DE1593687C - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo eckige Klammer auf d,e eckige Klam mer zu steroiden der Androstan und Preg nanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo eckige Klammer auf d,e eckige Klam mer zu steroiden der Androstan und Preg nanreiheInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel
von neuen Benzo[d,e]steroiden der Androstan- und ^i
Pregnanreihe der allgemeinen Formel
γ-Β
worin A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine der folgenden Gruppierungen
(CH2Jn
(CH2),,
OW
(CH2).
in denen W Methyl oder Äthyl und η 1 oder 2 ist und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A
eine Acetyl-, /J-Hydroxyacetyl- oder /J-Acyloxyacetylgruppe
und B Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, R Wasserstoff oder Methyl,
X Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder einen Ketosauerstoff, Y Wasserstoff, eine /J-Hydroxygruppe
oder einen Ketosauerstoff und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet und worin X Wasserstoff,
eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, nur wenn B, Y und Z Wasserstoff und A eine Hydroxy-
oder Acyloxygruppe darstellen; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende
4-Allyliden-J5-3-ketosteroide der allgemeinen Formel
■ ' ' · - ' ■'".■■■ . . ■·'
55
II
60
H,C
IO
ν-Β
III
CH,
und/oder entsprechende 4-Allenyl-.J5-3-ketosteroide
worin A1 eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A1 eine Acetyl-, /3-Hydroxyacetyl- oder /J-Acyloxyacetylgruppe
und B Wasserstoff eine Hydroxy- oder Acyl- (f
oxygruppe darstellt und R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Verdünnungsmittel
bei einer Temperatur von 50 bis 180°C in Gegenwart von Platin oder Palladium als Cyclodehydrierungskatalysator
erhitzt, dann gegebenenfalls die 17-Acyloxygruppe nach an sich bekannten Methoden
hydrolysiert, anschließend gegebenenfalls, nur wenn A1 eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y
und Z Wasserstoff sind,
a) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe mit einem Metallhydrid zur entsprechenden
3/S-Hydroxygruppe reduziert und dann gegegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit
einer üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls
b) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe zur Bildung einer entsprechenden 3-Desoxoverbindung
katalytisch hydriert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem üblichen Acylierungsmittel verestert oder *
gegebenenfalls -
c) nach an sich bekannten Methoden eine 17/J-Hydroxyverbindung
mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt oder gegebenenfalls
d) nach an sich bekannten Methoden eine 17/J-Hydroxyverbindung
mit einem niedrigen Alkylenoläther und/oder Dialkylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanone bei einer Temperatur über
.70° C umsetzt oder gegebenenfalls
e) nach an sich bekannten Methoden eine 17/J-Hydroxyverbindung
mit den Methyl- oderÄthylenoläther oder Dimethyl- oder Diäthylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanons bei einer
Temperatur unter 700C in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Benzo[d,e]steroide der Androstan- und Pregnanreihe
der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Verbindungen
eine unerwartete antigonadotrope Wirkung auf und sind daher zur Verminderung der Bildung der
Hypophysehormone nützlich.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen
der Androstanreihe sind das Benz[d,e] androstan- 17/?-ol-3-on der Formel
OH
^- OAcyl
15
und seine 17-Ester, insbesondere das 17^-Acetat.
Solche Verbindungen zeigen eine hervorragende antigonadotrope Wirksamkeit und eine gute anabole
Wirkung ohne androgene Nebenwirkungen.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbin- 20 dungeil der 19-Nor-androstanreihe sind das 19-Norbenz[d,e]androstan-17/?-ol-3-on
der Formel
worin Acyl die obengenannte Bedeutung hat, die 3-Keto-21-hydroxy-benzo[d,e]steroide der Formel
CH7OH
HO
30
γ- OH
das· 17a-Äthinyl-19-nor-benz[d,e]androstan-17/3-ol- 35
3-on der Formel
OH
H,C
- C = CH
4o
45
und ihre 17-Ester, insbesondere die 17/J-Acetate.
Solche Verbindungen besitzen ovulationshemmende 50 Eigenschaften.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Pregnanreihe sind die 3-Keto-21-desoxybenzo[d,e]steroide
der Formeln
55
60
und die 9a-Halogen-, insbesondere die 9a-Fluor- und 9a-Chlorabkömmlinge, die 9a-Halogen-16a- oder
-16/S-methylabkömmlinge, insbesondere die 9a-Fluor-16a-methyl-
und 9a-Fluor-16^-methylabkömmlinge der genannten 21-Hydroxy-benzo[d,e]steroide, sowie
auch die 17a- und/oder 21-Ester der oben aufgezählten Verbindungen.
Die erste Verfahrensstufe besteht aus einer katalytischen Cyclodehydrierung von 4-Allyliden-z)5-3-ketosteroiden
der Formel II oder von 4-Allenyl-zl5-3-ketosteroiden
der Formel III öder von Mischungen der genannten Verbindungen in einem organischen Verdünnungsmittel.
Als Verdünnungsmittel verwendet man im allgemeinen wasserfreie organische Lösungsmittel. Obwohl
man sowohl in polarem als auch in apolarem Medium arbeiten kann, ist es bevorzugt, polare
Lösungsmittel, insbesondere Pyridin, α-, β- oder
y-Picolin, y-Kollidin, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin,
Pyrazin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Dimethyl-o-toluidin,
Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Benzonitril, Zimtsäureäthylester, n-Butanol,
n-Pentanol, zu verwenden. Pyridin und Dimethylformamid sind die bevorzugten Verdünnungsmittel.
Die Cyclodehydrierung wird allgemein durchgeführt, indem man den Ausgangsstoff im gewählten
Verdünnungsmittel löst oder suspendiert und die Mischung bei einer Temperatur von 50 bis 18O0C,
vorzugsweise von 100 bis 155°C, 1 bis 10 Stunden in Gegenwart von Palladium oder Platin als Cyclodehydrierungskatalysatoren
erhitzt.
Die Katalysatoren werden im allgemeinen auf geeignete Träger, wie Kohle- oder Asbestträger, mit
einem Gehalt von 2 bis 30% an Metall verwendet. Bevorzugter Katalysator ist Palladiumkohle.
Die Cyclodehydrierungsstufe liefert 3-Keto-benzo[d,e]steroide
der Androstan- oder Pregnanreihe der Formel
OW
IV
15
worin A1, B, R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben.
Die 3-Keto-benzo[d,e]steroide werden aus dem Reaktionsgemisch üblicherweise, z. B. durch Eindampfen
des Lösungsmittels und Umkristallisieren oder durch Verdünnung mit Wasser und Abfiltrieren
oder Ausziehen, isoliert.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X verschieden von Ketosauerstoff ist, werden
die 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel IV, in der A1 eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y
und Z Wasserstoff darstellen, einer Reduktion mit einer Metallhydrid nach den üblichen Methoden,
z. B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder tert.-Butoxyaluminiumhydrid,
unterworfen. Die 3-Ketogruppe wird zur Bildung eines 3-Hydroxy-benzo[d,e] steroids reduziert,
und gegebenenfalls kann die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem üblichen Acylierungsmittel zur
Bildung eines 3-Acyloxy-benzo[d,e]steroids verestert werden.
Ferner kann die 3-Ketogruppe der Verbindungen der Formel IV, in der A1 eine Hydroxy- oder Acyloxy-,
gruppe und B, Y und Z Wasserstoff darstellen, katalytisch hydriert werden, indem man solche Verbindungen
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Platin auf geeignete Träger behandelt. So erhält man
Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff ist.
Wenn das erhaltene 3-Keto-benzo[d,e]steroid der Formel IV eine 17/9-Acyloxygruppe aufweist, kann
diese üblicherweise, z. B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen, hydrolysiert werden.
Wenn das erhaltene 3-Keto-benzo[d,e]steroid eine freie sekundäre Hydroxy gruppe in der 17-Stellung
enthält, kann dieses mit' Dihydrofuran oder Dihydropyran oder mit einer funktioneilen Verbindung des.
Cyclopentanons oder des Cyclohexanons umgesetzt werden, um 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel I,
worin A eine der folgenden Strukturen hat:
—O
Struktur a
(CH2)n
60
65
(CH2),,
—O
Struktur c
(CH2)„
in denen η und W die obengenannte Bedeutung haben, zu erhalten. Diese Verbindungen sind die
17jS-Tetrahydrofuryläther (Struktur a, η = 1), die 17/?-Tetrahydropyranyläther (Struktur a, η = 2),
die 17/?-(l'-Cyclopentenyl)-äther (Struktur b, η = 1),
die 17/9-(l'-Cyclohexenyl)-äther (Struktur b, η = 2),
die 17^-(l'-Alkoxy)-cyclopentyläther (Struktur c, η = 1)
und die 17(S-(r-Alkoxy)-cyclohexenyläther (Struktur c,
η — 2) der 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel IV,
in der A1 eine Hydroxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff darstellen.
Solche Verbindungen können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Tetrahydrofuryl-
und die Tetrahydropyranyläther werden durch Umsetzung des 17/?-Hydroxy-3-keto-benzo[d,e]steroids
mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt. Die Cyclopentenyl-
und die Cyclohexenyläther werden durch Umsetzung des 17/?-Hydroxy-benzo[d,e]steroids mit
einer funktionellen Verbindung des Cyclopentanons oder Cyclohexanons, insbesondere mit einem Methylenoläther
und/oder Dimethylacetal oder mit einem Äthylenoläther und/oder Dimethylacetal bei einer
Temperatur über 80° C hergestellt. Die 17-(1'-Alkoxy> cyclopentyl- und -cyclohexyläther werden durch Umsetzung
des 17/?-Hydroxy-3-keto-benzo[d,e]steroids mit dem Methyl- oder Diäthylacetal des Cyclopentanons
oder des Cyclohexanons unter 700C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines sauren
Katalysators hergestellt.
Die 4-Ällyliden- und 4-Allenylverbindungen der
Formeln II und III, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden,
stellen eine Reihe von in der Literatur noch nicht beschriebenen Steroidverbindungen dar. Sie werden
hergestellt, indem man 3-Propargyl-enoläther von
zl4-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe
der allgemeinen Formel
A1
CH ξ C — CH, — O
ν" Β
Struktur b
worin A1, B, R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer Claisenschen
Umlagerung erhitzt. Durch Erhitzen in einem kohlenwasserstoffartigen Verdünnungsmittel mit Siedepunkt
über 100° C liefern die Propargylenoläther der Formel V eine Mischung der 4-Allyliden-zl5-3-ketosteroide
der Formel II und der entsprechenden 4-Allenyl-zl5-3-ketosteroiden der Formel III.
Zur Durchführung der Reaktion werden die 3-Propargyl-enoläther in dem kohlenwasserstoffartigen Verdünnungsmittel,
vorzugsweise in Toluol oder Xylol, gelöst oder suspendiert und die erhaltene Mischung
wird 1 bis 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
Unter solchem Erhitzen wandelt der Propargylrest zur Bildung der obengenannten 4-Allyliden- und 4-A1-lenylverbindungen
um.
Die Mischung der so erhaltenen zwei Verbindungen kann zur Cyclodehydrierungsstufe unmittelbar verwendet
werden, aber die einzelnen 4-Allyliden- und 4-Allenyl-zl5-3-ketosteroide können durch fraktionierte
Kristallisierung aus der Mischung abgetrennt und einzeln zur Reaktion gebracht werden. Im
allgemeinen ist es bevorzugt, die Cyclodehydrierung ohne weitere Reinigung auf die Mischung der 4-Allyliden-
und 4-Allenylverbindungen durchzuführen.
Die respektive Menge der bei der Claisenschen Umlagerung erhaltenen 4-Allyliden- und 4-=Allenylzl5-3-ketosteroide
hängt' sowohl von dem Ausgangssteroid als auch von den Reaktionsbedingungen ab.
Im allgemeinen werden die 4-Allenylverbindungen in geringerer Menge im Vergleich mit den entsprechenden
4-Allylidenverbindungen erhalten. Ferner sind
die 4-Allenyl-3-ketoverbindungen der Formel III verhältnismäßig unbeständig und wandeln sich leicht in
die beständigeren 4-Allylidenverbindungen durch einfache Chromatographie ihrer Lösungen auf Tonerde
um.
Die 3-Propargyl-enoläther der "Formel V werden
ihrerseits aus den entsprechenden niedrigen Alkylenoläthern
oder aus Enolestern oder auch aus Ketalen durch eine Austauschreaktion mit Propargylalkohol
nach den Patenten 1 119 264 und 1 159 940 hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronacetats in 50 cm3 Toluol wird etwa 8 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand einer fraktionierten Kristallisierung unterworfen. So erhält man
das 4-Allenyl-17/5-acetoxy-zl5-and'rostan-3-on; F. 135
bis 137°C, [α]? = -84° (Dioxan, c = 0,5%) und
das 4-Allyliden- 17/?-acetoxy-zl5-androsten-3-on; F. 130
bis 133°C, [α]?? = -84° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von 2 g 4-Allyliden-17/3-acetoxy-zl5-androsten-3-on
in 30 cm3 Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/9-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on;
F. 143 bis 145°C;[a]f = -14,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allenyl-17/S-acetoxy-zl5-androsten-3-ons in 30cm3
Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte
Rückstand liefert das 17/3-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronacetats in 50 cm3 Toluol wird etwa 8 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der aus einem Gemisch von
4-Allyliden- 17/3-acetoxy- Js-androsten-3-on und
4-Allyliden- 17/?-acetoxy-zl5-androsten-3-on bestehende
Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung auf Tonerde chromatographiert. Durch Eluieren mit
Benzol, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren, erhält man mit 70%iger Ausbeute
reines 4-Allyliden -1 7/3- acetoxy - Δ3 - androsten - 3 - on.
Diese Verbindung wird in Pyridin in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle wie im Beispiel 1 cyclodehydriert.
So erhält man das 17/?-Acetoxy-benz[d,e]-androsta'n-3-on.
Beispfel 4
" Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronpropionats in 50 cm3 Toluol wird etwa
8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der
aus einem Gemisch von 4-Allyliden-17/3-propionoxyzl5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/3-propionoxyzl5-androsten-3-on
bestehende Rückstand in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird
4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle bei 115°C erhitzt. Der Katalysator wird
abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand
liefert das 17/?-Propionoxy-benz[d,e]androstan-3-on; F. 129 bis 1310C, [α]? = -13° (Dioxan,
c = 0,5%).
■ Beispiel 5
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronbutyrats in 50 cm3 Toluol wird 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der aus einem
Gemisch von 4-Allyliden-17/3-butyroxy-/!5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/J-butyroxy-z]5-androsten-3-on
bestehende Rückstand in 50 cm3 Dimethylformamid in Gegenwart von. 100 mg 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das n/S-Butyroxy-benzfji^androstan-3-on;
F. 82 bis 83° C; [a]f = -12° (Dioxan, c = 0,5%).
5 g 3-Propargyl-enoläther des 19-Nortestosteronacetats
werden in 50 cm3 Toluol gelöst und die erhaltene Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der au.s einem Gemisch von 4-AlIyHdCn-HzS-ECCtOXy-W-HOr-
<d5-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/S-acetoxy-19-nor-J5androsten-3-on
bestehende Rückstand in 50 cm3 ' Pyridin gelöst und die Lösung 4 Stunden in Gegenwart
von 300 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren erhält man das 17/3-Acetoxy-19-nor-benz[d,e]androstan-3-on;
F. 182 bis 1850C, IaYi = -56,5° (Dioxan, c = 0,5%).
3 g 3-Propargyl-enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats
in 50 cm3 Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels
wird der aus einer Mischung von 4-AHyliden-17a-äthinyl-17/3-acetoxy-19-nor-^]5-androsten-'
3-on und 4-Allenyl-17α-äthinyl-17/3-acetoxy-19-norzl5-androsten-3-on
bestehende Rückstand in 30 cm3 Pyridin gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden in Gegen-
209 626/140
wart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht, der Katalysator abfiltriert, das
Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. So erhält man na-Äthinyl-17/3-acetoxy-19-nor-benzo[d,e]androstan-3-on;
F. 229 bis 2310C; [α]» = -81° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des
Progesterons in 50 cm3 Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel zur
Trockne im Vakuum eingedampft. Der aus einer Mischung von 4-Allyliden- und 4-Allenyl-z15-pregnen-3,20-dion
bestehende Rückstand wird in Petroläther gelöst und die Lösung auf Tonerde chromatographiert.
Durch Eluierung mit Petroläther erhält man reines 4-Allyliden-zl5-pregnen-3,20-dion; F. 178 bis
181°C, [α]? = -26,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von Ig des erhaltenen 4-Allylidenzl5-pregnen-3,20-dions
in 30cm3 Pyridin wird 4Stunden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion; F. 214 bis
215°C; [α]?? = +53° (Dioxan, c = 0,5%).
Dasselbe Produkt wird erhalten, indem man der Cyclodehydrierung die Mischung von 4-Allyliden-
und 4-Allenyl-zis-pregnen-3,20-dion unmittelbar unterwirft.
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des 21-Acetoxy-zl4-pregnen-17a-ol-3,20-dions (Reichsteins
Verbindung S) in 50 cm3 Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels
wird der aus einem Gemisch von 4-Allyliden-21-acetoxy-zl5-pregnen-17a-ol-3,20-dion
und 4-Allenyl - 21 - acetoxy- A5 - pregnen - 17a -,öl- 3,20- dion bestehende'Rückstand
in Pyridin gelöst und die Lösung 4 Stunden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 4 erhält man das 21-Acetoxy-benzo[d,e]pregnan-17a-ol-3,20-dion;
F. 164 bis 166°C, [α]?? = +58° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Cortisonacetats in 30 cm3 Toluol wird 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel eingedampft und der aus einem Gemisch von 4-Ally-Iiden-21-acetoxy-<d5-pregnen-17a-ol-3,l
1,20-trion und 4-Allenyl-21-acetoxy-zl 5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion
bestehende Rückstand in 30 cm3 Pyridin gelöst. Man gibt der Mischung 200 mg Palladiumkohle hinzu und
kocht unter Rückfluß 4 Stunden lang. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 21-Acetoxybenzo[d,e]pregnan-17a-ol-3,l
1,20-trion; F. 269 bis 271°C; [all2 = +131° (Dioxan, c = 0,5%).
60 Beispiel 11
Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosterons in 50 cm3 Toluol wird 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der aus einer Mischung
von 4-Allyliden-/J5-androsten-17/i-ol-3-on und 4-Allenyl-/15-androsten-17/?-ol-3-on
bestehende Rückstand in 30 cm3 Dimethylanilin gelöst. Man erhitzt die
Lösung etwa 5 Stunden bei 1150C in Gegenwart
von 100 mg 5%iger Palladiumkohle, dann dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert
den Rückstand aus Methanol um. So erhält man dasBenz[d,e]androstan-17£-ol-3-on;F. 194bis 196°C;
[ays = -2,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Eine Lösung der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17ß-acetoxy-zl5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17jS-acetoxy-zl5-androsten-3-on in
50 cm3 o-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 1350C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Die durch Dünnschichtchromatographie
gefolgte Umsetzung liefert das 17/S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on. Ausbeute
30%.
Eine Lösung von 2 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allyliden-17^-acetoxy-zl5-androsten-3-ons in 50cm3
■^-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei 1300C in Gegenwart
von 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der % Katalysator, wird abfiltriert, das Lösungsmittel im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/3-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist. ;
Eine Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/?-acetoxy-/15-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/3-acetoxy-zl5-androsten-3-on in
50 cm3 Benzonitril wird 4 Stunden bei 138° C in Gegenwart
von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkriställisiert. So erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17ß-acetoxy-il5-androsten-3-on und
4-Allenyl-17/3-acetoxy-zl5-androsten-3-on wird in
20 cm3 Zimtsäureäthylester gelöst und die erhaltene Lösung 5 Stunden bei 12O0C in Gegenwart von 100 mg
5%iger Palladiumkohle erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem
im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17ß-acetoxy-zl5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/S-acetoxy-zl5-androsten-3-on in
30 cm3 Cyclopentanon wird 4 Stunden bei 1200C
in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das
Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das Hß-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Ally!iden-17/Ö-acetoxy-/J5-androstan-
3-on und 4-Allenyl-17/?-acetoxy-zl:>-androsten-3-on in
50 cm3 η-Amylalkohol wird 4 Stunden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht.
Die durch Dünnschichtchromatographie gefolgte Umsetzung liefert mit 30%iger Ausbeute das 17j3-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on.
. Beispiel 18
Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 8 beschriebenen 4-Allyliden-.d5-pregnen-3,20-dions in 50 cm3 Pyridin
wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg Platinasbests unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie
im Beispiel 1 erhält man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion, das mit dem im Beispiel 8 beschriebenen
Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/9-acetoxy-/l5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17jS-acetoxy-zl5-androsten-3-on in
30 cm3 y-Kollidin wird 4 Stunden bei 120° C in Gegenwart
von 100 mg Platinkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
So erhält man das 17/S-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen
Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/S-acetoxy-/l5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/S-acetoxy-^5-androsten-3-on in
30 cm3 Pyrazin wird 4 Stunden bei 115° C in Gegenwart
von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel
im Vakuuin eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 10 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-AUyliden-17/3-acetoxyzl5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17/3-acetoxy-zl5-androsten-3-on
in 100 cm3 Pyrimidin wird 3 Stunden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft
und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 3 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/3-acetoxy-zl5-androsten-3-on
und 4-Allenyl-17j8-acetoxy-zl5-androsten-3-on in
50 cm3 a-Picolin wird 5 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus
Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/J-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
1 g 4-Allyliden-/l5-pregnen-3,20-dion wird in 30 cm3
Chinolin gelöst und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 115°C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle
erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion, das mit dem im Beispiel
8 beschriebenen Produkt identisch ist.
Einer Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17ß-acetoxy-zl5-androsten-
3-on und 4-Allenyl-17j3-acetoxy-zl5-androstan-3-on in
20 cm3 Dimethylsulfoxyd gibt man 100 mg 10%ige Palladiumkohle zu. Die Mischung wird 3 Stunden
bei 115° C erhitzt, darin abgekühlt, mit Wasser verdünnt
und aus Methylenchlorid ausgezogen. Die mit Wasser gründlich gewaschenen Auszüge werden zur
Trockne einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert 300 mg 17/?-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
B e i s ρ i e 1 25
Einer Lösung von 600 mg des im Beispiel 1 beschriebenen 17/S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-ons in
15 cm3 Tetrahydrofuran gibt man 120 mg Natriumborhydrid hinzu. Nach Stehen über Nacht wird die
Mischung im Vakuum einkonzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. So erhält man 550 mg 17/?-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3/S-ol;
F. 160 bis 162°C; [α]2/ = -12°
(Dioxan, c = 0,5%).
B e i s ρ i e1 26
Einer Lösung von 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 cm3 Äther tropft man unter Rühren eine Lösung
von 2,5 g 17/3-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on in 35 cm3 Tetrahydrofuran und 65 cm3 Äther hinzu. Die
Mischung wird am Wasserbad erwärmt, dann mit Wasser vorsichtig verdünnt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Äther ausgezogen und die vereinigten Ätherauszüge eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit
15 cm3 Pyridin und 7,5 cm3 Essigsäureanhydrid aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelasen. Aus der eisgekühlten Mischung scheidet sich ein Niederschlag ab, der, nach Abfiltrieren und
Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol, 2,22 g 3/3,17jS-Dimethoxy-benz[d,e]androstan liefert;
F. 159 bis 160,5° C; [a] S* = -47° (Dioxan, c = 0,5%).
„ B e i s ρ i e 1 27
500 mg 17ß-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on werden in 10 cm3 Methanol und 10 cm3 Tetrahydrofuran
gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Absorbierung
von 3 Mol Wasserstoff wird der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt und die Lösung im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aus Methanol aufgenommene, kristallinische Rückstand liefert
300 mg 17j3-Acetoxy-benz[d,e]androstan; F. 102 bis 104° C.
Eine Mischung von 2 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allyliden-17/3-acetoxy-,d5-androsten-3-ons in
50 cm3 Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 1200C
in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft. Der aus rohem
17/S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on bestehende Rückstand wird durch Behandeln mit Kaliumcarbonat
verseift. So erhält man das Benz[d,e]androstan-17/J-ol-3-on,
das mit dem im Beispiel 11 beschriebenen Produkt identisch ist.
Eine Mischung von 1 g Benz[d,e]androstan-17ß-ol-3-on,
3 cm3 Cyclopentanondimethylketal, 5 cm3 Dimethylformamid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird
etwa 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann mit einigen Tropfen Pyridin abgestumpft und im Vakuum
eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/S-(r-Cyclopentenyloxy)-benz[d,e]- ·
androstan-3-on; F. 152 bis 154°C, [a] S* = +15°
(Dioxan, c = 0,5%).
Beispiel 29 '
Einer Lösung von 1 g Benz[d,e]androstan-17/S-ol-3-on
in 10 cm3 tert.-Butylalkohol gibt man 100 mg Pyridintosylat und 1 cm3 Cyclohexanonmethylenoläther
hinzu. Nach Stehen über Nacht erhält man das 17 β - (1'- Methoxy- cyclohexyloxy- benz[d,e] androstan-3-on
als kristallinischen Niederschlag.
Einer wasserfreien Lösung von 1 g Benz[d,e]androstan-17/S-ol-3-on
in 100 cm3 Benzol gibt man 2 cm3 Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung abgestumpft, dann das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/?-(2'-tetrahydropyranyloxy)-benz[d,e]androstan-3-on.
Aus dem 3-Propargylenoläther von 9a-Fluorll/?,17/S-diol-androstan-3-on-17-acetat
erhält man auf die in den vorangehenden Beispielen beschriebene Weise das 9a-Fluor-17-acetoxybenzo[d,e]androstanllß-ol-3-on,
das bei 200 bis 202° C schmilzt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-[d,e]steroiden der Androstan- und Pregnanreihe
der allgemeinen Formel
45
k--B
35
40
worin A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine der folgenden Gruppierungen
55
(CH2)„
60
65
und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3'Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A eine Acetyl-, ß-Hydroxyacetyl- oder
/3-Acyloxyacetylgruppe und B Wasserstoff, eine
Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, R Wasserstoff oder Methyl, X Wasserstoff, eine Hydroxy-
oder Acyloxygruppe oder einen Ketosauerstoff, Y Wasserstoff, eine /S-Hydroxygruppe oder einen
Ketosauerstoff und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet und worin X Wasserstoff, eine Hydroxy-
oder Acyloxygruppe sein kann, nur wenn B, Y und Z Wasserstoff und A eine Hydroxy- oder
Acyloxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 4-A1-lyliden-zl5-3-ketosteroide
der allgemeinen Formel
11 €>
und/oder entsprechende 4-Allenyl-zl5-3-ketosteroide
der allgemeinen Formel
■ A1
k-B
III
in denen W Methyl oder Äthyl und η 1 oder 2 ist
worin A1 eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A1 eine Acetyl-, /S-Hydroxyacetyl- oder /9-Acyloxyacetylgruppe
und B Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R, Y und Z die
obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur
von 50 bis 1800C in Gegenwart von Platin oder Palladium als Cyclodehydrierungskatalysator erhitzt,
dann gegebenenfalls die 17-Acyloxygruppe nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert,
. anschließend gegebenenfalls, nur wenn A1 eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y und Z
Wasserstoff sind,
a) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe mit einem Metallhydrid zur entsprechenden
3/S-Hydroxygruppe reduziert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
mit einem üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls
b) nach an sich bekannten Methaden die 3-Ketogruppe zur Bildung einer entsprechenden
3-Desoxoverbindung katalytisch hydriert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
mit einem üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls
c) nach an sich bekannten Methoden eine 17jS-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran
oder Dihydrofuran in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt oder gegebenenfalls
d) nach an sich bekannten Methoden eine 17/S-Hydroxyverbindung mit einem niedrigen
Alkylenoläther und/oder Dialkylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanons bei einer
Temperatur über 70° C umsetzt oder gegebenenfalls
e) nach an sich bekannten Methoden eine 17^-Hy dr oxy verbindung mit den Methyl- oder
Äthylenoläther oder Dimethyl- oder Diäthylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanons
bei einer Temperatur unter 70° C in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Pyridin oder
Dimethylformamid bei 80 bis 155° C durchführt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 30% Palladiumkohle
als Dehydrierungskatalysator verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von 4-A1-lenyl-
und 4-Allyliden-zl5-3-ketosteroiden, die
durch Erhitzen eines 3-Propargyl-enoläthers eines zl4-3-Ketosteroids der Androstan- oder Pregnanreihe
der allgemeinen Formel
CH == C — CH2 — O
worin A1, B, R, Y und Z die im Anspruch 1 definierte'
Bedeutung haben, bei einer Temperatur über 100° C in einem kohlenwasserstoffartigen Lösungsmittel,
insbesondere in Toluol, hergestellt wurde, als Ausgangsmaterial verwendet.
209 626/140
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