AT271759B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2β-Methylensteroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 2ss-Methylensteroiden   
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   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man in   1, 2B-Methylen-   steroiden der allgemeinen Formel 
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 worin X, Z und Rz dasselbe wie oben und R einen niederen Alkinylrest bedeuten, die 17-ständige niedere Alkinylgruppe zur entsprechenden Alkenyl- oder Alkylgruppe mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in an sich bekannter Weise hydriert und gegebenenfalls, je nach dem gewünschten Endprodukt, in beliebiger 

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 Reihenfolge eine Ketalgruppe in 3-Stellung mit Säuren zur freien Ketogruppe umsetzt, eine Hydroxygruppe in 3-Stellung in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydiert   und/oder   in   3-und/oder 17-Stel-   lung vorhandene veresterteHydroxygruppen verseift oder freie Hydroxygruppen verestert. 



   Da die Hydrierung der Alkinylgruppe beim erfindungsgemässen Verfahren auf der Stufe der Alkenylgruppe abgebrochen werden kann, liefert dieses Verfahren auch einen Weg zur Gewinnung von Alkenylverbindungen, welche nicht durch Methenylierung von   #1-17-Alkenylverbindungen   zu erhalten sind. 



   Bei den oben angegebenen Alkyl-, Alkenyl-,   Alkinyl- und   Acylresten handelt es sich um die in der Steroidchemie gebräuchlichen. Bevorzugte Alkyl- bzw. Alkenyl- bzw. Alkinylreste sind Methyl, Äthyl bzw. Vinyl bzw. Äthinyl und Propinyl. Unter Acylresten sollen vorzugsweise die Reste folgender Säuren verstanden werden : Gesättigte und ungesättigte, aliphatische und aromatische, gerad- oder verzweigt- 
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 Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, weiterhin die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, sind. 



   Unter dem Ausdruck "niedere" sind Reste mit bis zu 4 C-Atomen zu verstehen. 



   Die neuen   l, 2ss-Methylensteroide   sollen auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften, die einerseits eine gewisse Analogie zu den entsprechenden methylenfreien Ausgangssteroiden, anderseits aber auch wertvolle Variationen des Wirkungsspektrums aufzeigen, als Heilmittel Verwendung finden. 



  Die neuen Steroide zeigen anabolische, androgene, gestagene sowie ovulations-und hypophysenhemmende Wirksamkeiten. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten   1, 20-MethyIensteroide   der allgemeinen Formel   II erhält   
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 oxydiert und/oder veresterte Hydroxylgruppen verseift und/oder freie oder nachträglich freigesetzte Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat verestert und/oder erforderlichenfalls unter intermediärem Schutz einer vorliegenden 3-Ketogruppe durch Ketalisierung einer   17 ss-ständige   Hydroxylgruppe zur 17-Ketogruppe oxydiert und gewünschtenfalls in letztere mittels Grignardierung eine   17a-ständige   niedere Alkinylgruppe einführt.

   Für die Grignardierung wird man in erster Linie solche 1,2ss-Methylen-17-ketosteroide wählen, bei denen der 3-ständige Substituent X mit dem Grignardreagens nicht in unerwünschter Weise reagieren kann, also z.B.3ss-Hydroxy- oder 3ss-Acyloxyverbindungen, die man gewünschtenfalls erst nach erfolgter Grignardierung zu den entsprechenden 3-Ketonen oxydiert. Man kann aber auch eine 3-Ketoverbindung in 
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 alkinylieren,tal werden in 30 ml Pyridin mit 60 mg   51obigem   Palladium/Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von einem Millimol Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum 

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 zur Trockene eingeengt.

   Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase wird mit   2n-Schwe-   felsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleiben 265 mg   1, 2 8-Methylen-17a-vinyl-5a-androstan-17 8-ol-3-on-3-äthylenketal   zurück. 



   B)   265 mg 1, 28 - Methylen-17a-vinyl-5a-androstan-17 ss-ol-3-on-3-äthylenketal werden der Ketal-   spaltung unterworfen, indem man das Ketal in 40 ml Methanol mit 4 ml 8%0iger (Vol./Vol.) Schwefelsäure 35 min unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, Die Reaktionslösung wird auf 1/4 des Anfangsvolumens eingeengt, mit Eiswasser verdünnt, vorsichtig mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Abdampfen des Methylen- 
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Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel kann wie folgt erhalten werden : a)   6,     7 g #1-5&alpha;-Androsten-3ss-17ss-diol-17-acetat (J.   Med.   Chem.,   6.   [1963],   S. 161) in 150 ml abs. 



   Äther und 16, 7 ml Glykoldimethyläther werden mit 12, 12 g Zink (Kupfer)   (J. Org. Chem. 24 [1959],   S. 1825) und 9, 84 ml Methylenjodid 15 h auf   400C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Zink (Kupfer) abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan verrieben und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält   3,   7   g 1. 2ss-Methylen-5 < x-androstan-3ss, 17ss-diol-17- acetat   vom F. = 174 bis 1750C. 



     Nah-IR   : 1, 64 und 2,22  (Cyclopropan), IR: 2,95  (OH), 5,79  (C=O-Acetat) 799/8,04/9, 60/9,   71y   (Acetat). 



   UV : Inaktiv. b) 550 mg nach a) hergestelltes   l,     2ss-Methylen-5&alpha;-androstan-3ss-17ss-diol-17-acetat   werden in 21, 5 ml Aceton gelöst und mit 119 mg Chrom (VI) oxyd in 0, 45 ml 8n-Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Man rührt noch 5 min, zerstört das überschüssige Oxydationsmittel mit etwas Methanol und giesst dann die Reaktionslösung in eiskalte   Kochsalzlösung. DerNiederschlag   wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und noch feucht in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird eingedampft. Es hinterbleibt   1,     2-ss-Methylen-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat,das nach   Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 211 bis   2120C   schmilzt.

   Ausbeute : 460 mg. c) 500 mg nach b) hergestelltes   1,2-ss-Methylen-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat   in 10 ml Methanol werden mit 0, 68 g Kaliumcarbonat in 1, 75 ml Wasser 90 min unter Stickstoff und   Rückfluss-   kühlung erhitzt. Anschliessend werden 0,7 ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Der weisse 
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 mit 2 ml frisch destilliertem Äthylenglykol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 6 h unter Rühren und Rückflusskühlung in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das entstehende Wasser wird laufend abgenommen, Nach dem Abkühlen wird die Benzolphase abgetrennt und neutral gewaschen.

   Die Äthylenglykolphase wird   mit Natriumbicarbonatlösung   versetzt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird neutral gewaschen und mit der vorher abgetrennten Benzolphase vereinigt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Benzollösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 725 mg   1,     2 B- Methylen-     - 5a-androstan-17B -01-3-on-3-áthylenketal   vom F. = 177 bis 1780C   (Diisopropyläther/Aceton).   
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 F. = 214, 5 bis 215, 5 C (mit Pentan verrieben). f) Ein gekühltes Grignardreagens aus 6, 08 g Magnesiumspanen in 75 ml abs. Tetrahydrofuran und 19 ml Äthylbrornid in 75 ml abs. Tetrahydrofuran wird zu 90 ml abs. Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 min lang Acetylen durchgeleitet worden ist. Dabei steigt die Temperatur auf 450C an.

   Es wird 

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 weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fällt. Dann werden 3, 1 g analog e) hergestelltes 1,   2ss-Methylen-5&alpha;-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal   in 75ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 h in einem   70 C   heissen Ölbad erhitzt. Danach wird unter Aussenkühlung mit Eis konz. wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert.

   Durch Eluieren mit Tetrachlor- 
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    : 1)1950C   (Diisopropyläther). b) 550 mg nach 2 a) hergestelltes   1,2ss-Methylen-17&alpha;-äthinyl-5&alpha;-androstan-3ss,17ss-diol   werden wie nach Beispiel 1 unter Stufe b) beschrieben oxydiert. Man erhält 465 mg   1, 2ss-Methylen-17c4-äthinyl-     - 5a-androstan-17ss-ol-3-on   vom F. = 189, 5 bis 190, 50C (Diisopropyläther). 



     Beispiel 3 : 500   mg   l,     2ss-Methylen-17&alpha;-äthinyl-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on   werden in 150 ml Benzol mit   120 mg 5%igem PalIadium/Kohle-Katalysator   bis zur Aufnahme von 2 Millimolen Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.Man erhält   so415   mg   1,     2ss-Methylen-17&alpha;-äthyl-   
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  5a-anUV <SEP> : <SEP> #208=3270
<tb> = <SEP> 42, <SEP> 2. <SEP> 
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Claims (1)

1. EMI4.9 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 kenylgruppe und R Wasserstoff oder den Rest einer pharmazeutisch verwendbaren Säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in l, 2B-Methylensteroiden der allgemeinen Formel EMI5.3 worin X, Z und R dasselbe wie oben und R einen niederen Alkinylrest bedeuten, die 17-ständige niedere Alkinylgruppe zur entsprechenden Alkenyl- oder Alkylgruppe mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in an sich bekannter Weise hydriert und gegebenenfalls, je nach dem gewünschten Endprodukt, in beliebiger Reihenfolge eine Ketalgruppe in 3-Stellung mit Säuren zur freien Ketogruppe umsetzt,

   eine Hydroxygruppe in 3-Stellung in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydiert und/oder in 3-und/oder 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen verseift oder freie Hydroxygruppen verestert.