DE1593500B2 - 15,16 beta-Methylensteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
15,16 beta-Methylensteroide sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
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- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
gekennzeichnet, daß man ent-I15-17-Ketosteroide
an der 15(16)-Dop-
dadurch
sprechende
pelbindung
sprechende
pelbindung
a) mit Dimethylmethylensulfoniumoxid oder
b) durch Anlagerung von Diazomethan und Stickstoffabspaltung aus dem entstandenen
Pyrazolinring in an sich bekannter Weise
methyleniert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l15-5</-Androsten-3p'-ol-17
- on, ι1·3·5«0»·15 - Ustratetraen - 3 - öl - 17 - on-3
- methyläther oder ι1·3·5»10'·15 - östratetraen-3-öl-17-on-3-tetrahydropyranyläther
als Ausgangsmaterial verwendet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15,16/<
- Methylensteroiden der östran- und Androstan-Reihe der allgemeinen Teilformel
35
40
45 welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entsprechende
I1;>-17-Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung
methyleniert.
Die Methylenierung erfolgt derart, daß man von einem Dimethylsulfoxid-methosalz (wie z. B. dem
Halogenid, Perchlorat, Methylsulfat) ausgeht, es in Dimethylsulfoxid mit einer Base, wie z. B. Kaliumoder
Natrium-tertiär-butylat, Kalium- oder Natriummethylat oder -äthylat oder Natriumhydrid in einem
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zum Dimethylmethylensulfoniumoxid umsetzt,
und dieses ohne Isolierung bei Temperaturen von —40 bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
mit dem «,//-ungesättigten Keton zur Reaktion
bringt.
15/?,16/f-Methylensteroide der allgemeinen Formel
eine Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeuten und der Α-Ring in folgenden Strukturen
vorliegen kann:
Z Z
55 worin
.60 eine Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeuten und der Α-Ring in folgenden Strukturen vorliegen
kann:
Z Z
65
in denen X ein Wasserstoffatom, den Methyl- oder Tetrahydropyranylrest, Y H2, H(OH) oder H(OR),
X-O
in denen X ein Wasserstoffatom, den Methyl- oder Tetrahydropyranylrest, Y H2, H(OH) oder H(OR),
worin R einen niederen Alkyl- oder Alylrest darstellt, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet.
Über die Reaktion «,//-ungesättigter Ketone mit
Dimethylmethylensulfoniumoxid ist schon einiges bekanntgeworden (vgl. Chem. Ber. 98 [1965], S. 1470 *s
und DT-PS 11 83 500). Trotzdem ist der glatte Reaktionsverlauf
im vorliegenden Fall überraschend, denn der Fachmann weiß, daß lI5-17-Ketone alkalikatalysiert
leicht zu I14-17-Ketonen dekonjugiert bzw. in ,
I15-17-Ketone der 14//-Reihe umgewandelt werden
(J. Amer. Chem. Soc. 82 [1960], S. 3209). Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Addition an die
15,16-Doppelbindung in //-Stellung überraschend, weil
bei Verwendung von Dimethylmethylensulfoniumoxid bekanntermaßen die Methylengruppe in «-Stellung
eingeführt wird (DT-PS 11 83 500).
Eine weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht auch in der Anlagerung von Diazomethan an
die !'^-Doppelbindung und der nachträglichen Spaltung
des entstandenen Pyrazolinringes unter. Ver-Wendung
der dafür bekannten Arbeitsweisen* Auch bezüglich des Diazomethan - Verfahrens ist überraschend,
daß die Methylengruppe in //-Stellung an die 15,16-Doppelbindung angelagert wird, denn aus der
Literatur ist bekannt, daß bei Anlagerung der Methylengruppe nach diesem Verfahren die Addition ebenfalls
in «-Stellung erfolgt (DT-PS 11 07 663).
Neben dem lI5-17-Keton kann das Ausgangsmaterial
beliebige andere, gegen das Methylenierungsreagenz inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen
im obigen Sinne sind beispielsweise Hydroxylgruppen, die auch in verestertem oder veräthertem Zustand
vorliegen können, ebenso Alkylgruppen und Halogenatome. Man muß aber bedenken, daß besonders
reaktionsfähige Halogenatome unter den Methylenierungsbedingungen mitreagieren können. So werden
beispielsweise Chlor- oder Bromhydrine unter alkalischen Bedingungen in Epoxyde umgewandelt. Außerdem
kann ein Halogenion gegen ein eingesetztes Anion ausgetauscht werden. Die eigentliche Methylenaddition
an die !^-Doppelbindung wird jedoch durch solche Nebenreaktionen nicht beeinträchtigt.
Als störende Gruppen seien leicht reagierende gesättigte Ketogruppen, wie z. B. in 3-Stellung, oder
«,//-ungesättigte Ketogruppen, die am //-ständigen
Kohlenstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen, wie l'-S-Ketone, erwähnt.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen lIS-17-Ketosteroide mit
folgenden Strukturen im Α-Ring dar:
XO
X = Wasserstoff, Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder Acylrest,
Y = H2, HOH, HOR oder
O—CH,
0-CH2
wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, und Z Wasserstoff oder eine
Methylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Steroide
dar. So können die erfindungsgemäßen 15//, 16//-Methylen-östron-ather
nach dem Fachmann bekannten Verfahren in die anabol stark wirksamen 15//,16/>'-Methylen-19-nor-4-androsten-3-on
(vgl. DT-PS 15 93 501) übergeführt werden. Wird beispielsweise 15//, 16// - Methylen - I1 ·3·5(10) - östratrien - 3 - öl -17 - on-3
- methyläther bzw. -tetrahydropyranyläther der Birch-Reduktion mit anschließender saurer Hydrolyse
(und Acetylierung) unterworfen, so erhält man die durch eine günstige Dissociation zwischen anaboler
und androgener Wirkung ausgezeichneten Steroide 15//,16//-Methylen-19-nor-4-androsten-17//-ol-3-on
(und 15//,16//-Methylen-19-nor-4-androsten-17//-ol-3-on-17-acetat).
175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 50%ige Suspension in öl, 6OmMoI) und
13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (6OmMoI) werden
bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung (etwa 40 Minuten) gerührt. Dann werden
14,42 g I15 - 5« - Androsten - 3// - öl - 17 - on
(5OmMoI) eingetragen und weitere 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 14,4 g Rohprodukt. Man filtriert dann in Benzol über
die 20fache Menge Kieselgel und kristallisiert den Eindampfrückstand des Eluates aus Diisopropyläther/
Aceton. Man erhält 10,5 g 15,16/>'-Methylen-5«-androstan-3//-ol-17-on
vom Schmelzpunkt 231 bis 233° C.
220 ml Dimethylsulfoxid, 2 g Natriumhydrid und 18 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur
bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Dann werden 20 g 15-Dehydroöstronmethyläther
eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 20 g
Rohprodukt, das man in Benzol über die 25fache Menge Kieselgel filtriert. Die nach dem Dünnschichtchromatogramm
einheitlichen Fraktionen ergeben
14,16 g 15,16/? - Methylen - zl1·3·5'10» - östratrien-3-öl-17-on-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 169 bis 170,50C (aus Diisopropyläther).
B e i s ρ i el 3
Eine Lösung von 2 g ,i^suoms . östratetraen-3-ol-17-on-3-methylätherin
15 ml Methylenchlorid gibt man zu 100 ml einer ätherischen Diazomethanlösung
(hergestellt aus 10 g Nitrosomethylharnstoff). Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen, filtriert «o
das ausgefallene Pyrazolinderivat ab und kristallisiert aus Aceton/Methylenchlorid um.
Man erhält 1,39 g vom Schmelzpunkt 220 bis 223° C (unter Gasentwicklung).
1 g Pyrazolin-Derivat trägt man in eine Mischung von 80 ml Aceton und 0,3 ml Bortrifluorid-ätherat ein
und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch, kristallisiert
das getrocknete Rohprodukt (0,91 aus Diisopropyläther um und erhält 0,82 g 15,16/^-Methylen-·!1·3-5110'-östratrien-3-Ο1-17-ΟΠ-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 169 bis 1700C.
a) Aus den Lösungen von 6,4 g /lI-3-5<10)'ls-östratetraen-3-ol-17-onin200ml
Benzol bzw. von 240 mg p-ToIuolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope
Destillation das Wasser entfernt. Die Lösungen werden nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt,
mit 40 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Schließlich wird durch Ausschütteln mit kalter,
verdünnter Natriumbicarbonatlösung die Säure neutralisiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach
Trocknen und Eindampfen hinterbleibt .!«-s-saous.
östratetraen-3-öl-17-on-3 -tetrahydropyranyläther,
der aus Essigester umkristallisiert bei 180 bis 182° C schmilzt: Ausbeute: 6,74g.
b) Die Suspension von 2,29 g Trimethyloxosulfoniumjodid
in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 429 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%ig) versetzt und
45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach gibt man 2,6 g /!'-^""-^-ostratetraen-3-öl-17-on-3-tetrahydropyranyläther
zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird die Base mit Eisessig neutralisiert,
der Ansatz in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag filtriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes
erhält man 1,8 g 15ftl6/?-Methylen- l1·3-5*10'-östratrien
- 3 - öl - 17 - on - 3 - tetrahydropyranyläther
vom Schmelzpunkt 166 bis 169° C.
1 g I1-3·5"01·15-Östratetraen-3-öl-17-on wird mit
einer aus 1,16 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 220 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid
bereiteten Dimethylmethylensulfoniumoxidlösung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält Ig 15,16/i-MethyIen- I1·3·5"0-östratrien-3-ol-17-on.
900 mg l1-3·5«10»·15 - östratetraen - 3 - öl - 17 - on-3-acetat
werden mit einer aus 1,04 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 200 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension
(50%ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten ■ Dimethylmethylensulfoniumoxidlösung analog Beispiel
I umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nachacetyliert.
Man erhält 600 mg 15,16/i-Methylen-I1·3·5"01-östratrien-3-ol-l
7-on-3-acetat.
175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 e Natriumhydrid (2.88 g 5%ige Suspension in öl, 6OmMoI) und 13,25 g
Trimethyloxosulfoniumjodid (60 mMol) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung
(etwa 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g Ι15-5/ί-Androsten-3,17-dion-3-äthylenketal
(F. l"77,5 bis 178,50C; hergestellt aus 5/i-Androstan-3/f-oi-17-on
durch Ketalisierung, Bromierung der 16-Stellung mit
Pyridiniumbromid-perbromid, Oxydation der 3-OH-Gruppe und Ketalisierung zum 16-Brom-5//-androstan
- 3,17 - dion - diäthyienketal, Dehydrobromierung mit Kalium-tert.-bulylat inXylol und partielle Kclalspaltung
mit ρ - Toluolsulfonsäurc in wäßrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten
nach, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt (14,3 g) durch Chromatographie.
Man erhält 11,7g 15,16/f- Methylen-5/i-androstan-3,17-dion-3-äthylenkelal
vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C (aus Diisopropyläther).
175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und
13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung
(etwa40 Minuten)gerührt. Dann werden 16,5 g lls-5«-
Androsten-3,17-dion-3-äthylenketal (F. 148,5 bis 149,5°C; hergestellt aus I15 -5<z-Androsten-3/i-ol-17
- on -17- äthylenketal (Chem. Listy, 51 1885 [ 1957],
und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 [I960]) durch Oxydation
der 3-OH-Gruppe, Ketalisierung der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung
mit p-Toluolsulfonsäurc in wäßrigem Aceton) eingetragen.
Man rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, führt eine Eiswasserfällung durch und
reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie. Man erhält 10,7 g 15,16/f-Methylen-5a-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 157,5 bis 159°C (aus Diisopropaläther).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 15/i,16/Mviethylen-steroiden,
vorzugsweise von Steroiden der-'östran- und Androstanreihe, mit der Teilformel
worin R einen niederen Alkyl- oder Acylrest darstellt, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet.
4. 15//, 16// - Methylen - I
3-ol-17-on-3-methyläther.
3-ol-17-on-3-methyläther.
5. 15//, 16/-/ - Methylen - ι1·3·5'10' - östratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther.
1.3.S(IOl
- ostratnen-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC038777 | 1966-04-02 | ||
| DESC038777 | 1966-04-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593500A1 DE1593500A1 (de) | 1971-07-08 |
| DE1593500B2 true DE1593500B2 (de) | 1975-07-31 |
| DE1593500C3 DE1593500C3 (de) | 1976-03-18 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1182283A (en) | 1970-02-25 |
| US3470160A (en) | 1969-09-30 |
| DE1593500A1 (de) | 1971-07-08 |
| CH540896A (de) | 1973-10-15 |
| NL6704612A (de) | 1967-10-03 |
| CH539621A (de) | 1973-07-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |