CH539621A - Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 15,16B-MethylensteroidenInfo
- Publication number
- CH539621A CH539621A CH312567A CH312567A CH539621A CH 539621 A CH539621 A CH 539621A CH 312567 A CH312567 A CH 312567A CH 312567 A CH312567 A CH 312567A CH 539621 A CH539621 A CH 539621A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- starting material
- methylene
- stirred
- dione
- steroids
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- -1 15,1 6-methylene steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- MNRGTYIVYMTMKH-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinylpropane Chemical compound CC(C)=S=O MNRGTYIVYMTMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000005457 ice water Substances 0.000 abstract description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGPTIGIORBDQX-LXCYWZEASA-N (8r,9s,13s,14s)-13-methyl-3-(oxan-3-yloxy)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)CC2=CC=3OC1CCCOC1 HRGPTIGIORBDQX-LXCYWZEASA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- CQBIFASRYMRWLF-UHFFFAOYSA-N oxidosulfanium Chemical compound [SH2]=O CQBIFASRYMRWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden. vorzugsweise von Steroiden der östran- und Androstan-Reihen, mit der Teilformel EMI1.1 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende Al5-17-Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert. Die Methylenierung erfolgt z.B. derart, dass man von einem Dimethlylsulfoxid-methosalz, wie zum Beispiel dem Halogenid, Perchlorat, Methylsulfat, ausgeht, es in Dimethylsulfoxid mit einer Base, wie zum Beispiel Kalium- oder Natrium-tertiär-butylat, Kalium- oder Natriummethylat oder -äthylat oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zum Dimethylmethylensulfoniumoxid umsetzt, u. dieses ohne Isolierung bei Temperaturen von -40 bis 100ob, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, mit dem x, ,3-ungesättigten Keton zur Reaktion bringt. Über die Reaktion a,p-ungesättigter Ketone mit Dimethylmethylensulfoniumoxid ist schon einiges bekannt geworden [vgl. Chem. Ber. 98 (1965), S. 1470 und DPB 1183 500. Trotzdem ist der glatte Reaktionsverlauf im vorliegenden Fall überraschend, denn der Fachmann weiss, dass Al5-17-Ketone alkalikatalysiert leicht zu A14-17-Ketonen dekonjugiert bzw. in Al5-17-Ketone der 14B-Reihe umgewandelt werden tJ. Amer. Chem. Soc. 82 (1960), S. 32091. Darüber hinaus ist die erfindungsgemässe Addition an die 15,16-Doppelbindung in ,8-Stel- lung überraschend, weil bei Verwendung von Dimethylmethylensulfoniumoxid bekanntermassen die Methylengruppe in a-Stellung eingeführt wird (DBP 1183 500). Neben dem Al5-17 Keton kann das Ausgangsmaterial beliebige andere, gegen das Methylenierungsreagenz inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Hydroxylgruppen, die auch in verestertem oder veräthertem Zustand vorliegen können, ebenso Alkylgruppen und Halogenatome. Man muss aber bedenken, dass besonders reaktionsfähige Halogenatome unter den Methylenierungsbedingungen mitreagieren können. So werden beispielsweise Chlor- oder Bromhydrine unter alkalischen Bedingungen in Epoxyde umgewandelt. Ausserdem kann ein Halogenion gegen ein eingesetztes Anion ausgetauscht werden. Die eigentliche Methylenaddition an die A15-Doppelbindung wird jedoch durch solche Nebenreaktionen nicht beeinträchtigt. Als störende Gruppen seien leicht reagierende gesättigte Ketogruppen, wie zum Beispiel in 3-Stellung, oder a,a-ungesättigte Ketogruppen, die am p-ständigen Kohlenstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen, wie '-3-Ketone, erwähnt. Bevorzugte Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens stellen A1s-17-Ketosteroide mit folgenden Strukturen im A-Ring inkl. der Cs-C-Bindung dar: EMI1.2 wobei X Wasserstoff, ein Alkyl-, Tetrahydropyranyl od. Acylrest ist, EMI1.3 wobei Z Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und Y eine der Gruppen EMI1.4 ist, wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest darstellt, sowie EMI1.5 wobei Z Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet. Die erfindungsgemäss herstellbaren 15,16ss-Methylen- steroide können entweder aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel oder aufgrund ihrer reaktionsfähigen Strukturen als neuartige Ausgangsstoffe zur Herstellung neuer Steroide dienen. Beispiel I 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 50%ige Suspension in öl, 60 mMol) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (60 mMol) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung (ca. 40 Min.) gerührt. Dann werden 14,42 g A15- -Sa-Androsten-313-ol-17-on (50 mMol) eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 14,4 g Rohprodukt. Man filtriert dann in Benzol über die 20fache Menge Kieselgel und kristallisiert den Eindampfrückstand des Eluates aus Diisopropyläther/Aceton. Man erhält 10,5 g 15,16ss-Methy- len-5a-androstan-3B-ol- 17-on vom Schmelzpunkt 2312330C. Beispiel 2 220 ml Dimethylsulfoxid, 2 g Natriumhydrid und 18 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Dann werden 20 g l5qDehydroöstronmethyläther eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 20 g Rohprodukt, das man in Benzol über die 25fache Menge Kieselgel filtriert. Die nach dem Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen ergeben 14,16 g 15,16p-Methylen- (10) -östratrien-3-ol-17-on-3-methyläther vom Smp. 169- 170,50C (aus Diisopropyläther). Beispiel 3 a) Aus den Lösungen von 6,4 g 'f3s5'10)l5 Ostra- tetraen-3-ol-17-on in 200 ml Benzol bzw. von 240 mg p Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Die Lösungen werden nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt, mit 40 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Schliesslich wird durch Ausschütteln mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung die Säure neutralisiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen hinterbleibt #1,2,5,(10),15-Östratraen-3-ol-17-on-3-tetra- hydropyranyläther, der aus Essigester umkristallisiert bei 180-1820C schmilzt; Ausbeute: 6,74 g. b) Die Suspension von 2,29 g Trimethyloxosulfoniumjodid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 429 mg Natriumhydrid /öl-Suspension (50%ig) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach gibt man 2,6 g A135'l0) '5-Ostratetraen-3-ol 17-on- -3-tetrahydropyranyläther zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschliessend wird die Base mit Eisessig neutralisiert, der Ansatz in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag filtriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes erhält man 1,8 g 15B,16P- -Methylen-#1,3,5(10)-östratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropy- ranyläther vom Schmelzpunkt 166- 1690C. Beispiel 4 1 g #1,3,5,(10)-östratetraen-3-ol-17-on wird mit einer aus 1,16 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 220 mg Natriumhydrid/öl-Suspension (50%ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten Dimethlylmethylensulfoniumoxidlö sung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1 g 15,16p-Methylen-Al 35'l '-östratrien-3-ol-17-on. Beispiel 5 900 mg #1,3,5,(10)15-Östratetraen-3-ol-17-on-3-acetat werden mit einer aus 1,04 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 200 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%.ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten Dimethylmethylensulfonium oxidlösung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Man erhält 600 mg 15,16P-Me- thylen-Z\l 3,5,(10)-östratrien-3-ol-17-on-3-acetat. Beispiel 6 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 5%ige Suspension in öl, 60 mMol) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (60 mMol) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (ca. 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g 10-5f3-Andro- sten-3,17-dion-3-äthylenketal (F.: 177,5 - 178,50C; hergestellt aus 5p-Androstan-3p-ol-17-on durch Ketalisierung, Bromierung der 16-Stellung mit Pyn.diniumbromid- perbromid, Oxydation der 3-OH-Gruppe und Ketalisierung zum 16-Brom-5ss-androstan-3,17-dion-diäthylenke- tal,. Dehydrobromierung mit Kalium-tert.-butylat in Xylol und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wässrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten nach, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt (14,3 g) durch Chromatographie. Man erhält 11,7 g 15,1 6B-Methylen-SP-androstan-3, 17- -dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 191 - 1930C (aus Diisopropyläther). Beispiel 7 175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (ca. 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g Al5-5lo -Andro- sten-3,17-dion-3-äthylenketal (F.: 148,5 - 149,50C; hergestellt aus #15-5α-Androsten-3ss-ol-17-on-17-äthylenke- tal [Chem. Listy, 51, 1885 (1957) und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 (1960)] durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierung der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wässrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie. Man erhält 10,7 g 15,16k-Methylen-5-androstan-3,17- -dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 157,5 - 1590C (aus Diisopropyläther). Beispiel 8 Analog Beispiel 1 werden 17,5 ml Dimethylsulfoxid, 144 mg Natriumhydrid und 1,33 g Trimethyloxosulfoniumjodid 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,43 g (5 mMol) A55-Androstadien-3ss-ol- -17-on eingetragen, und es wird weitere 3 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Reinigung des durch Eiswasserfällung isolierten Rohproduktes erhält man 15, 16ss-Methylen-#5-androsten-3ss-ol-17-on. Beispiel 9 17,5 ml Dimethylsulfoxid, 144 mg Natriumhydrid und 1,33 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,42 g A415- -Androstadien-3, 17-dion (hergestellt aus A5t5-Androsta- dien-3P-ol-17-on-17-äthylenketal durch Oxydation - in 3 Stellung und Ketalspaltung) eingetragen und 3 Stunden nachgerührt. Nach chromatographischer Reinigung des durch Eiswasserfällung isolierten Rohproduktes erhält man 15,16p-Methylen-A4-androsten-3,17-dion.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 15,1 6-Methylenste- roiden der Teilformel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende A15-17- -Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 15,16P-Methylensteroide der östranund Androstanreihe herstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'5-5a-Androsten-3s-ol-17-on als Ausgangsmaterial verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #1,3,5(10),15-Östratetraen-3-ol-17-on-3- -methyläther als Ausgangsmaterial verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #1,3,5(10)15-östratetraen-3-ol-17-on-3- -tetrahydropyranyläther als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man #1,3,5(10),15-östratetraen-3-ol-17-on 17-on als Ausgangsmaterial verwendet.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Al 03,15-Östratetraen-3-ol-17-on-3- -acetat als Ausgangsmaterial verwendet.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man A15-5ss-Androsten-3,17-dion-3-äthy- lenketal als Ausgangsmaterial verwendet.8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man #15-5α-Androsten-3,17-dion-3-äthylen- ketal als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man As '5-Androstadien-3fi-ol-17-on als Ausgangsmaterial verwendet.10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man A4 '5-Androstadien-3,17-dion als Ausgangsmaterial verwendet.11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der Gruppierung EMI3.1 herstellt, in welcher Formel der A-Ring inkl. die C5C6 Bindung eine der folgenden Strukturen aufweist: EMI3.2 wobei X Wasserstoff. einen Alkyl-, Tetrahydropyranyloder Acylrest bedeutet, EMI3.3 wobei Z Wasserstoff oder der Methylrest ist und Y eine der Gruppen EMI3.4 bedeutet, wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyloder Acylrest darstellt, sowie EMI3.5 wobei Z Wasserstoff oder der Methylrest ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC038777 | 1966-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH539621A true CH539621A (de) | 1973-07-31 |
Family
ID=7434854
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH312567A CH539621A (de) | 1966-04-02 | 1967-03-03 | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden |
| CH175873A CH540896A (de) | 1966-04-02 | 1967-03-03 | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH175873A CH540896A (de) | 1966-04-02 | 1967-03-03 | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3470160A (de) |
| CH (2) | CH539621A (de) |
| GB (1) | GB1182283A (de) |
| NL (1) | NL6704612A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700702A (en) * | 1970-12-02 | 1972-10-24 | Hoffmann La Roche | New 15{62 ,16{62 -methylene steroids |
| US3994937A (en) * | 1972-02-11 | 1976-11-30 | Schering Aktiengesellschaft | 15α,16α-Methylene-4-estren-17β-ols |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3127396A (en) * | 1964-03-31 | Chj co | ||
| US3243434A (en) * | 1964-05-25 | 1966-03-29 | Olin Mathieson | 4, 5-and 6, 7-methylene pregnanes |
| US3338928A (en) * | 1965-09-09 | 1967-08-29 | Syntex Corp | Fused halocyclopropyl steroids |
| US3365446A (en) * | 1967-02-15 | 1968-01-23 | Syntex Corp | 3-substituted methylene and halomethylene pregnanes |
-
1967
- 1967-03-03 CH CH312567A patent/CH539621A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-03-03 CH CH175873A patent/CH540896A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-03-28 US US626426A patent/US3470160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-03-31 NL NL6704612A patent/NL6704612A/xx unknown
- 1967-04-03 GB GB05174/67A patent/GB1182283A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH540896A (de) | 1973-10-15 |
| DE1593500A1 (de) | 1971-07-08 |
| GB1182283A (en) | 1970-02-25 |
| DE1593500B2 (de) | 1975-07-31 |
| US3470160A (en) | 1969-09-30 |
| NL6704612A (de) | 1967-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0100874B1 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE1468035C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19äthylsteroiden und die Verbindung 19äthyl-5alpha-androstan-3beta, 17betadioL | |
| CH539621A (de) | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden | |
| DE3427486A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden | |
| CH624684A5 (de) | ||
| Bladon et al. | Preparation and decomposition of some steroidal 4′ β, 5′-dihydro-[17α, 16-c] pyrazoles | |
| DE1593500C3 (de) | 15,16 beta-Methylensteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1468905A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| US2862011A (en) | Production of 2-bromo-keto-11-oxygenated-4,17-(20)-pregnadiene-21-oic acid esters | |
| CH494213A (de) | Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen | |
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| US2915535A (en) | Process and intermediates to produce substituted 4-bromo-21-acetoxy-pregnane-3, 20-dione compounds | |
| DE1668641C3 (de) | 4-Oxa-sterolde und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2521231A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten | |
| DE2531145C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe | |
| US2779774A (en) | 3beta-oxy-delta16-allopregnenedione-11, 20 and process | |
| DE1593687C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo eckige Klammer auf d,e eckige Klam mer zu steroiden der Androstan und Preg nanreihe | |
| AT271759B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2β-Methylensteroiden | |
| US4102883A (en) | 19,8-Lactone steroid derivatives and processes of preparation thereof | |
| DE1568688C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-on | |
| US4134891A (en) | 14-Functionalized 8,19-oxido steroids and processes for preparation thereof | |
| DE2433178A1 (de) | In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe | |
| US3153646A (en) | Process for the production of 11beta, 12beta-epoxypregnane-3, 20-dione | |
| AT233184B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden | |
| AT270884B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4,6-Pregnadienderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |