DE1568950C

DE1568950C - Verfahren zur Herstellung von Steroideckige Klammer auf 17 alpha, 16 alpha-d eckige Klammer zu -oxyzolinen

Info

Publication number: DE1568950C
Authority: DE
Inventors: Gian Giacomo; Winters Giorgio; Mailand Nathanson (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
Publication date: 1972-07-20

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-[17a,16a-d]-oxazolinen der allgemeinen Formel

CH,

C-R"

in der R Ketosauerstoff, H, (ß-OH) oder H, (/3-OAcyl), R' = H₂ oder Ketosauerstoff und R" Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und von deren #- und zl⁵⁽⁶⁾-Derivaten. Bei den keine Doppelbindung aufweisenden Steroiden handelt es sich um 5cc-Pregnane.

Im erfindungsgemäßen Verfahren, verlaufen am D-Ring des Pregnanmoleküls die folgenden Umsetzungen :

CH₃
CO
O

- OH'

Sie werden dadurch bewirkt-, daß man ein 16/3,17/3-Epoxy-20-keto-17a-pregnan der allgemeinen Formel

CH₃
CO

meinen Formel R"COOH umsetzt und das erhaltene 16a-Acyloxy-17a-azid in Gegenwart eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators katalytisch hydriert, gegebenenfalls gebildetes 16a-Hydroxy-17a-acylamido-Derivat in Benzol mit einer katalytischen Menge Säure behandelt und gegebenenfalls eine bei der Umsetzung mit dem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid eingeführte 3/J-Acyloxygruppe hydrolysiert.

ίο Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Gewichtsteil 16/3,17jS-Epoxyd mit 2 bis 4 Gewichtsteilen Natriumazid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, die Stickstoffwasserstoffsäure aus ihren Salzen freizusetzen vermag, unter Rückfluß erhitzt. Die Säure verwendet man in einer Menge von mindestens 1 bis 3 Äquivalenten je Mol Epoxyd. Das erhaltene 16a-Hydroxy-17a-azido-steroid wird dann unter Anwendung üblicher Verfahren acyliert, z. B. durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, wobei gleichzeitig eine in 3-Stellung vorhandene /S-OH-Gruppe in eine /3-OAcyl-Grüppe übergeführt wird. Nachfolgend wird das 16a-Acyloxy-17a-azido-steroid in Gegenwart eines Pt-, Pd- oder Ni-Katalysators zu einem in 2'-Stellung substituierten [17a,16a-d]-Oxazolin hydriert.

Bei der Durchführung der ersten Stufe, d. h. der Aufspaltung des Epoxydrings, kann in bestimmten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder wasserfreiem Dimethylsulfoxid, die Umsetzung so gesteuert werden, daß Steroisomere des 16a-Hydroxy-17a-azidosteroids erhalten werden. So hat man die Bildung von 16/3-Hydroxy-17α-azido-steroid und/oder 16/3-Hydroxy-17/3-azido-steroid zusammen mit dem erwünschten 16a-Hydroxy-17a-azido-steroid beobachtet. Beide Stereoisomere lassen sich durch Aldolumlagerung leicht in die Verbindung II überführen. Hierzu bringt man eine Lösung des unerwünschten Stereoisomeren mit einem alkalischen Mittel, wie Alkalimetallhydroxiden, Erdalkalihydroxiden, Ammoniak oder Natriumazid in Berührung. Gelegentlich können auch wasserfreie saure Mittel die Umlagerung herbeiführen, jedoch benötigen diese längere Zeit. Ein weiteres Nebenprodukt wird gelegentlich beobachtet, wenn das 16a-Acyloxy-17a-azido-steroid in das Oxazolin IV übergeführt wird. Es besteht aus dem 16a-Hydroxy-17a-acylamido-derivat der Teilformel

CH,

R'

in der R Ketosauerstoff oder H, (/3-OH) und R' = H₂ oder Ketosauerstoff bedeutet, oder dessen /f- oder /]⁵⁽⁶'-Derivat in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, die Stickstoffwasserstoffsäure aus ihren Salzen freizusetzen vermag, mit Natriumazid unter Rückfluß erhitzt, das erhaltene 16a-Hydroxy-17a-azid mit dem Anhydrid oder -Chlorid einer Säure der allge-CO

NHCOR'

OH

das leicht, z. B. durch Behandeln mit Spuren eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure in Benzol in das Oxazolin übergeführt werden kann.

Sowohl die Steroidoxazoline als auch die meisten der im erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischen- und Nebenprodukte haben interessante pharmakologische, insbesondere progestatische Eigenschaften. Die Steroidoxazoline stellen außerdem wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung hochwirksamer therapeutischer Verbindungen dar.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel 1

5a-Pregnen-3/3-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-3-acetat

a) Eine Mischung aus 20 g \6ß,17ß - Epoxy-5a,17a-pregnan-3/S-ol-ll,20-dion, 60 g NaN₃, 4,2 cm³ H₂SO₄, 150 cm³ Wasser und 300 cm³ Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand (19,7 g) aus Äthylacetat umkristallisiert; F. = 233 bis 234° C; [α] „ = -48,3° (c = 0,5; CH₃OH). Das mit Essigsäureanhydrid - Pyridin hergestellte 3/9,16a-Diacetat des 17a-Azido-5a-pregnan-30,16a-diol-ll,20-dions schmilzt bei 167 bis 169°C; [a]_D = -82,4° (c = 0,5; CHCl₃).

b) Eine Lösung von 38 g 17a-Azido-5a-pregnan-3!S,16a-diol-ll,20-dion-3,16-diacetat in 2300 cm³ Methanol wird bei normalem Druck in Gegenwart von 11g PtO₂ hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde in Benzol, das Spuren p-Toluolsulfonsäure enthält, auf Siedetemperatur gehalten. Man erhält das gewünschte 5a-Pregnan-3(3-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyl-oxazolin-3-acetat in quantitativer Ausbeute; F. = 243 bis 248°C; [α] ₀ =78,5° (c = 0,5; CHCl₃).

Das erhaltene 3,3-Acetat läßt sich leicht durch kurzes Erhitzen unter Rückfluß mit einer Wasser-Methanol-Lösung von KOH oder verdünnter Salzsäure in die 3^-Hydroxyverbindung überführen.

Der Ausgangsstoff wurde in folgender Weise hergestellt: Zu einer Lösung von 175 g 5a-Pregn-16-en-3/S-ol-ll,20-dion-3-acetat in 2300 cm³ Tetrahydrofuran wurden im Dunkeln unter Rühren zunächst 1340 cm³ 0,46n-HClO₄ und danach 115,3 g N-Bromacetamid gegeben. Nach 4 Stunden wurde der Überschuß an N-Bromacetamid durch Zugabe von Natriumbisulfit zersetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Ausbeute 230 g na-Brom-Sa-pregnan-Sftlo/S-diol-ll^O-dion-3-acetat; F. = 169 bis 172⁰C; Schmelzpunkt aus Benzol 195 bis 198⁰C; [α] ₀ = 19,9° (c = 0,5; CHCl₃).

Das entsprechende 3-Propionat kann auf die gleiche Weise hergestellt werden und schmilzt bei 173 bis 175⁰C.

Zu einer siedenden Lösung von 222 g der obigen Verbindung in 2000 cm³ Methanol wurde eine Lösung von 73 g KOH in 111 cm³ Wasser und 435 cm³ Methanol gegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch auf etwa ein Fünftel seines Volumens eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 140 g 16/9,17/3-Epoxy-5a,l7a-pregnan-3/?-ol-11,20-dion; F.= 175 bis 178°C; [a]₀ = -11,3° (c = 0,5; CHCl₃) (nach der Umkristallisation aus Benzol). Das Acetat schmilzt bei 205 bis 207° C.

B e i s ρ i e 1 2

5a-Pregnan-3ß-ol-l l,20-dion-[17a,16«-d]-oxazolin-3-formiat

In analoger Weise wie im Beispiel 1 wurde aus 16ß, 17/?-Epoxy-5a, 17«-pregnan-3/?-ol-11,20-dion das 5a - Pregnan - 3ß - öl.-. 11,20 - dion - [17a, 16a - d] - oxazolin-3-formiat hergestellt. F. = 177 bis 179⁰C; [a] „ = 98,2° (c = 0,5; CHCl₃).

Beispiel 3

5-Pregnen-3(5-ol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin und sein 3-Acetat

a) Zu einer Lösung von 40 g 16ftl7j3-Epoxy-17a-pregn-5-en-3(S-ol-20-on in 400 cm³ Dimethylformamid werden 6,8 g 98%ige H₂SO₄ in 8 cm³ Wasser und dann 80 g Natriumazid gegeben. Nach 2 Stunden bei 120 bis 125⁰C wird das noch heiße Gemisch mit 300 cm³ einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt, danach werden langsam 700 cm³ warmes Wasser zugegeben. Nach plötzlichem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag gesammelt und getrocknet. Rohausbeute 40,2 g Produkt, das unmittelbar für die nachfolgende Acetylierung verwendet wird. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmolz bei 216 bis 217°C; [a]₀ = -127,5° (c = 1; CHCl₃).

b) Das in 80 cm³ Pyridin gelöste 17a-Azido-pregn-5-en-3/S,16a-diol-20-on wird bei Raumtemperatur mit 46,5 cm³ Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch in verdünnte 2%ige Salzsäure gegossen und der Niederschlag gesammelt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 186bisl88°C; [α] _D = -159°(c= 1; CHCl₃). Ausbeute 26 g (53%) 17a-Azido-pregn-5-en-3/S,16a-diol-20-dion-3,16-diacetat.

c) Eine Lösung von 10 g der obigen Verbindung in 3000 cm³ Methanol wird mit 30 g Raney-Ni hydriert. Nach einer Stunde wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 9,3 g 17a -Acetamido - pregn - 5 - en - 3 β, 16α - diol - 20 - on-3-acetat. Diese Verbindung wird durch lstündiges Erhitzen zum Sieden mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol zum Oxazolin cyclisiert. Die Lösung wird mit verdünntem NaHCO₃ gewaschen und anschließend zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,8 g rohes Oxazolin vom Schmelzpunkt 164 bis 168⁰C. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 7 g (77%) vom Schmelzpunkt 174 bis 176⁰C und durch weiteres Umkristallisieren einer geringen Menge aus Methanol 5 - Pregnen - 3ß - öl - 20 - on - [17α,16α - d] - 2' - methyloxazolin-3-acetat vom Schmelzpunkt 177° C erhalten.

d) 22 cm³ einer l%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung werden zu einer Lösung von 5 g 5-Pregnen-3/3 - öl - 20 - on - [17α,16α - d] - 2' - methyloxazolin-3-acetat in 80 cm³ Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Essigsäure neutralisiert, auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit warmem Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen erhält man 3,5 g (77%) 5-Pregnen-3£-ol-20-on-[17a,16a]-2'-methyloxazolin; F. = 200 bis 205° C; [α] ₀ = 5,5° (c = 0,5; CHCl₃).

Beispiel 4
4-Pregnen-3,20-dion-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin

Ebenso erhielt man aus 17a-Pregn-4-en-3,20-dion-16/?,17/?-epoxyd über das na-Azido^-pregnen-loa-ol-3,20-dion (F. = 225 bis 227⁰C; [a]₀ =1° (c = 0,5; CHCl₃) und dessen 16a-Acetat (F. = 124 bis 125°C; [«]₀ = -68,4° (c = 0,5; CHCl₃) das 4-Pregnen-3,20-dion-[ 1 Ta. 16a-d]-2'-methyloxazolin; Ausbeute

77%; F. = 196 bis 198° C; [α]₀ = 130,5° (c = 0,5; CHCl₃).

Beispiel 5

5a-Pregnan-3,l l,20-trion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wird eine Lösung von 38 g loftnß-Epoxy-Sa-pregnan-S/S-ol-11,20-dion in Aceton bei Raumtemperatur mit einer 8normalen Lösung von H₂CrO₄ in H₂SO₄ oxydiert. Man erhält 37 g (97%) 16ftl7/3-Epoxy-5a-pregnan-3,11,20-trion; F. = 205 bis 208° C; [_a]₀=9,4° (c = 0,79; CHCl₃).

a) 20 g des erhaltenen Produktes werden zu einer Aufschlämmung von 60 g Natriumazid in Dimethylsulfoxid und H₂SO₄ (100:1) gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 90°C erhitzt und dann in 5%ige wäßrige Salzsäure gegossen. Dann wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltene Lösung mit NaHCO₃ neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wird in Methanol-Tetrahydrofuran (6 : 4,8) aufgenommen. Dann werden unter Stickstoff und unter Rühren 95 cm³ wäßriges 10%iges K₂CO₃ zugegeben. Die Temperatur wird unter 20⁰C gehalten. Es wird noch 30 Minuten gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Nach der Zugabe von Wasser werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das Produkt durch Perkolieren über Kieselsäuregel gereinigt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das na-Azido-Sa-pregnan-loa-ol-S.ll^O-trion bei 225 bis 228°C; Ausbeute 18 g (80%).

b) 10 g dieser Verbindung werden in 70 cm³ wasserfreiem Pyridin gelöst und bei 0° C mit 6,5 cm³ Benzoylchlorid umgesetzt. Nach 7stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in ¹J₂ 1 5%ige wäßrige Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, neutralisiert den Extrakt und dampft zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus Äthyläther schmilzt das na-Azido-Sa-pregnan-loa-ol-3,H,20-trion-16-benzoat bei 220 bis 222⁰C; [a]_D = -95,3° (c = 0,5; CHCl₃); Ausbeute IO g (78%).

c) Eine Lösung von 6 g der obigen Verbindung in Äthylacetat wird unter Wasserstoff mit 1,5 gRaney-Ni gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Benzol aufgenommen und mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach lstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Zur vollständigen Ausfällung des Produktes wird Hexan zugefügt. Ausbeute 3,2 g (75%) 5a-Pregnan-3,1 l,20-trion-[17a,16a-d]-2'-phenyloxazolin; F.

= 150 bis 160⁰C; [α], = -14,6° (c = 0,5; CHCl₃).

Beispiel 6

5a-Pregnan-3/J-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-

2'-phenyloxazolin-3-benzoat

a) 37 g na-Azido-Sa-pregnan-SjS.loa-diol-11,20-dion, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 185 cm³ Pyridin gelöst und vorsichtig bei 0° C mit 27,5 cm³ Benzoylchlorid behandelt. Das gekühlte Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird es in 2000 cm³ Eiswasser gegossen, das 130 cm³ Salzsäure enthält. Der Rückstand wird gesammelt, gewaschen, in etwa 200 cm³ Diäthyläther zum Sieden gebracht und nach dem Abkühlen gewonnen. Ausbeute des so erhaltenen Dibenzoylderivats: 52 g; F. = 223 bis 225° C; [a]₀ = -83,9° (c = 0,5; CHCl₃).

b) 38 g Ha-Azido-Sa-pregnan-Sftlöa-diol-11,20-dion-3,16-dibenzoat werden in 1400 ecm Äthylacetat gelöst und bei Normaldruck mit 2,5 g PtO₂ hydriert. Nach 3 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 cm³ Benzol aufgeschlämmt und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Danach wird es über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 28 g 5a-Pregnan-3jS-ol-11,20-dion-[17a, 16a-d] -2'-phenyloxazolin-3-benzoat; F. = 216 bis 217° C; [a]_D = 20,7° (c = 0,5; CHCl₃).

Beispiel 7

5a-Pregnan-3(S-ol-ll,20-dion-[17a,17a-d]-2'-butyloxazolin und sein 3-Valeriat

a) 50 g des nach Beispiel 1 hergestellten, in 500 cm³ CH₂Cl₂ und 200 cm³ Pyridin gelösten 17a-Azido-5a - pregnan-3(3,16a-diol-11,20-dions werden mit 39,6 cm³ Valerylchlorid behandelt, das in 250 cm³ CH₂Cl₂ gelöst ist und bei -15 bis -18° C tropfenweise zugegeben wird. Nach lstündigem Rühren bei -15⁰C wird das Gemisch mit 10%iger wäßriger Salzsäure, NaHC O₃ und H₂ O gewaschen, über Na₂S O₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 44,26 g (61,6%) 17a-Azido-5a-pregnan-Sftloa-diol-l 1,20-dion-3,16-divaleriat; F. = 110bisll2°C;[a]_D = -63,6°(c = 0,5; CHCl₃).

b) 10 g des obigen in 450 cm³ Methanol gelösten Produktes werden 4,5 Stunden in Gegenwart von PtO₂ als Katalysator hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft; der Rückstand besteht aus 5a-Pregnan-3£-ol-ll,20-dion-[17a,16a-d]-2'-butyloxazolin-3-valeriat. Durch Hydrolyse in einer methanolischen KOH-Lösung erhält man das entsprechende 3/3-01, das nach der Umkristallisation aus Ligroin bei 136 bis 137° C schmilzt; [α] _D = 80,5° (c = 0,5; CHCl₃).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Steroid-[17a, 16a-d]-oxazolinen der allgemeinen Formel

CH₃

C=O

/N

R'

R"

in der R Ketosauerstoff, H, {ß-OFL) oder H, (/ϊ-OAcyl), R' = H₂ oder Ketosauerstoff und R" Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und von deren «d⁴- und ^''"'-Derivaten,

wobei die keine Doppelbindung aufweisenden Steroide 5a-Pregnan darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16/3,17/3-Epoxy-20-keto-17a-pregnan der allgemeinen Formel

CH₃

CO

R'

IO

in der R Ketosauerstoff oder H, (/3-OH) und R' = H₂ oder Ketosauerstoff bedeutet, oder dessen Δ⁴'- oder <d⁵⁽⁶⁾-Derivat mit Natriumazid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, die Stickstoffwasserstoffsäure aus ihren Salzen freizusetzen vermag, unter Rückfluß erhitzt, das erhaltene 16a-Hydroxy-17a-azid mit dem Anhydrid oder Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel R"C00H umsetzt, das erhaltene 16a-Acyloxy-17a-azid in Gegenwart eines Platin-, Palladiumoder Nickelkatalysators katalytisch hydriert, gegebenenfalls gebildetes 16a -Hydroxy- 17a- acylamido-Derivat in Benzol mit einer katalytischen Menge Säure behandelt und gegebenenfalls eine bei der Umsetzung mit dem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid eingeführte 3/S-Acyloxygruppe hydrolysiert.

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