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Verfahren zur Herstellung stark androgen und anabol wirksamer A'-ungesättigter
3,17-Diole der Androstan-bzw. 19-Norandrostanreihe A'-ungesättigte 3,17-Diole der
Androstan- bzw. 19-iNorandrostanreihe von der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder gesättigtes oder ungesättigtes
niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl und R4 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl
bedeuten, sind bisher nicht be-
schrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen aus den entsprechenden
Ketoverbindungen, insbesondere den A1,17-01-3-onen, der gleichen Reihen durch Reduktion
ihrer Ketogruppen nach den zur Reduktion, insbesondere a,ß-ungesätti,-ter Ketone
zu der entsprechenden a,ß-un,-,(#sättigten Alkoholgruppe gebräuchlichen Methoden
und gegebenenfalls anschließende Verseifung, Acylierung oder Alkylierung der im
Reduktionsprodukt vorliegenden Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise erhalten
kann.
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Als solche Reduktionsmethoden seien beispielsweise genannt die Reduktion
nach Meerwein-Ponndorf mittels Aluminiumalkoholaten, die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid
oder mittels Natriumborhydrid oder auch mittels Aluminiumalkylen wie Aluminiumtriisohutyl
bzw. Aluminiumdiisobutyl. Die Wahl des Reduktionsmittels hängt im Einzelfa-Ile davon
ab, ob man Wert darauf legt, eine im Ausgangsstoff in veresterter Form vorliegende
17ständige Hydroxylgruppe in diesem Zustande zu belassen. Wo dies nicht zutrifft,
wird man die 17ständige Hydroxylgruppe nach der Reduktion in an sich bekannter Weise
aus der veresterten Form freisetzen und gegebenenfalls anschließend gleichzeitig
mit der bei der Reduktion neu gebildeten 3 ständigen Hydroxylgruppe erneut
verestern bzw. veräthern, um die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte gemäß
obiger Formel zu erhalten.
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Die Verfahrensprodukte zeigen starke androgene und anabole Wirksamkeit.
Das war nicht zu erwarten, da die Reduktion der analogen A4-3-Ketone zu den entsprechenden
analogen *A4-3,17-Diolen mit einer Ab-
schwächung der androgenen Wirksamkeit
auf ein Drittel verbunden ist (Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 71,
S. 198 [1935])
und da - von einer androgenen Wirksamkeit des A4-Androsten-3,17-diol-diacetats
nichts bekannt war. Es ist vielmehr überraschend, daß die Produkte des vorliegenden
Verfahrens im Vergleich zu seinen Ausgangsstoffen eine Verstärkung der androgenen
Wirksamkeit und gleichzeitig eine starke anabole Wirksamkeit aufweisen.
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Die zum Teil noch nicht beschriebenen Ausgangsstoffe des vorliegenden
Verfahrens sind', wie die nachfolgenden Beispiele zeigen, ebenfalls nach an sich
bekannten Methoden erhältlich. Beispiel 1
55Omg A'-Androsten-17ß-ol-3-c>n
werden in 40nil Methanol gelöst und dazu 76 mg 'Natriumborhydrid gegeben.
Diese Lösung wird bei Zimmerternperatur 3Stunden unter Stickstoff aufbewahrt und
dann in schwach essigsaures Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert,
getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. A-Androsten-3,17 ß-diol schmilzt
bei 152 bis 154' C. T-TV: e205=850. Beispiel 2 300 mg A'-Androsten-3,17
fl-diol aus Beispiel 1,
1,2 ml Pyridin und 0,6 ml Essigsäureanhydrid
werden 11/2 Stunden auf 100' C erhitzt und dann in Eiswasser eingerührt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert.
A'-Androsten-3,17fl-diol-diacetat schmilzt bei 119 bis 120' C- UV: e204=920.
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Beispiel 3
15Omg 17a-Methyl-A1-androsten-17ß-ol-3-on werden
in 11 ml Methanol gelöst und dazu 20- mg Natriumborhydrid gegeben. Diese
Lösung wird 3 Stunden
bei Zimmertemperatur aufbewahrt und
dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt. Die wäßrige Lösung wird mit Äther
extrahiert und die ätherische Phase mit Natriumhydrogenearbonatlösung und anschließend
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. 17a-Methvl-A1-androsten-3,17ß-diol
schmilzt bei 206
bis 208' d. UV- e20.5=1330.
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Beispiel 4 600 mg 17 a-Methyl-A1-androsten-3,17 fl-diol
werden in 1,2 ml absolutem Pyridin und 2,4 ml Essigsäureanhydrid gelöst und
70 Stunden unter Stickstoff auf 75' C erhitzt. Danach wird die Lösung
in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und
aus 8011/o Methanol umkristallisiert. 17a-Methyl-A1-androsten-3,17ß-diol-diacetat
schmilzt bei 108,5 bis 111 15' C- 'JV - e204 =
800.
Beispiel 5
273mg A'-Androsten-3,17ß-diol werden in 1,lml absolutem
Pyridin und 1,1 ml Buttersäurcanhydrid 90 Minuten auf 125' C
erhitzt und dann in Eiswasser eingerührt. Es wird mit Äther extrahiert und die ätherische
Phase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser
neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers wird das erhaltene Öl einer
Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert,
die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Es wird aus Methanol umkristallisiert. A'-Androsten-3,17 fldiol-dibutyrat schmilzt
bei 69,5 bis 70,50 C. T-TV: -'204 8215.
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Beispiel 6
1 g A'-Androsten-17 fl-ol-3-on werden
in 4 ml absolutein Pyridin und 2 ml Onanthsäureanhydrid 90 Minuten auf
125' C erhitzt Danach wird 0,1 ml Wasser zugegeben und eine Stunde
auf 100' C erhitzt. Nach einer Wasserdampfdestillation wird der Rückstand
mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene ölige Al-Androsten-17fl-ol-3-on-17-önanthat (UV: '-230=9670),
833 mg, wird in 25 ml Methanol mit 79 mg Natriumborhydrid
3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt und dann in schwach
essigsaures Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Es wird aus Methanol umkristallisiert. A'-Amdrosten-3,17ß-diol-17-önanthat schmilzt
bei 93'C. UV: 8205=1000. Beispiel 7
1,2 g 19-Norandrostan-17fl-ol-3-on
(Schmelzpunkt 135' C) werden in 13 ml Eisessig gelöst; dazu wird
1 Tropfen Bromwasserstoffsäure in Eisessig zugegeben. Es werden
608 mg Brom in 3,1 ml Eisessigunter Rühren zugetropft. Nach Beendigung
der Bromzugabe wird 10 Minuten weitergerührt und dann mit Methylenchlorid
verdünnt. Die Methylenehloridphase wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und dann wieder mit Wasser neutral gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete
Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe, ölige 2-Brc>m-19-norandrostan-17ß-ol-3-o-n
(1,5 g) wird in 25 ml Dimethylformamid mit 840 mg Lithiumearbonat
und 1 g Lithiumbromid 16 Stunden unter Rühren auf 100' C erhitzt.
Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend
mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne
wird der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert. Durch Eluieren mit gleichen
Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid erhält man 19-Nor-A1-androsten-17ß-el-3-on,
das nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 146 bis 147' C schmilzt.
UV: '-229=10650.
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274 mg 19-Nor-A1-androsten-1 7 ß-ol-3-on werden in
15 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 38 mg Lithiumaluminiumhydrid 4
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt. Die Lösung wird dann mit
Methylenchlorid verdünnt, die Methylenchloridphase mit 2 n-Sch-#vefelsäure geschüttelt
und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
19-Nor-A1-androsten-3,17ß-diol schmilzt bei 154 bis 154,5' C. UV: e205=2150.
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Beispiel 8
289 mg 17a-Äthyl-A1-androsten-17ß-ol-3-on
(Schmelzpunkt 130 bis 132' C) werden in 14 ml absolutem Tetrahydrofuran
mit 35 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff
bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird die Methylenchloridphase
mit Wasser, dann mit 2'n-Schwefelsäure und dann wieder mit Wasser gewaschen. Es
wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Aus Isopropyläther
umkristallisiert, schmilzt 17 a-Äthyl-A1-androsten-3,17ß-diol bei
199 'bis 201' C.
UV: e2(),5 = 1700.