a(5),6(7)-Bisdehydroderivate. Zum Beispiel liefert die Hydrierung der 4(5)-Dehydrolactone
die entsprechenden 4(5)-Dihydrolactone, während die Behandlung dieser 4(5)-Dehydrolactone
mit einem chinoiden Wasserstoffakzeptor, z. B. Dichlordicyanbenzochinon, die entsprechenden
4(5),6(7)-Dehydroderivate liefert.
-
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydsäuren der Formel (III),
in welcher R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R" ß-Wasserstoff bedeutet,
werden zweckmäßigerweise aus einem 1,4-Pregnadien-3,20-dion mit wahlweisen 17a-Alkanoyloxy-und
wahlweisen 6a-Methylsubstituenten hergestellt. Diese 1,4-Diene werden am zweckmäßigsten
durch Reaktion mit Kaliumchlorid in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Osmiumtetroxyd
zu den entsprechenden 1,2-Diolen hydroxyliert. Durch Spalten dieser 1,2-Diole, vorzugsweise
durch Behandlung mit Bleitetracetat, erzielt man als Zwischenprodukt die 1,2 - Seco
- A - norpregn - 3 - en - 2 - carbonsäuren, die sich unter Herstellung der entsprechenden
1,2-Seco-A-norpregnan-2-carbonsäuren hydrieren lassen.
-
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydsäuren der Formel (III),
in denen R" eine Hydroxygruppe und R einen Alkanoyloxyrest bedeutet, werden zweckmäßigerweise
aus einem 17a-(Alkanoyloxy)-3ß-hydroxypregn-5-en-20-on hergestellt, das wahlweise
in 6-Stellung durch einen Methylrest substituiert ist: Als spezifisches Beispiel
wird 17a-Acetoxy-3ß-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on z. B. mit Perbenzoesäure epoxydiert,
so daß 17a-Acetoxy-5a,6a-epoxy-3ß-hydroxy-6ß-methylpregnan-20-on zusammen mit dem
entsprechenden 5ß,6ß-Epoxyd hergestellt wird. Die Reaktion jedes der letztgenannten
Epoxyde in Aceton mit wäßriger -Chromsäure liefert 17a - Acetoxy - 5a,6ß - dihydroxy
- 6a - methylpregnan-3,20-dion, das bei Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon
in Benzol 17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion ergibt. Die
entsprechende isomere 6a-Hydroxy-6ß-methylverbindung erhält man durch Reaktion des
obenerwähnten 17a-Acetoxy-5a,6a-epoxy-3ß-hydroxy-6ß-methylpregnan-20-ons mit Chromtrioxyd
in Pyridin, wobei 17a-Acetoxy-6a-hydroxy-6ß-methylpregn-4-en-3,20-dion entsteht,
und Reaktion der letztgenannten Verbindung mit Dichlordicyanbenzochinon in Benzol,
wobei 17a-Acetoxy-6a-hydroxy-6ß - methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion entsteht.
Diese 1,4-Diene werden anschließend hydroxyliert, worauf die Spaltung der auf diese
Weise entstandenen 1,2-Glykole vorzugsweise auf die im vorstehenden Absatz erwähnte
Weise erfolgt. Durch Hydrieren der entstandenen Aldehydsäure mit Wasserstoffgas
in Anwesenheit eines Katalysators erhält man die entsprechende gesättigte Säure.
Zum Beispiel liefert die Hydrierung von 17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure
17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-norpregnan-2-carbonsäure.
-
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydsäuren der Formel (I11),
welche Doppelbindungen in 4(5)- und 6(7)-Stellung enthalten, lassen sich durch Dehydratisierung
von Aldehydsäuren der Formel (III) herstellen, in der R" eine Hydroxygruppe bedeutet.
Nach einem typischen Beispiel führt die Dehydratisierung von 17a - Acetoxy - 6ß
- hydroxy - 6a - methyl-1-oxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure mit mit einem
sauren Katalysator, z. B. Salzsäure, in einer niederen aliphatischen Carbonsäure,
z. B. Essigsäure, zur Bildung von 17a-Acetoxy-6a-methyl-1-o xo-1,2-seco-A-norpregna-3,6-dien-2-carbonsäure.
-
Die Aldehydsäuren der Formel (IV) lassen sich aus einem 2a-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion
herstellen, das wahIweise 17a-Alkanoyloxy- und 6a-Methylsubstituenten enthalten
kann. Die letztgenannten Verbindungen erhält man aus den entsprechenden Verbindungen
ohne Hydroxysubstituenten in 2a-Stellung durch Bromierung, anschließende Reaktion
mit einem Alkaliacetat und Hydrolyse der entstandenen 2a-Acetoxyverbindung. Als
spezifisches Beispiel behandelt man 17a-Acetoxypregn-4-@en-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid
in Teträchlorkohlenstoff und läßt das entstandene 6-Bromderivat mit Kaliumacetat
in Essigsäure reagieren. wobei man 2a,17a-Diacetoxypregn-4-en-3,20-dion erhält.
Die selektive Hydrolyse dieses Diacetats z. B. mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Methanol
führt zur Bildung von 17a - Acetoxy - 2a - hydroxypregn - 4 - en - 3,20 - dion.
Die
2a-Hydroxy-Zwischenprodukte, die einen 6a-Methylsubstituenten enthalten, werden
vorzugsweise durch Reaktion eines 6a-Methylpregn-4-en-3,20-dions, das wahlweise
einen 17a-Alkanoyloxysubstituenten enthalten kann, mit Bleitetracetat in Essigsäure
hergestellt. Durch Hydrolyse des entstandenen 2a-Acetoxyderivates erzielt man die
erforderlichen 2a-Hydroxyzwischenprodukte. Die Reaktion dieser 2a-Hydroxy-Zwischenprodukte
mit Perjodsäure in wäßrigem Pyridin führt zur Spaltung des A-Ringes, wobei die entsprechenden
2,20-Dioxo-2,3-secopregn-4-en-3-carbonsäuren der Formel (IV) entstehen.
-
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
-
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.
In diesen Beispielen bedeuten die Mengenangaben - falls nicht anders angegeben -
Gewichtsteile.
-
Beispiel 1 Eine Lösung von 1 Teil 1,20-Dioxo-1,2-seco-A-norpregn-3-ep-2-earbonsäure
in 19,4 Teilen Chloroform wird mit einer Lösung aus 1 Teil Natriumborhydrid in 13
Teilen Wasser versetzt, die 1,3 Volumteile 10o/oiges wäßriges Natriumhydroxyd enthält,
und das entstandene Gemisch wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
werden .die' Schichten getrennt, und die organische Lösung wird nacheinander mit
verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert,
wobei man ein Gemisch der 20a- und 20ß-Isomeren von 20-Hydroxy-2-oxapregn-4-en-3-on
erzielt, das bei etwa 170 bis 176°C schmilzt.
-
Die wäßrige alkalische Schicht aus der Chloroformextraktion, welche
das Natriumsalz von 1,20-dihydroxy-1,2-seco-A-norpregnan-2-carbonsäure enthält,
wird angesäuert und danach mit Chloroform extrahiert, so daß man eine organische
Lösung erzielt, die nacheinander mit verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Durch
Umkristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man ein Gemisch der epimeren
20-Hydroxy-2-oxapregnan-3-one, das bei etwa 192 bis 200°C schmilzt.
-
Beispiel 2 Eine Lösung von 6 Teilen 20-Hydroxy-2-oxapregn-4-en-3-on
in 16 Teilen Aceton wird nach und nach mit 6 Volumteilen einer wäßrigen Lösung versetzt,
die 8normal an Chromtrioxyd und 8normal an Schwefelsäure ist. Man läßt die Lösung
etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen, dann wird eine kleine Menge Isopropylalkohol
zugesetzt, welche ausreicht, um die Zerstörung des Reaktionsmittelüberschusses zu
bewirken, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur konzentriert,
wobei man einen Rückstand erhält, der mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolschicht
wird nacheinander .mit Wasser, wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, dann
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zur Trockne
eingedampft. Die Umkristallisation dieses Rückstandes aus Isopropylalkohol ergibt
reines 2-Oxapregn-4-en-3,20-dion, das bei etwa 168 bis 169°C schmilzt. Diese
Verbindung ist ferner durch ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei etwa 223,5 m&.
mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 14150 gekennzeichnet.
-
Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von 20-Hydroxy-2-oxapregnan-3-on
in dem Verfahren des vorhergehenden Abschnitts erhält man 2-Oxapregnan-3,20-dion.
-
Beispiel 3 Ein Gemisch aus 2,73 Teilen 17a-Acetoxy-1,20-dioxo - 1,2
- seco - A - norpregn - 3 - en - 2 - carbonsäure, 2,7 Teilen Natriumborhydrid und
35,6 Teilen Isopropylalkohol wird etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; nach
Beendigung dieser Zeit wird das Gemisch homogen. Diese Lösung läßt man etwa 13/a
Stunde bei Raumtemperatur stehen, danach wird sie mittels eines Eisbades gekühlt
und mit 40 Teilen Aceton behandelt. Dieses Gemisch wird in eine eiskalte Lösung
gegossen, die 40 Teile Aceton, 200 Teile Wasser und 12 Teile konzentrierte Salzsäure
enthält. Durch Entfernung der Lösungsmittel mittels Verdampfung bei vermindertem
Druck erhält man einen Rückstand, der mit Chloroform extrahiert wird. Die entstandene
organische Lösung wird abgetrennt, nacheinander mit kaltem, verdünntem wäßrigem
Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation
des Rückstands aus Isopropylalkohol erhält man 17a-Acetoxy-2-oxapregn-4-en-3,20-dion,
das bei etwa 269 bis 275°C schmilzt. Diese Verbindung zeigt ein Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei etwa 223,5 mp. mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 14 900.
-
Durch Verwendung einer äquivalenten Menge 17a-Acetoxy-6a-methyl-1,20-dioxo-
I ,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure in dem Verfahren des vorstehenden Abschnitts
erhält map 17a - Acetoxy-6a-methyl-2-oxapregn-4-en-3,20-dion, welches ein Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei etwa 223 m#t mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 15 000
zeigt.
-
Beispiel 4 Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von 6a- Methyl
- I ,20- dioxo-1,2- seco-A -norpregn - 3 - en-2-carbonsäure in dem Verfahren von
Beispiel 1 erhält man 20-Hydroxy-6a-methyl-2-oxapregn-4-en-3-on und 20-Hydroxy-6a-methyl-2-oxapregnan-3-on.
Die Oxydation der 20-Hydroxygruppe dieser Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel
2 führt zur Bildung von 6a-Methyl-2-oxapregnen-4-en-3,20-dion mit einem Ultraviolettmaximum
bei etwa 224 m#t mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 14 000
sowie 6a-Methyl-2-oxapregnan-3,20-dion mit Infrarotmaxima in Chloroform bei etwa
5,79 und 5,85,u.
-
Beispiel 5 Ein Gemisch aus 1 Teil 17a-Acetoxy-6a-methyl-2,20 - dioxo
- 2,3 - secopregn - 4 - en - 3 - carbonsäure, 0,9 Teilen Natriumborhydrid und 120
Teilen von wasserfreiem Isopropylalkohol wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
dann mittels eines Eisbades abgekühlt und mit 8 Teilen Aceton behandelt. Das erhaltene
Gemisch wird zu einer eiskalten
Lösung gegeben, die 40 Teile Wasser,
8 Teile Aceton und 2,5 Teile konzentrierte Salzsäure enthält, und das Ganze wird
bei vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit
Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die organische Schicht
mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert unter vermindertem
Druck bei Raumtemperatur das Lösungsmittel ab, wobei man 17a-Acetoxy-2-hydroxy-6a-methyl-20-oxo-2,3-secopregn-4-en-3-carbonsäure
erhält. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die organische Schicht der Chloroformextraktion
auf einem Dampfbad zur Trockne einzudampfen, wobei man 17a-Acetoxy-6a-methyl- 3
- oxa-A- homopregn -4 a -en -4,20-dion erhält, das ein Ultraviolettabsorptionsmaximum
bei etwa 224 m[. mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 15 000
zeigt.
-
Beispiel 6 Ein Gemisch aus 1 Teil 2,20-Dioxo-2,3-secopregn-4-en-3-carbonsäure,
1 Teil Natriumborhydrid und 100 Teilen Wasser wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einem Salzsäureüberschuß angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und - bei Raumtemperatur und vermindertem
Druck konzentriert, wobei 2,20 - Dihydroxy- 2,3 - secopregn - 4- en-3-carbonsäure
erhalten wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad wird jedoch
20 - Hydroxy - 3 - oxa - A - homopregn -4 a - en - 4 - an hergestellt. Die Oxydation
der 20-Hydroxygruppe von 20-Hydroxy-3-oxa-A-homopregn-4 a-en-4-on durch das Verfahren
von Beispiel 2 führt zur Herstellung von 3-Oxa-A-homopregn-4 a-en-4,20-dion, das
durch ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei etwa 224 m#L mit einem molekularen
Extinktionskoeffizienten von etwa 15 000 gekennzeichnet ist. Beispiel 7 100
Teile 2,20-Dioxo-2,3-secopregn-4-en-3-carbonsäure in 1000 Teilen Tetrahydrofuran
werden nach und nach bei 0°C während einer Zeit von 5 Stunden mit 20,3 Teilen Lithiumaluminium-tri-(tert.-butoxy)-hydrid
versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einem Salzsäureüberschuß angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft,
wobei 20-Hydroxy-3-oxa-A-homopregn-4 a-en-on erhalten wird. Die Oxydation der 20-Hydroxygruppe
dieser Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 2 führt zu 3-Oxa-A-homopregn-4
a-en--1.20-dion.
-
Beispiel 8 Ein Gemisch aus 1 Teil 17a-Acetoxy-6a-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure
und 20 Teilen Eisessig in 0,5 Teilen eines 10%igen Palladium-Katalysators auf Holzkohle
wird in Kontakt mit einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 4 Wasserstoffatome
absorbiert sind. (Die gleiche Reaktion kann mit 1 Teil 17a-Acetoxy-6a-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregnan-2-carbonsäure
durchgeführt werden, wobei, so lange geschüttelt wird, bis 2 Wasserstoffatome absorbiert
sind.) Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird auf
dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man
erhält 17a - Acetoxy - 6a - methyl - 2 - oxapregnan-3,20-dion, das durch Infrarotmaxima
in Chloroform bei 5,80 und 5,861t gekennzeichnet ist.
-
Beispiel 9 Ein Gemisch aus I Teil 6a-Methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregnan-2-carbonsäure
(welche durch Reaktion von 1 Äquivalent 6a-Methyl-1,20-dioxo-1,2 - seco - A - norpregn
- 3 - en - 2 - carbonsäure mit 2 Atomen Wasserstoff hergestellt wurde), 20 Teilen
absolutem Äthanol und 1 Äquivalent Natriummethylat wird mit 1 Teil Natriummetall
versetzt und so lange gerührt, bis sämtliches Natrium verbraucht ist. Danach wird
das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Dieser
Ätherextrakt wird mit verdünntem Kaliumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein Gemisch von 6a-Methyl-2-oxapregnan-3,20-dion
und 20-Hydroxy-6a-methyl-2-oxapregnan-3-on. Bei Oxydation dieses Gemischs nach dem
Verfahren von Beispiel 2 erzielt man reines 6a-Methyl-2-oxapregnan-3,20-dion.
-
Beispiel 10 Ein Gemisch aus 1,l Teilen 17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure,
42 Teilen Essigsäure und 4 Vo- -lumteilen konzentrierter Salzsäure wird gerührt
und etwa l1/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Danach
wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünntem
wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, dann getrocknet und bei vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert,
und man erhält 17a-Acetoxy-6-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregna - 3,6 - dien
- 2 - carbonsäure, die bei etwa 282 bis 284,5°C schmilzt.
-
Eine Lösung von 0,822 Teilen 17a-Acetoxy-6-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregna-3,6-dien-2-carbonsäure
in 38 Teilen Chloroform wird mit einer Lösung von 0,1 Teil Natriumhydroxyd und 1,08
Teilen Natriumborhydrid in 16 Teilen Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
danach etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt,
und die organische Lösung wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und dann aus Isopropanol
umkristallisiert, wobei man 17a-Acetoxy-6-methyl-2-oxapregna-4,6-dien-3,20-dionerhält,
das bei etwa234,5bis 237 ° C schmilzt.
-
Bei Verwendung von 17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-carbonsäure
an Stelle der I7a-Acetoxy-6-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregna-3, 6-dien-2-carbonsäure
in dem Verfahren des vorhergehenden Abschnitts erhält man 17a-Acetoxy-6ß-hydroxy-6a-methyl-2-oxapregn-4-en-3,20-dion.
Bei Verwendung von 17a-Acetoxy-6a-hydroxy-6ß-methyl-1,20-dioxo-1,2-seco-A-norpregn-3-en-2-earbonsäure
in dem
Verfahren des vorhergehenden Abschnitts erhält man 17a -
Acetoxy - 6a - hydroxy - 6ß - methyl - 2 - oxapregn-4-en-3,20-dion.
-
Eine Lösung von 1,5 Teilen eines 17a-Acetoxy-6-hydroxy-6-methyl-2-oxapregn-4-en-3,20-dions
in 52 Teilen Essigsäure wird mit 5 Volumteilen konzentrierter Salzsäure behandelt.
Das erhaltene Gemisch wird gerührt und etwa 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre
am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol
extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, wobei
man 17a-Acetoxy-6-methyl-2-oxapregna-4,6-dien-3,20-dion erhält, das bei etwa 228
bis 230°C schmilzt.
-
Beispiel 11 Ein Gemisch aus 4 Teilen 17a-Acetoxy-6-hydroxy-6 - methyl
- 2 - oxapregnan - 3,20 - dion (das durch milde Hydrierung von .17a -Acetoxy - 6
- hydroxy-6 - methyl - 2 - oxypregn - 4 - en - 3,20 - dion hergestellt wurde), 1,3
Teilen Phosphorbxychlorid und 10 Teilen trockenem Pyridin läßt man etwa 4 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Wasser und Eis werden zugesetzt, und das erhaltene wäßrige
Gemisch wird auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und danach mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser,
verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 17a-Acetoxy-6-methyl-2-oxapregn-5-en-3,20-dion
erhält, das anschließend etwa 14 Stunden in einer Lösung von 9,5 Teilen Benzol und
0,5 Teilen Triäthylamin am Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft, wobei man 17a-Acetoxy-6a-methyl-2-oxapregn-4-en-3,20-dion erhält. Eine
andere Möglichkeit zur Herstellung der letztgenannten Verbindung besteht darin,
daß man eine Lösung von 17a-Acetoxy-6-hydroxy-6-methyl-2-oxapregnan-3,20-dion in
Toluol in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure etwa 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt.
-
Beispiel 12 Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von 17a-Acetoxy-6a-methyl-2,20-dioxo-2,3-secopregnan-3-carbonsäure
(die durch Hydrieren von 17a-Acetoxy - 6a - methyl - 2,20 - dioxo - 2,3 - secopregn
- 4 - en-3-carbonsäure mit 2 Atomen Wasserstoff hergestellt wurde) im Verfahren
von Beispiel 5 erhält man 17a-Acetoxy-2-hydroxy-6a-methyl-20-oxo-2,3-secopregnan-3-carbonsäure
und 17a-Acetoxy-6a-methyl-3 - oxa - A - homopregnan - 4,20 - dion mit Infrarotmaxima
in Chloroform bei 5,80 und 5,86,u.
-
Beispiel 13 Verwendet man im Verfahren des Beispiels 5 die äquivalente
Menge 17a-Acetoxy-2,20-dioxo-2,3-secopregn-4-en-3-carbonsäure, so erhält man 17a-Acetoxy-3-oxa-A-homopregn-4
a-en-4,20-dion vom Schmelzpunkt 259 bis 264°C.